1、遺傳性疾病GeneticDisea遺傳性疾病遺傳性疾病Genetic DiseasesGenetic Diseases 遺傳性疾病GeneticDiseaAutosomal X-Linked Y-Linked MitochondrialTotal * * Gene with known sequence9476 41848379979+ + Gene with known sequence and phenotype 3553800393# # Phenotype description, molecular basis known 15071372271673%Mendelian pheno

2、type or locus, molecular basis unknown 1304132441440Other, mainly phenotypes withsuspected mendelian basis 2167154202323Total 14809879566415808OMIM Statistics for December 28, 2004 遺傳性疾病GeneticDisea遺傳性疾病概述遺傳性疾病概述 新生兒出生缺陷約占活產嬰兒的新生兒出生缺陷約占活產嬰兒的0.8%0.8%2.1%2.1% 其中其中70%-80%70%-80%為遺傳因素所致為遺傳因素所致 遺傳性疾病遺傳性疾

3、病:由于由于遺傳物質改變遺傳物質改變所導致的疾病。所導致的疾病。遺傳性疾病GeneticDisea遺傳物質遺傳物質染色體染色體 (46, XY/46, XX)chromosomeDNA雙螺旋結構雙螺旋結構基因組基因組human genome 30億個堿基對億個堿基對, 組成約組成約3萬萬個結構基因個結構基因線粒體線粒體DNAMitochondrial DNA16569bp雙鏈閉環結構雙鏈閉環結構 編碼編碼13種蛋白質（呼吸種蛋白質（呼吸鏈復合物的亞單位），鏈復合物的亞單位），22種種tRNA2種種rRNA遺傳性疾病GeneticDisea遺傳性疾病分類遺傳性疾病分類1、染色體病、染色體病chr

4、omosomal disorder 如如:Down綜合征綜合征2、單基因病、單基因病 monogenic diseases 如如:肝豆狀核變性肝豆狀核變性3、多基因病、多基因病polygenic diseases 如如:神經管畸形神經管畸形4、體細胞遺傳病、體細胞遺傳病somatogenic diseases 如：如： 癌癥癌癥遺傳性疾病GeneticDisea遺傳方式遺傳方式染色體遺傳染色體遺傳單基因遺傳：常染色體顯性遺傳單基因遺傳：常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 性連鎖顯性遺傳性連鎖顯性遺傳 性連鎖隱性遺傳性連鎖隱性遺傳多基因遺傳：主效基因，微效基因，環境因素多基因遺傳

5、：主效基因，微效基因，環境因素非典型遺傳：性腺嵌合體非典型遺傳：性腺嵌合體 線粒體線粒體DNA突變突變 基因組印跡基因組印跡 等位基因擴張等位基因擴張遺傳性疾病GeneticDisea染色體病染色體病 Chromosomal Disorders 由于先天性染色體數目或結構由于先天性染色體數目或結構異常所導致的疾病。異常所導致的疾病。遺傳性疾病GeneticDisea染色體病約有染色體病約有120120余種余種染色體異常占早期自發性流產兒的染色體異常占早期自發性流產兒的50%50%，占死產嬰占死產嬰0.80.8, ,占新生兒死亡的占新生兒死亡的0.60.6，占新生活嬰占新生活嬰0.50.51 1

6、。 染色體病的概況染色體病的概況遺傳性疾病GeneticDisea發生染色體病的危險因素發生染色體病的危險因素母親受孕時年齡過大母親受孕時年齡過大放射線輻射放射線輻射病毒感染病毒感染化學污染化學污染遺傳因素遺傳因素遺傳性疾病GeneticDisea 數目異常數目異常abnormalities of chromosome number 增多增多如：如：Down Syndrome, 21-三體三體減少減少如：如：Turner Syndrome, 45, X0 發生機制：發生機制：染色體減數分裂或有絲分裂時不分離染色體減數分裂或有絲分裂時不分離而不能平均分配到而不能平均分配到2個子細胞。個子細胞。

7、結構異常結構異常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、環狀染色體、等臂染色體缺失、易位、倒位、插入、環狀染色體、等臂染色體 如：如： Cri-du-chat syndrome， 5p- Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 發生機制：發生機制： 染色體發生斷裂染色體發生斷裂染色體異常種類染色體異常種類遺傳性疾病GeneticDisea染色體病類型染色體病類型 常染色體病常染色體病 (Autosomal chromosomal disease)(Autosomal chromosomal disease)

