1、固有免疫固有免疫Innate immunity免疫應答的分類免疫應答的分類Sorting of the Immune responseInnate immune response 固有性免疫應答固有性免疫應答 Adaptive immune response 適應性免疫應答適應性免疫應答AntibodyresponseCell-mediated responseProtective BarriersPathogen recognitionphagocytosis 固有免疫應答組成 參與固有免疫應答細胞 固有免疫應答的作用時項及特點 固有免疫應答與適應性免疫應答的關系固有性（非特異性）免疫應答固

2、有性（非特異性）免疫應答 概念概念：是在種系發育、進化過程中形成的一系列的免疫防：是在種系發育、進化過程中形成的一系列的免疫防 御機制，經遺傳獲得。并不專門針對某一種病原體。御機制，經遺傳獲得。并不專門針對某一種病原體。 特點特點：先天性、非特異性、反應快速、相對穩定、不形成：先天性、非特異性、反應快速、相對穩定、不形成 免疫記憶免疫記憶 組成：組成： 組織屏障：組織屏障： 皮膚黏膜及其附屬成分、血腦屏障、血胎屏障皮膚黏膜及其附屬成分、血腦屏障、血胎屏障 免疫效應分子：免疫效應分子： 補體、細胞因子、抗菌肽、溶菌酶等補體、細胞因子、抗菌肽、溶菌酶等 免疫細胞：免疫細胞： 吞噬細胞、自然殺傷細胞

3、、吞噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞、細胞、NKT細胞、細胞、 B1細胞細胞 固有免疫屏障固有免疫屏障 皮膚、黏膜的屏障作用：皮膚、黏膜的屏障作用： 皮膚、黏膜及其附屬成分（物理屏障、化學屏障、微生物屏障） 淋巴循環中淋巴組織的過濾作用：淋巴循環中淋巴組織的過濾作用： 血循環中脾臟的過濾作用：血循環中脾臟的過濾作用： 局部屏障結構：局部屏障結構： 血腦屏障、血胎屏障等第二節第二節 固有免疫應答細胞固有免疫應答細胞 皮膚粘膜上皮細胞皮膚粘膜上皮細胞 吞噬細胞吞噬細胞（抗原遞呈細胞）（抗原遞呈細胞） 樹突狀細胞樹突狀細胞（抗原遞呈細胞）（抗原遞呈細胞） NK細胞細胞 NK1.1+T細胞細胞 T細胞細胞

4、 B-1B細胞細胞一、吞噬細胞一、吞噬細胞吞噬細胞主要包括吞噬細胞主要包括中性粒細胞中性粒細胞和和單核吞噬細胞系統單核吞噬細胞系統兩大類。兩大類。吞噬細胞吞噬體內衰老細胞吞噬細胞吞噬體內衰老細胞肺部巨噬細胞吞噬大腸桿菌（一）（一）中性粒細胞中性粒細胞1 1）表面標志：）表面標志：FcFc受體、補體受體受體、補體受體等；等；2 2）生物學特征）生物學特征l 具有具有強大的非特異性吞噬能力強大的非特異性吞噬能力；l 富含溶酶體顆粒，其內容物參與殺菌、溶菌和清除；富含溶酶體顆粒，其內容物參與殺菌、溶菌和清除；l 感染發生時，最早到達炎癥部位感染發生時，最早到達炎癥部位 骨骨 髓髓 血血 液液 組組

5、織織多能干細胞多能干細胞髓樣干細胞髓樣干細胞單核干細胞單核干細胞前單核細胞前單核細胞單核細胞單核細胞 單核細胞單核細胞（停留（停留8hr）巨噬細胞巨噬細胞 結締組織：組織細胞結締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞肝：枯否細胞 脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞 神經組織：小膠質細胞神經組織：小膠質細胞 骨：破骨細胞骨：破骨細胞 關節：滑膜關節：滑膜A型細胞型細胞（二）單核吞噬細胞系統（二）單核吞噬細胞系統（MPS）包括血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞包括血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞

