1、生物制品學生物制品的定義與定名原則生物制品學 生物制品定義：1979 用微生物(細菌、噬菌體、立克次氏體、病毒等)、微生物代謝產物、寄生蟲、動物毒素、人或動物的血液或組織等直接制備或用現代生物技術、化學方法制成，作為預防、治療、診斷特定傳染病或與其有關疾病的制劑，通稱生物制品。生物制品學生物制品(Biological Products)2000是指以生物材料作原料，采用生物化學、生物物理學等方法制備，用干預防、診斷和治療傳染病、免疫病等疾病的制劑。狹義的生物制品包括疫苗、類毒素、抗毒素和抗血清等。廣義的生物制品還包含抗生素、血液制劑、腫瘤以及免疫病等非傳染性疾病的制劑。生物制品學世界各國現沿用

2、的vaccine 一詢泛指所有自動免疫的生物制品、來源于當時最大規模應用的用牛制備的疫苗牛痘苗(vaccine)，拉丁文中vacca是指牛的意思。 生物制品學 定名原則: 制造方法一般不要標明。但由于制品制造方法上改變，為區別過去慣用名稱或兩種制造方法同時存在，則應在基本名稱前標明，如吸附霍亂菌苗、吸附精制破傷風類毒素； 劑型為液體者，液體二字不要標明，其它劑型則應標明，如百日咳菌苗、凍干麻疹活疫菌。生物制品學 菌苗、疫苗分“滅活”及“活”的兩種，滅活菌苗、滅活疫苗除慣用的如卡介苗外。 其它則應標明。若兩種制品同時存在，則應標明“滅活”或“活”字樣。 生物制品學生物制品的發展歷史生物制品學19

3、23年年G1enny和Ramon，提出將白喉類毒素作人群免疫。1949年由于組織培養工作的開展特別是Enders用非神經組織培養脊髓灰質炎病毒成功后，Sdlk制成脊髓灰質炎死疫苗，1956年又試制成脊髓灰質炎活疫苗。1960年制成麻疹疫苗。1962年風疹疫苗研制成功。1968年：C群流腦多糖菌苗和1971年A群多糖菌苗相繼制成。1976年試用乙型肝炎表面抗原疫苗。生物制品學生物制品的分類一、預防接種類 預防接種生物制品是用細菌、病毒和細菌和病毒的代謝產物，通過人工培養減毒致弱或用物理、化學方法殺滅病原體， 使其失去毒力， 但仍保持其免疫原性， 制造而成的生物制劑。生物制品學預防用生物制品一般通

4、過注射、氣霧，飲水、點眼、滴鼻、劃痕等不同的途徑，對機體進行免疫接種后，持續刺激機體產生特異性抗體， 以中和或消滅侵入機體的病原微生物，從而起到預防傳染病的效果。 生物制品學這種免疫力一般在免疫接種后12周產生， 免疫力出現緩慢， 但維持的時間較長， 因為不同的生物制品的免疫期備不相同， 一般可達半年至數年不等。 生物制品學而且還可通過重復注射， 增加佐劑、保護劑等以強化或延長生物制品的免疫反應， 降低機體的易感性， 增強機體的抵抗力， 從而達到預防疾病的目的。生物制品學習慣上將細菌制成的生物制品稱菌苗|以病毒， 立克次氏體、支原體、原生蟲等制成的生物制品稱疫苗。現將兩種制劑統稱疫苗。常用的預

5、防用生物制品有以下幾類：生物制品學1滅活苗或死苗： 選用免疫原性強的細菌、病毒、支原體， 立克次氏體、螺旋體等，經過人工大量培養，用物理或化學方法將其殺死(滅活)后制造而成。病原體雖失去毒力， 但仍保持其抗原性。這類疫苗的特點是， 生產周期短， 屬無毒制品，安全，容易保存。但因抗原不能在體內繁殖， 所以使用劑量較大， 免疫期較短， 因此，免疫效果不如弱毒活疫苗好。目前使用的滅活苗大多在制品中加入了適當的佐劑。 生物制品學國內常用的佐劑是氫氧化鋁膠。因為氫氧化鋁膠來源易， 價格低，對抗原有較好的吸附作用，注射后能使抗原在機體內緩慢釋放，以提高機體的免疫力， 增強滅活疫苗的免疫效果。但因吸收困難，