8、如：如：Down Syndrome, 21-三體三體 性染色體病性染色體病 (Sex chromosomal disease)(Sex chromosomal disease) 如：如：Turner Syndrome, 45, X0遺傳性疾病GeneticDisea染色體病的特點染色體病的特點靜止病程靜止病程多種先天畸形（包括外貌、皮紋、內多種先天畸形（包括外貌、皮紋、內臟、骨骼、外生殖器等）臟、骨骼、外生殖器等）3. 原因不明的智力運動障礙原因不明的智力運動障礙4. 體格發育異常（矮小、巨大體格發育異常（矮小、巨大)青春期發育延遲青春期發育延遲 （原發性閉經）（原發性閉經）畸形或死胎家族史畸

9、形或死胎家族史遺傳性疾病GeneticDisea染色體病實驗室檢查染色體病實驗室檢查染色體核型分析染色體核型分析染色體病預防染色體病預防遺傳咨詢與產前診斷遺傳咨詢與產前診斷遺傳性疾病GeneticDisea又稱唐氏綜合征、先天愚型又稱唐氏綜合征、先天愚型常染色體數目異常：多了一條常染色體數目異常：多了一條21號染色體號染色體小兒染色體病中最常見的一種小兒染色體病中最常見的一種活嬰中的發生率為活嬰中的發生率為1/600-80060%的患兒在胎兒早期即夭折流產的患兒在胎兒早期即夭折流產21-三體綜合征三體綜合征 ( Down Syndrome)遺傳性疾病GeneticDisea特殊面容：眼距寬、眼

10、裂小、眼裂外側上斜、塌鼻特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小頭廓畸形、小頭 手寬厚、指短、小指內彎，第一、二腳指間距寬。手寬厚、指短、小指內彎，第一、二腳指間距寬。 智力低下智力低下,IQ 35,IQ 357070；體格發育遲緩，骨齡落后。；體格發育遲緩，骨齡落后。 皮膚紋理：通貫掌，第五指單一指間褶。皮膚紋理：通貫掌，第五指單一指間褶。 30304040伴先天性心臟病，伴先天性心臟病，2020消化道畸形。消化道畸形。 免疫功能低下，易患各種感染。免疫功能低下，易患各種感染。 白血病的發生率較正常小兒增高

11、白血病的發生率較正常小兒增高10-3010-30倍。倍。21-21-三體綜合征的臨床表現三體綜合征的臨床表現遺傳性疾病GeneticDisea染色體核型分析染色體核型分析(karyotype analysis)(karyotype analysis)21-三體型三體型 占占 95%, 核型為核型為 47 XX（或（或XY） +21 雙親細胞核型正常雙親細胞核型正常易位型易位型 占占 3%4%, 如：如：46XX, -14, +t (14q；21q) 親代中有親代中有14/21易位染色體攜帶易位染色體攜帶者者嵌合型嵌合型 占占 1%, 患者體內有正常和患者體內有正常和21-三體兩種細三體兩種細

12、胞系胞系, 如核型為如核型為46XX/47XX，+21 關鍵區：關鍵區：21q22.2-22.3，50100個基因個基因21-21-三體綜合征的診斷三體綜合征的診斷遺傳性疾病GeneticDisea 21-21-三體綜合征三體綜合征2121三體型三體型:47XY,+21:47XY,+21遺傳性疾病GeneticDisea21-21-三體綜合征三體綜合征D/GD/G易位型易位型: :46XX,-14,+t(14q;21q46XX,-14,+t(14q;21q） 遺傳性疾病GeneticDisea21-21-三體綜合征三體綜合征G/GG/G易位型易位型:46XY,-21,+t(21q;21q:46

13、XY,-21,+t(21q;21q） 遺傳性疾病GeneticDisea21-三體綜合征的治療三體綜合征的治療早期教育與訓練早期教育與訓練合理營養合理營養合并癥的治療合并癥的治療 如：先天性心臟病矯正術如：先天性心臟病矯正術抗感染抗感染遺傳性疾病GeneticDisea21-三體綜合征的預后三體綜合征的預后 13死于嬰兒期，死于嬰兒期，12患兒患兒5歲前死亡，歲前死亡，部分可以活到部分可以活到5060歲歲 死因：先天性心臟病、呼吸道感染、白死因：先天性心臟病、呼吸道感染、白血病血病 與與Alzheimer病有關，病有關，30歲后出現老年癡歲后出現老年癡呆呆遺傳性疾病GeneticDisea21

14、-三體綜合征的遺傳咨詢三體綜合征的遺傳咨詢 父母核型正常，再發風險同普通人群父母核型正常，再發風險同普通人群 個別個別2121三體女性有生育能力，子代發病三體女性有生育能力，子代發病5050 D/GD/G易位，易位，5555為新生易位，為新生易位，4545由親代平衡由親代平衡易位而來易位而來, ,如如45XX,-14,-21,+t(14q;21q45XX,-14,-21,+t(14q;21q） G GG G易位大部分為新生易位，易位大部分為新生易位，5 5為遺傳。為遺傳。遺傳性疾病GeneticDisea21-三體綜合征的預防三體綜合征的預防 父母核型檢查父母核型檢查 孕婦唐氏篩查：孕婦血清中

