1、肝肝 硬硬 化化北京協和醫院消化科陸星華定義 各種病因引起肝細胞彌漫性壞死、再生、誘發纖維結締組織增生、 小葉結構破壞、重建假小葉形成及結節增生，遂成為肝硬化病因 肝硬化病因，世界各地有所不同，美國、歐洲以酒精性肝硬化為多見，亞洲、非洲則以肝炎后肝硬化為多見，我國肝硬化的病因主要有 病毒性肝炎 血吸蟲病 酒精中毒 膽道疾患 遺傳代謝性疾患 其他病毒性肝炎 在我國，病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有報道謂占肝硬化的68% 乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎乙型肝炎 流行病資料表明，肝硬化患者中HBsAg陽性率(40.0%86.4%) ，明顯高于非肝硬化患者或一般人群(10%) 有人用敏感的檢測方法，包括P

2、CR法研究肝硬化及肝癌患者HBV的感染率，分別為93.2%和97.3%丙型肝炎 肝硬化患者中HCV感染率一般均在20%以上，日本有報告占53.4%，甚至達85%以上 有人觀察輸血后丙肝感染平均20年后形成肝硬變 我國大陸、臺灣、香港地區，在HBsAg陰性的肝硬化患者中，抗HCV的陽性率在10%20%之間，而一般人口中陽性率僅2%3%丁型肝炎 Hoofnagle報道HBV與HDV重疊感染導致的慢性肝炎有70%80%發展為肝硬化 我國研究HDV血清標志在慢性活動炎的5.3%血吸蟲病 血吸蟲病引起的肝硬化的總數約為14%(上海)和36.3%(武漢) 我國調查表明，晚期血吸蟲病、慢性血吸蟲病及正常人群

3、中HBsAg攜帶率分別為55%、15%、8%酒精中毒 酒精中毒作為肝硬化病因，在歐洲為42%，美洲為66%，亞洲為10% WHO曾統計各國酒精消耗量與肝硬變病死率呈正相關，啤酒廠工人每日隨意飲酒約合乙醇144g，酒精性肝病發病率為26%，金屬工人僅為9.3% 在我國大體不超過肝硬化的5%左右膽道疾患 由肝內及肝外梗阻引起膽汁淤滯而導致纖維化，終成肝硬化 原發性膽汁性肝硬變在我國罕見遺傳代謝性疾患 鐵沉積過多引起的血色素病 銅沉積引起的肝豆狀核變性其他 藥物引起的肝硬化 自身免疫疾病引起的肝硬化 營養障礙引起的肝硬化發病機制 由于肝硬化的病因多樣，其發病機制亦各不相同，但都涉及肝細胞壞死、結節性

4、再生及纖維組織增生，這3個相互聯系的病理過程肝細胞壞死肝細胞再生纖維組織增生肝細胞壞死 各種肝硬化的病因均能引起壞死 只有肝實質細胞的炎癥壞死是慢性持續不斷的，才能引起肝硬化 各種病因引起肝細胞壞死的機理亦不相同 乙肝病毒感染時，肝細胞損傷主要由免疫反應所介導 丙型肝炎主要通過病毒的直接致病作用引起肝細胞炎癥、壞死 無論通過何種途徑與機理，細胞死亡由可逆階段向不可逆階段發展過程中有2種細胞內機制起重要作用 氧化應激作用 鈣離子穩定作用 作為氧化劑自由基可攻擊核酸、蛋白質、脂類和碳水化合物等生化分子 脂膜的脂質過氧化可使其通透性改變，不能維持正常離子梯度，導致鉀外流、鈉和鈣內流 細胞內鈣穩定作用

5、一旦受到破壞，則細胞內鈣濃度上升，并通過依賴鈣離子的降解酶類，導致細胞死亡 另外，細胞內鈣離子濃度升高，反之可以加重自由基所致的細胞損害，如降低線粒體ATP酶合成酶的活性，激活Ca+-ATP酶的活性，從而耗竭貯存的能量 以上各種病因和途徑所致慢性炎癥、壞死過程中常釋放各種細胞因子，進一步引起肝細胞再生及纖維增生 結節性再生和纖維增生可因壓迫或牽張血管造成周圍肝細胞缺血、壞死，又導致再生和纖維增生 因此，肝細胞的炎癥、壞死是肝硬化發生發展的啟動因素和推動力肝細胞再生 肝細胞再生是對病毒性、化學性、缺血性和免疫性損傷及部分肝切除術的一種高度協調反應 在再生過程中，肝實質細胞及間質細胞(內皮細胞、貯