6、單核細胞到達組織后體積增大單核細胞到達組織后體積增大5-105-10倍，細胞器數量倍，細胞器數量增加，吞噬努力增強，產生水解酶、細胞因子的能增加，吞噬努力增強，產生水解酶、細胞因子的能力增強力增強 表面標志表面標志 MHC-IMHC-I、MHC-IIMHC-II類抗原、類抗原、FcRFcR、補體受體（補體受體（CR1 CR1 CR3CR3）、）、模式受體（模式受體（LPSLPS受體）受體）、CKRCKR等，成熟的細等，成熟的細胞表面高表達胞表面高表達CD14CD14，用于細胞表型的鑒別，用于細胞表型的鑒別1.單核吞噬細胞的識別模式單核吞噬細胞的識別模式美國免疫學家美國免疫學家Janeway提出

7、天然免疫系統的模式識別提出天然免疫系統的模式識別理論：一類或一群特定的微生物病原體（或產物）共理論：一類或一群特定的微生物病原體（或產物）共有某些非特異性、高度保守的分子結構，包括有某些非特異性、高度保守的分子結構，包括LPS、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細菌的磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細菌的DNA/RNA和葡聚和葡聚糖等，可被非特異性免疫細胞識別，稱為病原相關分糖等，可被非特異性免疫細胞識別，稱為病原相關分子模式（子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）。）。與之對應的，與之對應的，非特異性免疫細胞表達可識非特異性免疫細胞表達可識別一種或多種別

8、一種或多種PAMP的識別分子，稱為的識別分子，稱為模式識別受體模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）模式識別受體模式識別受體PRR病原相關分子模式病原相關分子模式PAMP甘露糖受體甘露糖受體甘露糖、巖藻糖殘基甘露糖、巖藻糖殘基清道夫受體清道夫受體磷脂酰絲氨酸（凋亡細胞）磷脂酰絲氨酸（凋亡細胞） LPS（G-）磷壁酸、肽聚糖（磷壁酸、肽聚糖（G+）Toll樣受體樣受體鞭毛蛋白（鞭毛蛋白（G-）磷壁酸、肽聚糖（磷壁酸、肽聚糖（G+）dsRNA/ssRNA 吞噬和清除病原性異物吞噬和清除病原性異物: 清除對機體有害成分清除對機體有害成分 ( 經細胞表面的模式

9、識別受體和調理性受體經細胞表面的模式識別受體和調理性受體) 分泌細胞因子參與和促進炎癥反應：分泌細胞因子參與和促進炎癥反應： 分泌分泌 CK（ IL-1、IL-6、IL-8、 IL- 12、TNF- ）引起發熱反應和炎）引起發熱反應和炎 癥反應，產生急性期蛋白癥反應，產生急性期蛋白 （ CRP、MBL ）誘導調理作用及活化補體）誘導調理作用及活化補體 抗腫瘤、抗病毒作用：抗腫瘤、抗病毒作用： 經細胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細胞經細胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細胞 加工處理抗原，啟動免疫應答：加工處理抗原，啟動免疫應答： 作為抗原遞呈細胞，加工處理抗原，激活免疫細胞作為抗原遞呈細胞，加工處理抗原，

10、激活免疫細胞 活化免疫細胞、調節免疫應答活化免疫細胞、調節免疫應答（雙向調節雙向調節）： 通過通過CK（IL-1、IL-6、IL-12）促進）促進T、B 細胞活化，增強細胞活化，增強NK細胞的細胞的 殺傷作用；殺傷作用； 通過通過IL-1、IL-10抑制單核巨噬細胞、抑制單核巨噬細胞、T、 NK細胞活化細胞活化INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES單核吞噬細胞的功能單核吞噬細胞的功能清除、殺傷病原體: 抗原性異物經識別結合抗原性異物經識別結合形成吞噬溶酶體形成吞噬溶酶體 多種水解酶消化降解多種水解酶消化降解形成吞噬體形成吞噬體氧依賴氧依賴/