15、的甲胎蛋白、非結孕婦唐氏篩查：孕婦血清中的甲胎蛋白、非結合雌三醇、絨毛膜促性腺激素，前兩者降低，合雌三醇、絨毛膜促性腺激素，前兩者降低，后者升高，風險增加。后者升高，風險增加。 產前檢查：羊水穿刺取羊水細胞絨毛膜標本產前檢查：羊水穿刺取羊水細胞絨毛膜標本行核型分析行核型分析遺傳性疾病GeneticDisea單基因病的遺傳方式單基因病的遺傳方式孟德爾遺傳孟德爾遺傳mendelian inheritance 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 autosomal recessive inheritance如如: 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥, 肝豆狀核變性肝豆狀核變性 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 au

16、tosomal dominant inheritance如如:家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 X-連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance 如如:Duchenne肌營養不良肌營養不良 X-連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance如如:抗維生素抗維生素D性佝僂病性佝僂病非孟德爾遺傳非孟德爾遺傳 遺傳性疾病GeneticDisea苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 Phenylketonuria, PKU 苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸（苯丙氨酸）代謝障礙，呈常染色體（苯丙氨酸）代謝障礙，呈

17、常染色體隱性遺傳。隱性遺傳。遺傳性疾病GeneticDisea愛爾蘭愛爾蘭1/4404德國德國 1/6971美國美國1/10059日本日本1/73000我國我國1/16500PKU發病率發病率遺傳性疾病GeneticDisea 1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏 經典型經典型PKU, 占占95%以上以上 苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺乏2. 四氫生物蝶呤代謝異常四氫生物蝶呤代謝異常 異型異型PKU，占，占1%5% 6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶 三磷酸鳥苷環化水解酶三磷酸鳥苷環化水解酶 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫水酶 二氫蝶啶還

18、原酶二氫蝶啶還原酶 PKU的分型的分型遺傳性疾病GeneticDisea經典型經典型PKU的遺傳特點的遺傳特點 常染色體隱性遺傳 ， 我 國 人 群 雜 合 子 占常染色體隱性遺傳 ， 我 國 人 群 雜 合 子 占1/601/30。 致病基因位于染色體致病基因位于染色體12q22-24，由，由13個外顯子個外顯子組成。組成。 已報告的基因突變達已報告的基因突變達400余種，基因型與人種、余種，基因型與人種、民族、臨床表現有一定的關系民族、臨床表現有一定的關系。 突變引起苯丙氨酸羥化酶缺陷。突變引起苯丙氨酸羥化酶缺陷。遺傳性疾病GeneticDisea病因基因突變造成相關蛋白質（酶）結構、功能

19、異常病因基因突變造成相關蛋白質（酶）結構、功能異常生化改變生化改變 正常正常 A B C D E 異常異常 A B C D E F 發病機理發病機理 1 1 有害中間代謝產物蓄積（有害中間代謝產物蓄積（A A、B B）如：）如：PKUPKU苯丙氨酸蓄積苯丙氨酸蓄積2 2 旁路代謝物生成（旁路代謝物生成（F) F) 如：如：PKUPKU苯丙酮酸苯丙酮酸3 3 生理活性物質缺乏（生理活性物質缺乏（C C、D D、E) E) 如：如：PKUPKU多巴、腎上腺多巴、腎上腺素素 遺傳代謝病的病因、發病機遺傳代謝病的病因、發病機理理遺傳性疾病GeneticDisea 蛋白質蛋白質色氨酸五羥色胺色氨酸五羥色

20、胺 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸3,4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 4a-羥四氫生物喋呤羥四氫生物喋呤 苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素多巴胺黑色素多巴胺 苯乙酸苯乙酸四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤甲狀腺素甲狀腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯乳酸苯乳酸6 6羥氧丙基四氫生物蝶呤羥氧丙基四氫生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）腎上腺素腎上腺素 0 0羥苯乙酸羥苯乙酸丙酮酰四氫生物蝶呤丙酮酰四氫生物蝶呤 二氫三磷酸新蝶呤二氫三磷酸新蝶呤 三磷酸鳥苷新蝶呤（尿）三磷酸鳥苷新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑苯

21、丙氨酸、生物喋呤代謝途徑1.1.苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸羥化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫水酶, ,. .二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶, ,.6.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鳥苷環化水解酶三磷酸鳥苷環化水解酶 遺傳性疾病GeneticDisea 蛋白質蛋白質 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶四氫生物喋呤四氫生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤酪氨酸酪氨酸3,4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素黑色素多巴胺多巴胺 苯乙酸苯乙酸 甲狀腺素甲狀腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯乳酸苯乳酸 腎上腺素腎上腺素 0 0

