1、天津大學 碩士學位論文哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑制備工藝及質量標準研究 姓名：吳金波 申請學位級別：碩士 專業：制藥工程 指導教師：張瑛王志良 20070301 中文摘要 本文系統研究了復方抗生素制劑哌拉西林鈉他唑巴坦鈉制備時的混粉工藝及質量標準。經過對原料特性的篩選和混粉條件的驗證，確定了哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的混粉工藝，并確定其均勻性檢測標準。 通過試驗，確定混粉環境為：相對濕度以下，溫度，混粉最佳時間為，最大容積為。 在混粉的質量標準中增加含量均勻度檢驗方法及內控標準。通過計算相對標準偏差即值，并對值制定范圍，列入混粉內控標準?；旆劬鶆蚨人絻瓤貥藴识樵谝詢?。 本文經過篩選確定了高效

2、液相色譜法測定哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的色譜條件，即采用，×， ！色譜柱，以國家食品藥品監督管理局國家標準中“他唑巴坦”的作為檢測波長，并用四丁基氫氧化銨一水一甲醇（：），用磷酸調值至作為流動相，流速：進樣量： 。以此條件的高效液相色譜法作為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的標準含量測定方法，建議納入哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的標準中。 本文經過實驗研究，初步制定了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的質量標準，并經過省藥檢所的復核，作為該產品的申報標準上報國家局。關鍵詞： 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉高效液相色譜質量標準復方制劑 ， ， ， （， ， ， ， ， ，（：） ， ， ， 肛 ， ， ： ， ， ， 獨創性

3、聲明 本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經發表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得叁洼盤堂或其他教育機構的學位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確的說明并表示了謝意。 學位論文作者虢￥冬誡簽字吼 卜 加吵年 移其 （ 學位論文版權使用授權書 本學位論文作者完全了解苤盜盤鱟有關保留、使用學位論文的規定。特授權吞壅盤堂可以將學位論文的全部或部分內容編入有關數據庫進行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學校向國家有關部門或機構送交論

4、文的復印件和磁盤。 （保密的學位論文在解密后適用本授權說明）學位論文作者簽名： 善答選 導師簽名： 班磁簽字日期： 史年 日了 簽字日期：二年多月多日 前言 、厶 翮 看 哌拉西林是一內酰胺類半合成青霉素類抗生素，具廣譜抗菌作用。哌拉西林對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞茵、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌均具有良好抗菌作用。對腸球菌屬、組、組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等許多厭氧菌也對哌拉西林敏感。哌拉西林的作用機制為通過

5、抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用。 一內酰胺類抗生素是我國目前臨床應用最為廣泛的抗生素，但由于該類抗生素易被致病菌所產生的一內酰胺酶水解，以及最近十年來的抗生素濫用而產生了日益嚴重的耐藥性。近幾年，抗生素領域研究開發新品種的目標，主要是針對細菌的耐藥性問題【】【。 他唑巴坦是一種一內酰胺酶抑制劑，這類酶抑制劑與不耐酶的一內酰胺類抗生素聯合應用，充分發揮原有抗生素的抗菌作用【引。 我國醫藥市場近年來一直保持穩定高速增長，但新藥在其中所占份額很小，新藥研發與發達國家相比還相當落后【。特別是藥企新藥研究開發技術及其手段遠遠落后于發達國家，長期以來以仿制國外藥物為主，很少有自己的創新藥物。而仿制藥又因為

6、其進入門檻較低，進入的廠家較多，處于一種過度競爭的狀態，利潤極低。這些都迫切要求我國的藥品生產企業加大研發投入，創制出具有獨立知識產權的新藥。我國以前在長期的計劃經濟體制下，新藥研發主要由研究院所和大專院校承擔，新藥研發學術化，往往出現研發與市場脫節的現象。盡管目前已經有國內的制藥企業介入科研機構的新藥研發，但是多數都只在藥品進入臨床研究后才開始投入，因此絕大部分的風險還是由研究機構承擔。而且制藥企業支持的大多是一些“短平快”的項目，一些需要花費長時間研究開發的新藥很難獲得企業的支持。 我所在的華北制藥集團北元是專業生產青霉素類粉針制劑的大型企業，受藥品要求所限，只能生產青霉素類品種，因此產品