6、脂細胞、枯否細胞)要經歷多輪DNA合成和細胞漿的積累，最后恢復缺失的肝實質及細胞外質，這是基因的再表達過程，涉及細胞的增殖、分化、特殊的組織形成及表達特定的功能，它受控于許多調節過程及其復雜的相互作用 肝細胞生長因子是近年來研究較多的促進肝細胞再生和生長的因子，它可由血小板及肝臟中的貯脂細胞、枯否細胞及骨、肺等組織產生 臨床研究發現，行部分肝切除術的患者血中胸腺嘧啶激酶(反映DNA合成的指標)，在術后34天達高峰，這些情況下，肝細胞的再生是一過性的，一旦肝實質恢復到原來的容量即停止，而且所產生的細胞外間質的成分及相對比例亦是正常的 但是，各種慢性炎癥、壞死導致的再生是一種對損傷的修復，再生的肝

7、細胞形態偏離正常，相互擠壓、扭曲，缺乏正常血供系統，此即所謂再生結節。壓迫周圍的纖維組織、血管，導致血流受阻，加重門脈高壓并加速側枝循環的形成纖維化的發生機制 肝纖維化系因細胞外間質，尤其是膠原的過度沉積，是肝硬化的重要病理基礎，細胞外間質是由三類生物大分子組成膠原非膠原糖蛋白蛋白多糖膠原 膠原是一類富含脯氨酸和甘氨酸的蛋白分子，由3條肽鏈組成的螺旋狀結構，然后再相互交聯形成纖維狀或網格狀結構 在肝臟中只有I、III、IV、V及VI型，尤以I、III及IV型膠原含量較多，分別占肝臟膠原總量的33%、33%及1%，肝硬化時其含量可升高57倍 在正常及肝硬化時，膠原均主要由肝臟中的貯脂細胞產生非膠

8、原糖蛋白 非膠原糖蛋白的分子具有多個功能區，能與其他細胞外間質及多種細胞受體結合，從而對細胞生長、分化及代謝產生重要的調控作用蛋白多糖 蛋白多糖是一類由蛋白質作骨架，側鏈為糖胺多糖，依側鏈不同可分為 硫酸乙酰肝素 硫酸皮膚素 硫酸軟骨素 硫酸角質素 肝硬化時硫酸乙酰肝素含量降低，而硫酸軟骨素和硫酸皮膚素含量增加 前膠原分子在細胞內合成后，經過羥化、糖化的修飾，經細胞膜的微管排出細胞外，由肽酶切掉N端及C端非螺旋狀肽，中間的螺旋結構即膠原分子交聯在一起形成微纖維，與非膠原糖蛋白、蛋白多糖聚合，與細胞連接在一起，III型前膠原N端肽 (P-III-P) ，在血中可被測知而用作診斷指標 各 種 病

9、因 慢 性 炎 癥 、壞 死 激 活 單 核 巨 細 胞 系 統 T G F- 等 各 種 細 胞 因 子 旁分泌、自分泌 貯 脂 細 胞 膠 原 形 成 肝 纖 維 化 臨床表現癥狀各系統表現體征癥狀 肝硬化的起病及病程一般較緩慢，可隱伏數年至數十年。早期臨床表現常不明顯，即使有癥狀，也缺乏特征性 因肝硬化多系從慢性病毒性肝炎演變而來，所以早期癥狀往往就是慢活肝的癥狀 肝功代償期可僅表現為腹脹、乏力、食欲減退、體重減輕、腹瀉等消化不良癥狀，體征也不明顯，可有肝臟輕度腫大、肝掌和蜘蛛痣等 發展到肝功能失代償階段，由于肝細胞功能衰竭及門脈高壓癥而出現腹水、消化道出血、黃疸、肝性腦病等各系統表現

10、內分泌系統雌激素分泌異常：雌激素增多，雄激素減少糖尿病：高血糖、糖耐量異常、高胰島素血癥、高胰高糖素血癥低血糖：晚期肝硬化患者合并嚴重肝功衰竭、細菌感染或肝癌時可出現低血糖表現各系統表現 血液系統貧血 葉酸缺乏 溶血 脾亢凝血機制障礙 肝臟合成的凝血因子減少 纖溶酶增加 彌漫性血管內凝血 脾亢所致血小板減少各系統表現 呼吸系統呼吸困難和肺功能改變肺動脈高壓：發生率約為1%，門腔分流后明顯增加，可能與栓子及縮血管物質直接由門脈進入體循環，進而進入肺循環有關各系統表現 心血管系統30%60%肝硬化患者可具有循環高動力狀態， 臨床表現為：宏脈、手熱、毛細血管波動、舒張壓輕度下降 腎臟改變 大量腹水時