22、羥苯乙酸羥苯乙酸 經典型經典型PKUPKU的臨床表現的臨床表現*尿液、體液常有鼠尿味尿液、體液常有鼠尿味*皮膚白皙、頭發黃皮膚白皙、頭發黃*中度至極重度智力低下中度至極重度智力低下 近半數合并癲癇近半數合并癲癇 精神行為異常精神行為異常: 煩躁、煩躁、 易激惹、多動等易激惹、多動等遺傳性疾病GeneticDisea經典型經典型PKU的臨床表現的臨床表現 神經系統損害神經系統損害 智力損害（進行性）：生后智力損害（進行性）：生后3-6月出現，如不治療將月出現，如不治療將造成中度至極重度智力低下（造成中度至極重度智力低下（mental retardation)； 近半數合并癲癇近半數合并癲癇(ep

23、ilepsy)； 精神行為異常精神行為異常: 煩躁、易激惹、多動等。煩躁、易激惹、多動等。 黑色素缺乏黑色素缺乏: 皮膚白皙皮膚白皙(fair skin) 、頭發黃、頭發黃 (blond hair) ，虹膜顏色淺，虹膜顏色淺 尿液、體液常有鼠尿味尿液、體液常有鼠尿味 (mousy odor) 易合并濕疹、嘔吐、腹瀉。易合并濕疹、嘔吐、腹瀉。遺傳性疾病GeneticDisea 蛋白質蛋白質色氨酸五羥色胺色氨酸五羥色胺 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸3,4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 4a-羥四氫生物喋呤羥四氫生物喋呤 苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素多巴胺黑

24、色素多巴胺 苯乙酸苯乙酸四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤甲狀腺素甲狀腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯乳酸苯乳酸6 6羥氧丙基四氫生物蝶呤羥氧丙基四氫生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）腎上腺素腎上腺素 0 0羥苯乙酸羥苯乙酸丙酮酰四氫生物蝶呤丙酮酰四氫生物蝶呤 二氫三磷酸新蝶呤二氫三磷酸新蝶呤 三磷酸鳥苷三磷酸鳥苷 新蝶呤（尿）新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑1.1.苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸羥化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫水酶, ,. .二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶, ,.6.6丙酮酰四氫生

25、物蝶呤合成酶丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鳥苷環化水解酶三磷酸鳥苷環化水解酶 遺傳性疾病GeneticDisea異型異型PKU(BH4PKU(BH4代謝異常代謝異常) )的臨床表現的臨床表現 與經典型與經典型PKUPKU相似相似 豎頭不穩，肌張力增高，流涎，吞咽困豎頭不穩，肌張力增高，流涎，吞咽困難，肌陣攣發作難，肌陣攣發作 雖經低苯丙氨酸飲食治療，神經系統癥雖經低苯丙氨酸飲食治療，神經系統癥狀仍繼續進展狀仍繼續進展遺傳性疾病GeneticDiseaPKU的診斷的診斷1、臨床表現與體征、臨床表現與體征 Mental retardation epilepsy Fair skin, b

26、lond hair Mousy odor遺傳性疾病GeneticDisea2、實驗室檢查、實驗室檢查尿三氯化鐵試驗尿三氯化鐵試驗Guthrie試驗：枯草桿菌生長抑制試驗試驗：枯草桿菌生長抑制試驗血尿氨基酸、有機酸測定：血苯丙氨酸測定血尿氨基酸、有機酸測定：血苯丙氨酸測定, 典型多在典型多在20 mg/dl以上以上(正常正常1.2mmol/L 1.2mmol/L (20mg/dl)(20mg/dl) 尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高 口服苯丙氨酸口服苯丙氨酸100mg/kg100mg/kg后，血清酪氨酸不后，血清酪氨酸不增高增高 生物喋呤正常生物喋呤正常遺傳性疾病GeneticD

27、iseaPKU的鑒別診斷的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU一、高苯丙氨酸血癥一、高苯丙氨酸血癥 經典型經典型PKU：苯丙氨酸羥化酶缺陷：苯丙氨酸羥化酶缺陷 持續性高苯丙氨酸血癥：雜合子，酶活性降低，持續性高苯丙氨酸血癥：雜合子，酶活性降低，同工酶缺陷同工酶缺陷 一過性高苯丙氨酸血癥：苯丙氨酸羥化酶成熟延一過性高苯丙氨酸血癥：苯丙氨酸羥化酶成熟延遲，多見于早產兒遲，多見于早產兒 苯丙氨酸轉氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙苯丙氨酸轉氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸負荷后，血中酪酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸負荷后，血中酪氨酸不增加氨酸不增