11、/氧非依賴氧非依賴殺菌系統殺傷病殺菌系統殺傷病原體原體大部分胞吐排出大部分胞吐排出 小部分提呈小部分提呈 p pMHCMacrophage Attacking E.coli(SEM X 8,800)肺部巨噬細胞吞噬大腸桿菌調理作用 -氧依賴性殺菌系統氧依賴性殺菌系統ROIs(呼吸爆發呼吸爆發 1O2、H2O2、OH-、O2-)RNIs（NOS催化催化L-精氨酸產生精氨酸產生NO）-氧非依賴性殺菌系統氧非依賴性殺菌系統乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白2.吞噬細胞的主要生物學功能：吞噬細胞的主要生物學功能：識別、吞噬和清除病原體等抗原性異物：識別、吞噬和清除病原體等抗原性異物：趨化趨化

12、 病原微生物與細胞的黏附，細胞伸出偽足，病原微生物與細胞的黏附，細胞伸出偽足，吞噬病原體吞噬病原體 形成吞噬體形成吞噬體 吞噬體與溶酶體融吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體合形成吞噬溶酶體（2 2）參與和促進炎癥反應參與和促進炎癥反應 募集活化：炎癥部位產生的（募集活化：炎癥部位產生的（GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、MCP-MCP-1 1、IL-8)IL-8)誘導細胞活化并向感染部位募集誘導細胞活化并向感染部位募集 活化使單核細胞產生更多的趨化因子，募集更多的活化使單核細胞產生更多的趨化因子，募集更多的巨噬細胞，產生促炎因子巨噬細胞，產生促炎因子IL-1IL-1、IL-6IL-

13、6、 TNF-TNF- ，以及大量，以及大量的白三烯、前列腺素、溶菌酶、血小板活化因子等，加劇炎的白三烯、前列腺素、溶菌酶、血小板活化因子等，加劇炎癥反應癥反應 血管通透性血管通透性 （白三烯、前列腺素（白三烯、前列腺素） 粘附分子粘附分子 （ IL-1 IL-1 、 TNF-TNF- 、IL-8IL-8） 血管內皮細胞和血小板活化（血管內皮細胞和血小板活化（TNFTNF、血小板活化因子）、血小板活化因子） 發熱反應發熱反應（IL-1IL-1、IL-6IL-6、 TNF-TNF- ） （3）抗腫瘤和病毒感染作用：抗腫瘤和病毒感染作用： 經細胞因子激活后，活化后細胞表面受體經細胞因子激活后，活化

14、后細胞表面受體 表達增加，促進殺傷病變的靶細胞（表達增加，促進殺傷病變的靶細胞（ ROIs、RNIs） TNF-誘導靶細胞凋亡誘導靶細胞凋亡（4 加工提呈抗原，啟動適應性免疫應答：加工提呈抗原，啟動適應性免疫應答：作為抗原遞呈細胞，作為抗原遞呈細胞， 加工處理抗原，激活免加工處理抗原，激活免 疫細胞疫細胞 樹突狀細胞（樹突狀細胞（dendritic cells，DC）二、自然殺傷細胞二、自然殺傷細胞表面標志表面標志: TCR-、mIg-、CD16+ 、CD56+（CD56bright和和CD56dim）(CD16 - FcRIII）ADCCNK細胞的主要生物學功能細胞的主要生物學功能： 直接殺

15、傷腫瘤和病毒感染的細胞直接殺傷腫瘤和病毒感染的細胞 分泌分泌IFN-和和TNF- ，產生免疫調節作用產生免疫調節作用（一）（一）NK細胞殺傷靶細胞的作用機制細胞殺傷靶細胞的作用機制穿孔素顆粒酶作用途徑穿孔素顆粒酶作用途徑Fas與與FasL作用途徑作用途徑TNF-與與TNFR-I作用途徑作用途徑（二）（二） NK細胞活性調節細胞活性調節（NK細胞的受體與識別的分子）細胞的受體與識別的分子） 按識別配體分類按識別配體分類識別識別HLA-I類分子（活化或抑制）類分子（活化或抑制） 1.殺傷細胞免疫球蛋白樣受體殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR)（HLA-G） 2.殺傷細胞凝集素樣受體殺傷細胞凝集素樣受