11、，可出現功能性腎衰竭，表現為少尿、無尿、氮質血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉各系統表現 消化系統病變 肝硬化時消化性潰瘍發病率約為20%30%，其發病機理與胃粘膜血流減少、營養障礙、H+回滲、血清胃泌素增多及膽汁反流增加等因素有關 肝硬化患者膽石癥的發生率增高，主要為膽色素結石體征 面容多較病前黝黑 原因可能是由于腎上腺皮質功能繼發減低所致 也有人認為，由于腦下垂體中葉分泌的促黑色素激素抑制作用減退，而促黑色素激素分泌增多，使黑色素生成增加 黃疸由于細胞功能減退，致使血液中未結合及結合膽紅素均增加所致體征 發熱在失代償期有1/41/2的患者有低熱現象，一般在37.5C38.5C左右可能與肝細胞壞死

12、、分解的蛋白吸收、腸道內細菌所產生的致熱源在肝內不能滅活有關體征 腹水門脈高壓腹腔內臟器濾過壓增高組織間隙回吸收減少腹水 白蛋白低血漿膠體滲透壓腹水 肝竇內高壓交感神經興奮，許多體液介質如腎素、血管緊張素、醛固酮系統活化抗利尿激素增多鈉水潴留腹水形成 水腫往往與腹水相伴隨 體征 胸水低蛋白血癥由于側支循環形成，引起奇靜脈、半奇靜脈壓力增高由于橫隔通透性改變，腹水可通過橫隔滲入胸腔 肝臟早期多可觸及肝腫大、質硬、邊鈍晚期因肝臟萎縮而觸不到體征 脾臟一般為中度腫大，原因： 門靜脈高壓、脾靜脈回流受阻引起脾淤血 肝壞死所產生毒性物質引起吞噬巨核細胞增生和淋巴濾泡增大 腹壁靜脈曲張血液流向自臍向上或向

13、下 蜘蛛痣、肝掌、指甲改變 臍疝及股疝診斷 實驗室檢查生化檢查：可反映肝細胞的損害及其嚴重程度反映肝纖維化血清學指標 影像學檢查 肝活檢實驗室檢查 生化檢查：可反映肝細胞的損害及其嚴重程度膽紅素 肝硬化時高膽紅素血癥常表示肝細胞嚴重受損 黃疸原因：肝細胞壞死；并發細菌性感染；腹水時，腎功能衰竭，膽紅素排出障礙；溶血凝血酶原時間(PT) 與肝細胞受損程度有一定關系，如明顯延長表示肝細胞損害嚴重，預后較差 代償期時PT正常 失代償期則有不同程度延長，經注射Vit-K不能糾正 谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST) 反映肝損害的敏感標志，但缺乏特異性 ALT在胞漿內合成，AST在線粒體內合成，A

14、ST/ ALT比值增大，反映肝細胞損傷的嚴重程度AST/ ALT于慢活肝時為0.90.32代償性肝硬化為1.50.7失代償性肝硬化為1.90.7肝癌時50%大于3-谷氨酰轉移酶(-GT，GGT) 于肝硬化時，約90%以上患者-GT增高，尤其以酒精性肝病升高更為明顯 肝硬化時，-GT持續低值提示預后不良 堿性磷酸酶(AKP) 于70%的肝硬化患者中可見增高 小結節肝硬化時常為正?；騼H輕度升高 大結節肝硬化時呈重度升高 膽汁淤滯性病變可中度升高血清白蛋白、球蛋白及其比值 肝硬化時血清總蛋白值正常，但白蛋白降低，球蛋白增高，白/球比值降低或倒置 白蛋白降低原因為白蛋白合成障礙 反映肝纖維化血清學指標

15、型前膠原氮末端肽( P-P ) 新合成的III型前膠原被分泌出細胞外，在內肽酶的作用下切去C端的球形肽，才能形成纖維而沉積于細胞外間質中 測定血中的P-III-P，可以間接了解肝臟膠原的合成代謝，P-III-P與肝組織內纖維增生程度密切相關，故P-III-P主要反映活動性肝纖維化 P-III-P正常值7.09.9g/L型膠原：反映肝纖維化程度影像學檢查 B超可見肝實質回聲不均勻增強，肝表面不光滑，有結節狀改變門脈高壓時門靜脈增寬，大于14 mm，以及脾大、腹水 CT與B超所見相似，并不具有更好的特異性但對于早期發現肝細胞癌，CT具有一定價值影像學檢查 MRI對肝硬化的診斷，MRI并不優于CT 內鏡可直接觀察到肝硬化靜脈曲張的部位和程度肝活檢 盡管影像學診斷及血清纖維化檢測指標有了很大發展，但肝穿刺病理組織學檢查仍為診斷肝病最好的方法肝穿前應做B超，明確病變性質、部位，應查血小板、出、凝血時間及凝血酶原時間肝穿刺方法 盲目穿刺、超聲引導下穿刺、腹腔鏡下穿刺、細針穿刺等 為了能最大限度明確診斷，應取較大標本，至少包括四個門脈區