28、加 異型異型PKU遺傳性疾病GeneticDisea 蛋白質蛋白質色氨酸五羥色胺色氨酸五羥色胺 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸3,4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 4a-羥四氫生物喋呤羥四氫生物喋呤 苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素多巴胺黑色素多巴胺 苯乙酸苯乙酸四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤甲狀腺素甲狀腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯乳酸苯乳酸6 6羥氧丙基四氫生物蝶呤羥氧丙基四氫生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）腎上腺素腎上腺素 0 0羥苯乙酸羥苯乙酸丙酮酰四氫生物蝶呤丙酮酰四氫生物蝶呤 二氫三磷酸新蝶呤

29、二氫三磷酸新蝶呤 三磷酸鳥苷三磷酸鳥苷 新蝶呤（尿）新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑1.1.苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸羥化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫水酶, ,. .二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶, ,.6.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鳥苷環化水解酶三磷酸鳥苷環化水解酶 遺傳性疾病GeneticDisea二、苯丙氨酸負荷試驗二、苯丙氨酸負荷試驗 （phenylalanine loading test）口服苯丙氨酸口服苯丙氨酸100mg/kg，14小時測定血苯丙氨酸小時測定血苯丙氨酸濃度。濃度。三、三、

30、 BH4負荷試驗（負荷試驗（BH4 loading test）口服口服BH420mg/kg(靜脈靜脈210mg/kg)，1,2,4,8小時測定小時測定血苯丙氨酸濃度，負荷前、負荷后血苯丙氨酸濃度，負荷前、負荷后48小時進行尿小時進行尿蝶蝶呤譜分析呤譜分析 （urinary pterine analysis）。）。PKU的鑒別診斷的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU經典型經典型PKU和異型和異型PKU，苯丙氨酸負荷后血苯丙氨酸濃度均，苯丙氨酸負荷后血苯丙氨酸濃度均升高。異型升高。異型PKU（BH4缺乏者）缺乏者） BH4 負荷后小時，血苯丙負荷后小時，血苯丙氨酸濃

31、度正常，經典型氨酸濃度正常，經典型PKU血苯丙氨酸濃度無明顯下降。血苯丙氨酸濃度無明顯下降。遺傳性疾病GeneticDisea四、尿蝶呤譜分析四、尿蝶呤譜分析 （urinary pterine analysis） 4a-羥四氫生物喋呤羥四氫生物喋呤 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤二氫生物喋呤二氫生物喋呤 7生物喋呤生物喋呤 6 6羥氧丙基四氫生物蝶呤羥氧丙基四氫生物蝶呤 6 6乳酰生物蝶呤乳酰生物蝶呤 生物蝶呤生物蝶呤( (尿尿) ) 丙酮酰四氫生物蝶呤丙酮酰四氫生物蝶呤 二氫三磷酸新蝶呤二氫三磷酸新蝶呤 三磷酸鳥苷新蝶呤（尿）三磷酸鳥苷新蝶呤（尿） . .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫

32、水酶, ,. .二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶, ,.6.6丙丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶酮酰四氫生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鳥苷環化水解酶三磷酸鳥苷環化水解酶 PKU的鑒別診斷的鑒別診斷 新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤 7生物喋呤生物喋呤5 減低減低正常減低減低正常4增高減低增高增高減低增高3正常增高減低正常增高減低2增高增高遺傳性疾病GeneticDiseaPKU的鑒別診斷的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU五、酶學分析五、酶學分析enzyme study 六、基因診斷六、基因診斷gene diagnosis遺傳性疾病GeneticD

33、iseaPKU的治療的治療Treatment for PKU一、低苯丙氨酸飲食一、低苯丙氨酸飲食(diet with low phenylalanine)苯丙氨酸限制在苯丙氨酸限制在3050mg/kg，維持血苯丙氨酸的濃，維持血苯丙氨酸的濃度在度在0.120.6mmol/L(210mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相當于牛奶的母乳（苯丙氨酸含量相當于牛奶的1/3）低或無苯丙氨酸奶粉低或無苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果天然低蛋白食品如：蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白點心人工低蛋白食品：淀粉

34、面、低蛋白點心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類遺傳性疾病GeneticDiseaPKU的治療的治療Treatment for PKU二、保證熱量、維生素、礦物質、微量元素二、保證熱量、維生素、礦物質、微量元素三、定期監測血苯丙氨酸濃度與營養狀況，三、定期監測血苯丙氨酸濃度與營養狀況，有計劃的調整食譜有計劃的調整食譜苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厭食、貧血、苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厭食、貧血、皮疹、腹瀉、甚至死亡皮疹、腹瀉、甚至死亡遺傳性疾病GeneticDisea四、異型四、異型PKU：四氫生物喋呤小劑量降低苯丙氨酸濃度，大