16、體（KLR)（HLA-E）識別非識別非HLA-I類分子的活化性受體類分子的活化性受體 1. NKG2D：配體是：配體是MIC A/B 2. 自然細胞毒性受體（自然細胞毒性受體（NCR）:NKp46/NKp30,NKp44四、四、NKTNKT細胞細胞l 廣泛分布于骨髓、肝、胸腺廣泛分布于骨髓、肝、胸腺, ,脾、淋巴結中少脾、淋巴結中少量存在量存在l 表型：表型：CD56CD56+ +（NK1.1NK1.1）、）、TCR-CD3TCR-CD3+ + 大多數大多數CD4CD4- -CD8CD8- -，少數，少數CD4CD4+ +l 生物學功能及特征：生物學功能及特征：1 1、TCRTCR識別由識別由

17、CD1CD1分子提呈的脂類和糖類抗原；分子提呈的脂類和糖類抗原；2、具有細胞毒作用；具有細胞毒作用；NK不經胸腺成熟不經胸腺成熟殺傷細胞非殺傷細胞非MHC限制性限制性細胞因子能活化細胞因子能活化NK殺瘤活性殺瘤活性（IL-2、IFN、）NK細胞的生物學功能（1）NK細胞殺傷腫瘤細胞：細胞殺傷腫瘤細胞：穿孔素穿孔素/ 顆粒酶途徑顆粒酶途徑Fas/ FasL 途徑途徑TNF-/ TNFR-I途徑途徑NK細胞的生物學功能（2）NK細胞殺傷細胞殺傷病毒感染的細胞：病毒感染的細胞： 早期抗感染早期抗感染（3）NK細胞殺傷細胞殺傷胞內寄生菌：胞內寄生菌：殺傷感染的細胞、殺傷感染的細胞、分泌細胞因子活化分泌

18、細胞因子活化Mo通過ADCC殺傷靶細胞（4）NK細胞殺傷真菌：細胞殺傷真菌： （5）NK細胞的免疫調節功能：細胞的免疫調節功能： NK-IFNr-M-IL-12-NK網絡網絡維持維持Th1功能功能 NKT細胞細胞 表面既有表面既有T細胞特征又有細胞特征又有NK特征：特征： 表達表達CD56和和TCR-CD3的細胞的細胞 多數多數 CD4-CD8-，主要分布于骨髓、肝、，主要分布于骨髓、肝、胸腺胸腺、脾。、脾。 TCR缺乏多樣性，識別缺乏多樣性，識別CD1提呈的脂類抗原，不受提呈的脂類抗原，不受MHC限制。限制。 NKT細胞的發育細胞的發育NKT細胞生物學功能細胞生物學功能主要生物學功能：主要生

19、物學功能： （1）細胞毒作用：）細胞毒作用：活化后具有活化后具有NK樣活性，通過樣活性，通過分泌穿孔素、分泌穿孔素、Fas途徑破壞靶細胞。途徑破壞靶細胞。 （2）免疫調節作用：分泌）免疫調節作用：分泌IL-4、IL-13、 IFN 、GM-CSF等，也是聯系固有免疫和適應免疫的橋等，也是聯系固有免疫和適應免疫的橋梁。梁。NKT細胞與自身免疫病、感染、腫瘤有關。細胞與自身免疫病、感染、腫瘤有關。 T細胞細胞分布：主要分布于皮膚、皮下組織、黏膜中分布：主要分布于皮膚、皮下組織、黏膜中表面標志：以表面標志：以CD4-CD8-雙陰性為主雙陰性為主 、 TCR缺乏多缺乏多樣性樣性 只對某種共同抗原產生應