6、在注射局部形成無菌結節。 生物制品學2弱毒活疫苗 此類疫苗是通過人工培育減毒致弱，而保留了原來的免疫原性制造而成的生物制品。這類疫苗經免疫后能在體內短期繁殖，而且無致病反應，免疫期較長，某些弱毒疫苗還可在體內誘生干擾素， 因此免疫力產生快。目前使用的弱毒活疫苗多為凍干苗， 即在液體苗中加入適當的保護劑，按照特定的凍干曲線采用冷凍真空干燥的方法凍干而成。 生物制品學 這類疫苗的特點是體積小，容易保存，便于運輸，有效期較長，但需低溫保存。如麻疹弱毒凍干苗，脊髓灰質炎弱毒凍干苗，卡介苗等等。生物制品學3類毒素： 是將細菌產生的外毒素，經甲醛溶液處理后， 使其毒性消失， 而保留其免疫原性而造成的生物制

7、品。在類毒素中加入適量的磷酸鋁或氫氧化鋁膠等， 即成吸附精制類毒素，注射后能在體內緩慢吸收， 可長久刺激機體產生高滴度抗體， 能增強免疫效果。如破傷風明礬類毒素等生物制品學 4干粉苗 它是將各種細菌經過繁殖培養加入福爾馬林殺菌并經過脫毒后， 以硫酸銨提取， 然后用冷凍干燥法或霧化干燥后，根據需要， 配制而成。它改變了多職苗圃定聯合的方式， 采取靈活配合的方法，使所需要的各種疫苗盡可能地結合在一起。 這類疫苗的特點是體積小，有效期長，使用荊量小， 容量注射， 動物反應輕， 便于運輸和保存， 方便使用， 尤其是對交通不便的廣大牧區更為有利， 能起到一針防多病的效果。如羊梭菌多聯千粉菌苗等。 生物制

8、品學 5.亞單位疫苗 用化學試劑裂解病毒，提取其有效抗原成分，使其保存免疫原性而大大降低其副作用。 生物制品學 3類毒素 細菌的外毒素經03一o4甲醒處理后，使其毒性消失，而仍保留其免疫原性也可加入適量的磷酸鋁或氫氧化鋁而成為吸附精制類毒素。如葡萄球菌、霍亂、白喉、破傷風和肉毒毒素等類毒素。生物制品學2 被動免疫類1抗毒素和抗血清 (1)抗毒素 用類毒素免疫馬而得的免疫血清，合有能中和相應外毒素的抗毒轟抗體。如白喉破傷風、氣性壞疽、肉毒和蛇毒等抗毒素。 (2)抗血清 用細菌或病毒免疫動物后得到的含特異性抗體的抗血清。如抗肺炎、鼠疫、痢疾、炭疽、百日咳等抗菌血清和抗狂犬病、流感、乙腦、腺病毒等抗

9、病毒血清。 生物制品學二、治療用生物制品治療用生物制品一般是指用抗毒素、抗菌血清和抗病毒血清等對已經感染發病或可疑發病的家畜家禽進行免疫接種， 借以中和體液中的游離毒素、細菌或病毒， 以阻止毒素 細菌和病毒對機體組織或細胞的侵害和破壞， 從而起到治療疾病的目的。 生物制品學對于已經感染某種病原微生物， 而且已經發病的動物，應及時注射相應的含有特異性抗體的抗血清或抗毒素，由于抗體的作用，直接抑制體內病原微生物的繁殖， 與體內正常防御機能共同作用把病原微生物消滅。但是若侵入機體內的病原微生物一旦與機體的有關組織發生結合，這時抗毒素或抗血清則顯示不出效力， 達不到治療疾病的目的。 生物制品學國內生產