35、四氫生物喋呤小劑量降低苯丙氨酸濃度，大劑量（劑量（2040mg/kg）通過血腦屏障，改善神）通過血腦屏障，改善神經系統癥狀經系統癥狀左旋多巴左旋多巴五羥色胺五羥色胺PKU的治療的治療Treatment for PKU遺傳性疾病GeneticDiseaPKU的治療的治療Treatment for PKU五、五、PKU治療時間治療時間生后早期開始治療，至少到生后早期開始治療，至少到6歲，或青歲，或青春期以后，最好終生治療。春期以后，最好終生治療。遺傳性疾病GeneticDiseaPKU的預后的預后Prognosis of PKUPKU的預后取決于治療早晚和飲食控制情況的預后取決于治療早晚和飲食控制

36、情況 生后三個月內開始治療者，智商平均可達生后三個月內開始治療者，智商平均可達100。 1歲以內治療者，智商多在歲以內治療者，智商多在60 以上。以上。 1歲后治療者，智商多在歲后治療者，智商多在60 以下。以下。遺傳性疾病GeneticDisea一、新生兒篩查一、新生兒篩查生后生后72小時，充分哺乳后小時，充分哺乳后足跟血（足跟血（100微升），厚濾紙采集微升），厚濾紙采集Guthrie 法：枯草桿菌生長抑制試驗法：枯草桿菌生長抑制試驗我國篩查覆蓋率我國篩查覆蓋率10%北京、上海、廣州篩查覆蓋率北京、上海、廣州篩查覆蓋率95%二、遺傳咨詢與產前診斷二、遺傳咨詢與產前診斷基因突變分析基因突變分

37、析遺傳代謝病和新生兒篩查領域最成功、最經典的病種遺傳代謝病和新生兒篩查領域最成功、最經典的病種PKU的預防的預防遺傳性疾病GeneticDiseaMaternal PKU PKUPKU女性妊娠期如不合理控制飲食，易發女性妊娠期如不合理控制飲食，易發生流產、死胎、宮內發育異常。生流產、死胎、宮內發育異常。 其嬰兒常有智力低下、小頭畸形、先天其嬰兒常有智力低下、小頭畸形、先天性心臟病。性心臟病。 PKUPKU女性應在妊娠前半年直到分娩，使血女性應在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸濃度控制在苯丙氨酸濃度控制在2 26mg/dl6mg/dl。遺傳性疾病GeneticDisea肝豆狀核變性肝豆狀核變性H

38、epatolenticular Degeneration (Wilson disease )常染色體隱性遺傳性銅蓄積性疾常染色體隱性遺傳性銅蓄積性疾病，發病率為病，發病率為1/5萬。萬。遺傳性疾病GeneticDisea病因與發病機制病因與發病機制 致病基因致病基因 (ATP7B) 定位于染色體定位于染色體13q14.3, 基因基因全長全長80kb, 已發現至少已發現至少200種突變種突變 P型銅轉運型銅轉運ATP酶缺乏酶缺乏 該基因的缺陷可導致銅經膽汁排泄障礙及銅與該基因的缺陷可導致銅經膽汁排泄障礙及銅與脫輔基銅藍蛋白的結合障礙脫輔基銅藍蛋白的結合障礙 病人體內銅蓄積，血清銅藍蛋白病人體內銅

39、蓄積，血清銅藍蛋白(ceruloplasmin)降低降低遺傳性疾病GeneticDisea發病機制發病機制 食物中的食物中的Cu 腸腸 角膜、腦、腎、尿角膜、腦、腎、尿血血5Cu (白蛋白、氨基酸疏松結合白蛋白、氨基酸疏松結合)，95銅藍蛋白銅藍蛋白 P型銅轉運型銅轉運ATP酶酶 肝肝脫輔基銅藍蛋白脫輔基銅藍蛋白CuP型銅轉運型銅轉運ATP酶酶膽汁膽汁遺傳性疾病GeneticDisea發病機制發病機制 過量的銅損害細胞膜和多種細胞成分：過量的銅損害細胞膜和多種細胞成分：線粒體，過氧化酶體，微管，線粒體，過氧化酶體，微管，DNADNA 過量銅抑制重要蛋白質功能過量銅抑制重要蛋白質功能 過量銅產生