7、開發也就局限于此類品種。近年來的復方制劑的廣泛開發與應用，使我們在相對新藥開發上能有所作為。本文結合所在單位的實際工作需要，首先系統研究了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）的混粉工藝，確定最佳工藝條件。隨后按照中國藥典和注冊管理辦法的要求，對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）進行檢驗方法學驗證，并研究其含量和有關 前言物質的測定方法，確定了高效液相色譜法檢測哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）含量及有關物質的色譜條件，并對其穩定性進行了相關的質量研究，制定了注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）質量標準。 本文的研究結果經過了省級藥物檢驗所的復核，作為臨床與生產報批材料上報國家局，為本單位的該產品報批提供了可靠的理論基礎和技

8、術支持，具有較高的使用價值。 第一章文獻綜述 第一章文獻綜述 醫藥產業與人類健康息息相關，其在國際經濟舞臺中占有舉足輕重的地位，醫藥企業的核心和生命力是創新藥物的不斷推出。世界各國特別是發達國家都對醫藥工業的龍頭產業創新藥物的研發給予高度的重視。就象一國的汽車工業水平反映其工業化綜。合水平一樣，由于新藥研發涉及醫學、化學、生物學等諸多領域，因此一個國家創新藥物的研發水平實際上反映了這個國家在生命科學領域的綜合實力【。 新藥研發的現狀 我國創新藥物研發的現狀 盡管我國醫藥市場近年來一直保持穩定高速增長，但新藥在其中所占份額很小，新 藥研發與發達國家相比還相當落后。我國藥企新藥研究開發技術及其手段

9、遠遠落后于發 達國家，長期以來以仿制國外藥物為主，很少有自己的創新藥物【】。而仿制藥又因為其 進入門檻較低，進入的廠家較多，處于一種過度競爭的狀態，利潤極低。近來，又由于 知識產權保護等問題，使得國內正在生產的一些藥物面臨嚴重困境。這些都迫切要求我 國的藥品生產企業加大研發投入，創制出具有獨立知識產權的新藥。在國外，新藥研發 的主體是各大制藥企業，它的研發目標更為明確，就是以市場為最終目標，因而往往具 有較好的經濟收益，大學、研究所則主要著重基礎研究。我國的情況卻恰恰相反，在長 期的計劃經濟體制下，新藥研發主要由研究院所和大專院校承擔，新藥研發學術化，往 往出現研發與市場脫節的現象【】。盡管目

10、前已經有國內的制藥企業介入科研機構的新 藥研發，但是多數都只在藥品進入臨床研究后才開始投入，因此絕大部分的風險還是由研究機構承擔。而且制藥企業支持的大多是一些“短平快”的項目，一些需要花費長時 間研究開發的新藥很難獲得企業的支持【 。 世界創新藥物研發的現狀 世界新藥開發的強國以美國、歐洲、日本為首。 美國無論是在醫藥工業總產值還是創新藥物研發方面都排在世界首位，自年 以后其每年推出的新藥都在個以上，醫藥工業總產值年均超過億美元，新藥研發投入也達到億美元以上。 日本是醫藥產品生產大國，產業規模全球第二，僅次于美國。日本醫藥工業研發費 占銷售額的，高于化學工業的。日本銷售額前位的醫藥企業的研發費

11、 第一章文獻綜述用都超過億日元。與美國醫藥企業占銷售額的平均研發投入相比，日本企業的成本投入不算大，但取得了很好的效果。中國醫藥企業平均研發投入不足銷售額的】。 歐洲新藥的研發以英國為例。年，英國上市個新化學實體，處于三期臨床的個，英國年公布的新藥研發投入約為億英鎊（相當于億人民幣）【。我國與美、歐、日新藥研發的差距 同美國、英國、日本等醫藥強國相比，我國在新藥研發方面的差距是明顯的。 如上所述，年英國公布的新藥研發投入約為億英鎊，相當于億元人 民幣，新藥研發投入占醫藥工業總產值的比重超過；日本銷售額前位的醫藥企業的研發費用都超過億日元，研發投入占醫藥工業總產值的比重達到；美國醫藥企業新藥研發