10、和使用的治療用生物制品主要有以下幾類： 1抗毒素； 就是給動物反復多次注射某種細菌所產生的外毒素， 使其產生抵抗這種毒素的堅強免疫力， 在其血清中含有太量特異性抗毒素。采取該動物血液，提取血清，經過處理制造成抗毒素。抗毒索具有很高的特異性， 可對相應的傳染病產生相應的免疫力， 是早期治療該傳染病的有效制劑，也可用于緊急預防。如破傷風抗毒素等。生物制品學2抗菌血清：選用適當的動物，經反復多次注射某種致病細菌，使其產生對該細菌的高度免疫力， 即在動物血清中含有大量所注射細菌的特異性抗體。采集動物血液， 提取血清， 經過處理后制成。抗菌血清的特異性強，一般來說，一種抗苗血清只對相應的細菌起作用。生物

11、制品學3抗病毒血清 就是選用適當的動物經多次反復注射某種病毒，使其產生對該病毒的高度免疫力， 即在血清中含有大量的對所注射病毒的特異性抗體， 采取該動物血液， 提取血清， 經過處理制造而成。抗病毒血清亦具有很高的特異性， 只能對相應的病毒所引起的傳染病產生被動免疫。如抗狂犬病病毒血清。生物制品學4免疫球蛋白 (1)正常免疫球蛋白 正常人血(胎臍血)丙種球蛋白、靜脈注射丙種球蛋白等。 (2)特異性免疫球蛋白 抗百日咳、破傷風、牛痘、狂犬病、腮腺炎、麻疹、風疹、脊灰、Rho(D)免疫球蛋白和抗淋巴細胞丙種球蛋白等。生物制品學5其它免疫制劑如轉移因子， 干擾素，免疫核糖核酸等對增強機體免疫力都有一定

12、的效果， 亦用于治療。由于噬菌體具有能使細菌裂解的溶菌作用，如大腸桿菌噬菌體、布氏桿菌噬苗體、鉤端螺旋體噬苗體等也分別用于治療感染。 生物制品學診斷用生物制品 診斷用生物制品是利用微生物本身或其代謝產物或動物的血液及組織材料，運用免疫學抗原與抗體特異性結合的原理， 制造而成用于診斷各種傳染病的生物制品。生物制品學 診斷用生物制品之所以能起起到診斷疾病的作用， 就是用已知的抗原檢出未知的抗體， 或用已知的抗體檢出未知的抗原。抗原與抗體的結合力越強，則反應越清楚。一般來說， 特異性越高越好，而非特異性越低越好。生物制品學 但是， 由于目前的生產水平還不能使抗原或抗體達到絕對純化的程度， 在使用中常

13、常會影響診斷的準確性或者出現誤診， 所以在使用診斷制品時應結臺其它情況綜合制定， 不宜以診斷制品的反應結果作為唯一的制定依據。生物制品學 1各種抗原：是以經挑選鑒定合格的微生物或其它生物材料， 經繁育、傳種或精制提純加工處理等步驟制造而成。如布氏桿菌試管凝集反應抗原，布氏桿菌平板凝集反應抗原，布氏桿菌全乳環狀反應抗原， 布氏桿菌三用抗原， 布氏桿菌補體結合反應抗原 。國內生產及使用的診斷用獸醫生物制品主要有以下幾類： 生物制品學 2免疫標記抗體： 是以已知的合格抗原或采取含有該抗體的動物血清制造面成。抗體經提純還可以再免疫動物制成抗體。抗體和抗體可根據使用要求提取其中的免疫球蛋白， 以減少其非

14、特異性，并可標記成熒光索、同位素或酶抗體等用于診斷傳染病。如熒光抗體、金標記抗體、酶標記抗體和放射性標記抗體等等。生物制品學 3變態反應原： 某些細胞內寄生菌如鼻疽桿菌，結核桿菌，布氏桿菌，病毒如庖疹病毒，真菌如流行性淋巴管炎囊球菌；寄生蟲如血吸蟲等， 在傳染過程中可引起以細胞免疫為主的第型變態反應。 因為這種變態反應是由病原微生物或其代謝產物在傳染過程中作為變態廈所引起的一種異常反應， 故稱之為傳染性變態反應。生物制品學由于這種反應具有高度的特異性和敏感性， 而且患病動物的個體差異不大， 大多數動物均能產生這種現象。 因此， 在臨床上常利用變態反應作為診斷某些傳染病的一種方法。如鼻疽菌素，結