40、自由基，具有氧化毒性：過量銅產生自由基，具有氧化毒性：使紅細胞細胞膜脂質過氧化使紅細胞細胞膜脂質過氧化對肝細胞細胞膜和細胞骨架中富含對肝細胞細胞膜和細胞骨架中富含硫的蛋白成分氧化毒性硫的蛋白成分氧化毒性遺傳性疾病GeneticDisea病病 理理 肝臟肝臟早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞死，隨病程進展出現肝臟纖維化和肝硬化，與壞死，隨病程進展出現肝臟纖維化和肝硬化，與慢性活動性肝炎相似。慢性活動性肝炎相似。 腦腦 主要病變在基底節區（殼核、蒼白球、尾狀主要病變在基底節區（殼核、蒼白球、尾狀核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡核），可有磚紅色的

41、色素沉著、海綿樣變性。鏡下見神經元減少、軸索變性、星形膠質細胞增生。下見神經元減少、軸索變性、星形膠質細胞增生。遺傳性疾病GeneticDisea臨臨 床床 表表 現現 起病隱匿，個體差異大起病隱匿，個體差異大 發病年齡發病年齡360歲，兒童期和青年期發歲，兒童期和青年期發病者占多數病者占多數 多系統損害，青春期前以肝病表現為主，多系統損害，青春期前以肝病表現為主，青春期后神經系統癥狀常見青春期后神經系統癥狀常見遺傳性疾病GeneticDisea臨臨 床床 表表 現現 肝損害：肝損害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis2.

42、神經系統損害神經系統損害 錐體外系癥狀：錐體外系癥狀：dysarthria, dystonia， tremor 精神、行為異常精神、行為異常1. 智力倒退、驚厥智力倒退、驚厥 seizure遺傳性疾病GeneticDisea臨臨 床床 表表 現現3. 溶血性貧血溶血性貧血: hemolysis4. 腎損害：腎損害：hematuria, protinuria5. 骨關節損害骨關節損害: 骨質疏松、骨關節疼痛骨質疏松、骨關節疼痛6. 角膜色素環角膜色素環(Kayser-Fleisher 環環 ):棕色棕色7. 內分泌功能失調內分泌功能失調: 女孩可有月經延遲女孩可有月經延遲或月經失調或月經失調遺傳

43、性疾病GeneticDisea實實 驗驗 室室 檢檢 查查 血清銅藍蛋白測定血清銅藍蛋白測定 95%95%的患者降低，的患者降低，20%20%的雜合子也降低的雜合子也降低 2. 242. 24小時尿銅測定小時尿銅測定 正常人正常人50g/24h100g/24h100g/24h 3. 3. 肝組織銅測定肝組織銅測定 正常肝銅含量正常肝銅含量20-45g/20-45g/克干重克干重 患者多患者多250 g/250 g/克干重克干重, ,部分雜合子也部分雜合子也增高增高 4. 4. 基因診斷基因診斷遺傳性疾病GeneticDisea輔輔 助助 檢檢 查查頭顱影像學檢查頭顱影像學檢查 頭顱頭顱CTCT

44、示基底節低密度示基底節低密度, ,頭顱頭顱MRIMRI示基底節示基底節長長T1T1、長、長T2T2信號信號遺傳性疾病GeneticDisea診斷診斷 臨床出現以下表現時應考慮本病的可能臨床出現以下表現時應考慮本病的可能Clinical suspicionClinical suspicion1 1、原因不明的急性或慢性肝病；、原因不明的急性或慢性肝病；2 2、CoombsCoombs試驗陰性的急性血管內溶血；試驗陰性的急性血管內溶血；3 3、錐體外系為主的神經系統癥狀；、錐體外系為主的神經系統癥狀；4 4、原因不明的血尿；、原因不明的血尿；5 5、原因不明的骨關節疼痛。、原因不明的骨關節疼痛。遺

45、傳性疾病GeneticDisea診斷診斷符合以下符合以下4 4項中的任何項中的任何2 2項者可確診：項者可確診：1、角膜角膜K-FK-F環陽性；環陽性；2 2、血清銅藍蛋白降低；、血清銅藍蛋白降低；3 3、 2424小時尿銅小時尿銅 100g 100g；4 4、 肝組織銅含量肝組織銅含量250 g/250 g/克干重。克干重。遺傳性疾病GeneticDisea治療治療1、低銅飲食、低銅飲食減少銅攝入減少銅攝入 限制高銅食品，如動物內臟、水生限制高銅食品，如動物內臟、水生貝殼類、堅果、巧克力、豆類、蘑菇等，貝殼類、堅果、巧克力、豆類、蘑菇等，每日銅攝入限制在每日銅攝入限制在mg以內。以內。遺傳性