12、投入占銷售額的比重更是達到；而根據統計的數據，年我國醫藥工業總產值為億元人民幣，同期的新藥研發投入為一億元人民幣，新藥研發投入占銷售額的比重只有一【。 公開的數據可以知道的是，美國輝瑞公司自年以來的每年的新藥研發投入均超過億美元，比我國全國的新藥研發投入都要高上好幾倍。如果再將我國每年億元的研發投入經費在全國多家藥廠和數千家高等院校、科研機構之間作一分配的話，其與美國、日本等的差距就更加明顯了【。 造成我國新藥研發投入與美、歐、日等國差距的原因除了我國在研發經費投入上的不足外，也與我國過去長期實行的計劃經濟的影響、我國企業和企業家在新藥研發上沒有完全按照市場經濟的規律辦事、信息技術的發展相對滯

13、后、新藥研發的產業化不夠以及政府的職能轉換和導向等有很多的關系。中國科學院院士、細胞生物學專家吳祖澤說，我國很多制藥企業寧愿每年在廣告宣傳上投入億元，也不愿拿出元來搞藥品研發，并不是說中國企業沒有能力進行藥品研發，而是對企業短期利益的追求超過了對長期發展的追求，但這并不完全是企業經營者的原因】【 。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑簡介哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用途及特性 哌拉西林是一內酰胺類半合成青霉素類抗生素，具廣譜抗菌作用。哌拉西林對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬 筇一章文獻綜述和志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌

14、、奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌均具有良好抗菌作用。對腸球菌屬、組、組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等許多厭氧菌也對哌拉西林敏感。哌拉西林的作用機制為通過抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用【】。 一內酰胺類抗生素是我國目前臨床應用最為廣泛的抗生素，但由于該類抗生素易被致病菌所產生的一內酰胺酶水解，以及最近十年來的抗生素濫用而產生了日益嚴重的耐藥性。近幾年，抗生素領域研究開發新品種的目標，主要是針對細菌的耐藥性問題【 。 解決一內酰胺類抗生素耐藥性的途徑之一是同時使用一內酰胺酶抑制劑。目前臨床應用的一內酰胺酶抑制劑主要有克拉維酸鉀、舒巴坦

15、鈉、他唑巴坦鈉，這些酶抑制劑本身也能誘導一內酰胺酶，而他唑巴坦是最弱的誘導劑【。 他唑巴坦（）是日本大鵬制藥公司開發的新型青霉烷砜類一內酰胺酶抑制劑?；瘜W名甲基氧代（，一三唑亞甲基）一一硫雜一卜氮雜雙環庚烷羧酸，一二氧化物，其最早由 等【】從一氨基青霉烷酸 （一 ，一）出發制得，它的結構是在舒巴坦的基礎上增加一個三氮唑環，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的一內酰胺酶抑制劑，具有穩定性高；活性低；毒性低；抑酶活性強等特點【。年，他唑巴坦的復方藥物他唑巴坦哌拉西林（：）首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。 哌拉西林與一內酰胺酶的親和力較低，而他唑巴坦是最弱的一內酰胺酶誘導劑，因此，他唑巴坦和

16、哌拉西林組成的復方制劑，從組方而言優于其它酶抑制劑的復合制劑。體外抗菌試驗結果表明：哌拉西林他唑巴坦對大腸埃希氏菌、粘質沙雷氏菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌和福氏痢疾桿菌抗菌作用比氨芐西林舒巴坦、阿莫西林克拉維酸和替卡西林克拉維酸強倍：對肺炎克雷伯氏菌較阿莫西林克拉維酸強倍【 哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉組成復配制劑后適用于對哌拉西林耐藥，但對哌拉西林他唑巴坦敏感的產內酰胺酶的細菌引起的中、重度感染，例如可治療：（）由耐哌拉 第一章文獻綜述西林、產內酰胺酶的大腸埃希菌和擬桿菌屬（脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或普通擬桿菌）所致的闌尾炎（伴發穿孔或膿腫）和腹膜炎。（）由耐哌拉西林、產內酰胺酶的金黃色葡