20、答，屬于非特異性免疫應只對某種共同抗原產生應答，屬于非特異性免疫應答答 表面標志：表面標志： CD45CD45lolo、IgMIgMhihi、CD23-CD23-、CD43+CD43+、IgDIgDlolo 根據根據CD5CD5表達，分為表達，分為B1aB1a（CD5CD5hihiB1B1）和）和B1bB1b（CD5CD5loloB1B1） 分布：胸膜腔、腹膜腔、腸壁固有層、脾邊緣帶。分布：胸膜腔、腹膜腔、腸壁固有層、脾邊緣帶。 功能：功能： 1 1、產生天然血清、產生天然血清IgMIgM 2 2、在粘膜免疫中發揮作用、在粘膜免疫中發揮作用 3 3、在、在TI-2AgTI-2Ag應答中起作用應

21、答中起作用 4 4、提呈自身抗原，誘發自身免疫病、提呈自身抗原，誘發自身免疫病 B1細胞細胞 嗜酸性粒細胞有吞噬能力、殺傷寄生蟲、調節I型超敏反應、釋放炎癥介質、慢性炎癥中表皮增生和纖維生成。 嗜堿性粒細胞 肥大細胞嗜酸性、嗜堿性粒細胞、肥大細胞嗜酸性、嗜堿性粒細胞、肥大細胞一、一、固有免疫應答的作用時相固有免疫應答的作用時相 1.瞬時固有免疫應答階段瞬時固有免疫應答階段 感染感染04小時。體表屏障、小時。體表屏障、巨噬細胞和中性粒細胞吞噬作用，補體旁路途徑的活巨噬細胞和中性粒細胞吞噬作用，補體旁路途徑的活化。化。 2.早期固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段 感染后感染后496小時。吞噬細小

22、時。吞噬細胞吞噬殺傷功能增強，產生大量細胞因子（胞吞噬殺傷功能增強，產生大量細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF- ）引起炎癥反應。補體引起炎癥反應。補體MBL途途徑活化、吞噬細胞在炎癥部位聚集。激活徑活化、吞噬細胞在炎癥部位聚集。激活NK細胞和細胞和T細胞，增強早期非特異性免疫防衛功能。細胞，增強早期非特異性免疫防衛功能。 3適應性免疫應答誘導階段適應性免疫應答誘導階段 感染感染96小時之后。巨噬小時之后。巨噬細胞和樹突狀細胞在淋巴結等處遞呈抗原。細胞和樹突狀細胞在淋巴結等處遞呈抗原。第三節第三節 固有免疫應答固有免疫應答1、即刻非特異性免疫應答階段、即刻非特異性免疫應

23、答階段 （0-4h）巨噬細胞巨噬細胞M M細胞細胞上皮細胞上皮細胞N N中性粒細胞中性粒細胞補體補體2、早期非特異性免疫應答階段、早期非特異性免疫應答階段 （4-96h）活化巨噬細胞活化巨噬細胞炎癥介質炎癥介質內熱源內熱源IL-8IL-1IL-6MCP-1( (單核細胞趨化蛋白單核細胞趨化蛋白-1)-1)LTB4( (白三烯白三烯B4)B4)PAF( (血小板活化因子血小板活化因子) )PGE( (前列腺素前列腺素E)E)NK 細胞細胞 -IFNIL-12 IL-18，TNF- 產生急性期蛋白產生急性期蛋白3、特異性免疫應答誘導階段、特異性免疫應答誘導階段 （96h以后）以后）APC （抗原提

24、呈細胞 antigen-presenting cell）ThTh二、固有免疫應答的特點二、固有免疫應答的特點 固有免疫細胞的識別特點：固有免疫細胞的識別特點： 1）模式識別受體（）模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）：）：包括甘露糖受體、清道夫受體、包括甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體。能識別病原體或樣受體。能識別病原體或凋亡細胞表面共有的特定分子結構。凋亡細胞表面共有的特定分子結構。 2）病原相關分子模式（）病原相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）：）：是是PRR的配體，即病原體或凋亡細胞表