46、疾病GeneticDisea治療治療2、銅螯合劑、銅螯合劑促進銅排泄促進銅排泄青霉胺（青霉胺（penicillamine)青霉素皮試青霉素皮試餐前半小時或餐后小時餐前半小時或餐后小時20mg/kg監測尿銅、監測尿銅、KF環環合用維生素合用維生素B6過敏反應：發熱、皮疹、淋巴結腫大、血小板與過敏反應：發熱、皮疹、淋巴結腫大、血小板與白細胞減少白細胞減少(1) 狼瘡樣綜合征、骨髓抑制、腎損害狼瘡樣綜合征、骨髓抑制、腎損害.遺傳性疾病GeneticDisea治療治療2、銅螯合劑、銅螯合劑促進銅排泄促進銅排泄(2)曲恩汀（曲恩汀（trientine) 青霉胺不能耐受青霉胺不能耐受 500mg/日開始，

47、漸加量日開始，漸加量(3)四硫鉬酸銨四硫鉬酸銨3mg/kg，分，分6次次遺傳性疾病GeneticDisea治療治療3、鋅鹽、鋅鹽減少銅吸收減少銅吸收 葡萄糖酸鋅（元素鋅葡萄糖酸鋅（元素鋅5mg/35mg）、硫酸鋅（元素）、硫酸鋅（元素鋅鋅20mg/100mg），成人），成人50mg次，兒童次，兒童25mg 次，次，34次日。次日。 空腹服用空腹服用 維持治療與癥前治療維持治療與癥前治療4、肝移植、肝移植5、對癥治療、對癥治療 左旋多巴、安坦左旋多巴、安坦遺傳性疾病GeneticDisea預后預后 未經治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡未經治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡 青霉胺等銅螯合劑的治療能

48、阻止病情進展，青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進展，早期治療可避免嚴重后遺癥早期治療可避免嚴重后遺癥 癥狀前早期診斷和治療可預防病損的發生癥狀前早期診斷和治療可預防病損的發生 遺傳性疾病GeneticDisea遺遺 傳傳 咨咨 詢詢1. 癥前診斷癥前診斷對患者的同胞兄弟姐妹應進行系統檢查，對患者的同胞兄弟姐妹應進行系統檢查，以確定或最終除外本病以確定或最終除外本病分子生物學：分子生物學：RFLPs，微衛星家系分析，微衛星家系分析基因突變分析基因突變分析2. 產前診斷產前診斷遺傳性疾病GeneticDisea多基因遺傳病多基因遺傳病 多個基因及環境因素互相作用與積多個基因及環境因素互相作用與積累

49、效應的結果。累效應的結果。 主效基因，微效基因。主效基因，微效基因。 符合多基因遺傳的疾病：唇裂與脊符合多基因遺傳的疾病：唇裂與脊柱裂柱裂遺傳性疾病GeneticDisea特殊的遺傳方式特殊的遺傳方式- 性腺嵌合體性腺嵌合體- - 線粒體線粒體DNADNA突變突變- - 基因組印跡基因組印跡- - 等位基因擴張等位基因擴張遺傳性疾病GeneticDisea線粒體線粒體DNADNA突變突變 線粒體是唯一的含有能自我復制的、多拷線粒體是唯一的含有能自我復制的、多拷貝環狀雙鏈貝環狀雙鏈DNADNA的細胞器。的細胞器。 線粒體線粒體DNADNA（ mtDNA mtDNA ）長）長16.6Kb16.6K

50、b，含，含3737個個結構基因（結構基因（2 2個個rRNA, 22rRNA, 22個個tRNA, 13tRNA, 13個呼吸個呼吸鏈酶亞單位）。鏈酶亞單位）。 多系統受累，與高能量消耗器官如腦、心、多系統受累，與高能量消耗器官如腦、心、肌肉的病變密切相關。肌肉的病變密切相關。遺傳性疾病GeneticDisea線粒體線粒體DNADNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點 由由mtDNAmtDNA本身突變導致的疾病呈母系遺傳，母本身突變導致的疾病呈母系遺傳，母親傳給子代，不論男女，不會由父親傳給子代。親傳給子代，不論男女，不會由父親傳給子代。 線粒體腦肌病臨床表現取決于體內異常線粒體腦肌病臨床表現取決于體內異常mtDNAmtDNA所占比例（閾值效應、劑量效應）。所占比例（閾值效應、劑量效應）。 在細胞分裂時，子代細胞的突變型比例發生漂在細胞分裂時，子代細胞的突變型比例發生漂移，導致相應表型改變。移，導致相應表型改變。遺傳性疾病GeneticDisea線粒體線粒體DNA遺傳病家系圖遺傳病家系圖遺傳性疾病GeneticDisea線粒體病線粒體病 線粒體病不完全等于線粒體線粒體病不完全等于線粒體DNADNA突變導致突變導致的疾病。的疾病。 線粒體蛋白中線粒體蛋白中9898是