17、萄球菌所致的非復雜性和復雜性皮膚及軟組織感染，包括蜂窩織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染。（）由耐哌拉西林、產內酰胺酶的大腸埃希菌所致的產后子宮內膜炎或盆腔炎性疾病。（）由耐哌拉西林、產內酰胺酶的流感嗜血桿菌所致的社區獲得性肺炎（僅限中度）。（）由耐哌拉西林、產內酰胺酶的金黃色葡萄球菌所致的中、重度醫院獲得性肺炎（醫院內肺炎）。治療敏感細菌所致的全身和（或）局部細菌感染【。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑命名及分子結構 哌拉西林鈉：英文名： 化學名：（，）一一二甲基（一乙基，一二氧代一一哌嗪甲酰氨基）苯乙酰氨基氧代硫雜氮雜雙環庚烷一一甲酸鈉鹽。 其結構式為： 擎 并。一。 兒 （廠 吣 ：

18、分子式： 分子量： 他唑巴坦鈉：英文名： 化學名：一（ ， ， ）卜一甲基一一氧代一一（一，一三氮唑一一基甲基）一一硫代一卜氮雜雙環，庚烷一一羧酸鈉，一二氧化物 第一章文獻綜述 其結構式： 分子式： 分子量：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的理化性質 哌拉西林鈉屬一內酰胺類抗生素，哌拉西林鈉的分子結構由側鏈卜與母核一氨基青霉烷酸（）兩部分結合而成。本品為白色結晶性粉末；無臭，略有引濕性；在甲醇中極易溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中不溶。哌拉西林鈉中的一內酰胺環是最不穩定部分，如與酸、堿、青霉素酶、羥胺及某些金屬離子（銅、鉛、汞和銀）等作用時，易發生水解和分子重排，導致一內酰胺環的破壞而失去抗菌活性

19、【】。 他唑巴坦鈉在舒巴坦鈉結構的基礎上增加了一個三氮唑環，它為不可逆性一內酰胺酶抑制劑，具有廣譜的一內酰胺酶抑制作用，抑制作用優于克拉維酸和舒巴坦。本品為白色或類白色粉末，具引濕性；在水中易溶，在乙醇、丙酮中微溶。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的現狀哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的國外研究情況 哌拉西林和他唑巴坦組成的復方制劑中，哌拉西林和他唑巴坦的配比有：和：兩種。配比為：的復方制劑有日本大鵬公司（）研究，美國公司最先獲得批準生產許可，于年在法國上市（商品名：），年后相繼在英國（）、西班牙（）、德國（）和美國（）上市，用于成人及歲以上兒童產酶菌所致感染的治療。近年來，國外他唑巴坦哌拉西林（：）

20、復方制劑銷售額呈上升趨勢。 配比為：的復方制劑由日本大鵬（）與富山（）公司共同開發，日本藥物食品聯合委員會（）于年月批準，同年月在日本上市，商品名： 第一章文獻綜述。（）。 此產品廣譜高效，改善治療對哌拉西林耐藥，但對哌拉西林他唑巴坦敏感的產§一內酰胺酶的細菌引起的中、重度感染。臨床試驗表明：哌拉西林他唑巴坦治療急性腹腔感染療效優于亞胺培南西司他?。ǎ?，但治療費用較（”）要低得多乜。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的國內使用情況 我國在年引進美國立達公司的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）品種，商品名為 “特治星”。國內據此研制的有惠氏一白宮的合資品、深圳海濱制藥的“海他欣”、海南三洋德林德“凱

21、倫”、山謠博康的“安迪泰”、山東齊魯的“幫達”、珠海聯邦的“聯邦他唑仙”等品種。 迄今國內未見注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）的復方制劑上市。本研究課題的提出與研究內容 哌拉西林和他唑巴坦配比為：的復方制劑，相對于哌拉西林他唑巴坦配比為：的復方制劑，有以下優點：（）治療費用低，：品種因日用量減少導致治療費用較：品種低。（）適用人群廣，：品種不僅適用于成人而且適用于兒童（包括歲以下兒童）。（）使用方便，：有靜脈滴注和推注兩種給藥方式；：僅有靜脈滴注一種給藥方式。（）副反應少，：品種因日用量減少，使反應發生率少。（）療效不變，藥效學研究表明，：品種和：品種體內外抗菌作用無區別【，：引。 為了彌補國內注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）的復方制劑（）的市場空白，作為專業的青類粉針制劑的生產研發單位，本人所在的華北制藥集團北元決定進行注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（：）復方制劑（以下簡稱“”）的開發。按國家藥品注冊管理辦法規定，該藥品屬三類新藥。按要求需要進行臨床前研究臨床研究申報生產研究。其中質量研究是臨床前研究的主要內容，