15、核菌素，布氏桿菌水解素等。生物制品學 4診斷血清： 是利用體外抗原抗體來診斷疾病或鑒別微生物的生物制劑。 含有多型或多群抗體的稱為多價診斷血清。 含有一種抗體的稱之為單價診斷血清。 含有鞭毛和菌體兩種抗體的稱OH 血清， 單含鞭毛成分的稱H血清。 含菌體成分的稱O血清等。 用具有共同抗原的其它細菌將免疫血清中的共同抗體吸收， 僅留下一種或部分特異性抗體的稱之為因子血清、分型血清或分群血清。 根據需要，微生物抗原一般均可研制成含有相應抗體的診斷血清。如魏氏梭菌定型血清、炭疽沉降素血清等等。 生物制品學存在的問題和發展方向 一、動物原料的SPF與制品生產環境的GMP 據不完全統計，2000年我國S

16、PF雞蛋總產量為5346萬枚，絕大多數用于禽用活疫苗及其種毒的制備。如果禽用活疫苗及其種毒的制備全部使用SPF雞蛋，則全國年需SPF雞蛋約1600萬枚， 尚缺1000萬枚左右。 生物制品學二、制品輔助制劑問題 弱毒活苗系列(廣譜或窄譜)新型凍干保護劑的研制開發凍干是目前疫苗生產中的關鍵技術環節但由于凍干過程中常造成疫苗大量失活所以需要加入凍干保護劑以減少失活。而傳統的凍干保護劑保護效果不理想(凍干損失過大)這樣研制開發保護效果更好的新型凍干保護劑便成了本領域的一大主攻熱點與重要研究方向。生物制品學 弱毒活苗系列(廣譜或窄譜)新型常溫耐熱保護劑的研制開發弱毒活疫苗的常溫保存是人們多年來追求的理想

17、目標。近年來，由于化學、藥劑學、微生物學、尤其是生物制品學的發展，使得開展該領域的研究成為可能。弱毒活疫苗的常溫保存除可大大降低生產成本外，還可為此類制品的運輸、保存與使用提供極大的方便，同時，亦降低了疫苗的現場應用損失率進而提高了疫苗的“單位有效免疫保護率”。生物制品學 新型細菌、病毒種毒增殖促進劑的研制與開發目前，在各類疫苗生產中，為了進一步增加產量、降低成本(即提高勞動生產率)，除了通過改進培養基、摸索篩選最佳培養條件、采用先進的培養工藝(如引進先進的培養設備及工藝等)外，其中重要的技術環節就是如何以化學或生物的方法來提高疫苗毒種的增殖力(提高其增殖速度或延長其有效高峰增殖期)，欲達此目

18、的，就必須研制開發系列疫苗種毒增殖促進劑。生物制品學新型免疫佐劑的研制與開發新型濃縮弱毒活苗用系列免疫增強劑的研制與開發：在提高弱毒活疫苗的免疫保護力(提高保護率與延長保護期方面，除了使用凍干與常溫耐熱保護劑外，就是研制開發系列新型濃縮免疫增強劑，其中最理想的劑型為既具有免疫增強又兼有凍干及常溫保護效能的“多效型復合免疫增強劑” 。 此亦是目前本領域研究的重要熱點之 。新型滅活疫苗用系列免疫佐劑的研制與開發： 目前所普遍應用的油佐荊、蜂膠佐劑及其他的如鋁膠等傳統佐劑均存有眾所周知的各自明顯的不足生物制品學之處，所以探索開發更為理想的滅活疫苗用系列新型免疫佐劑勢在必行。多效、速效、長效系列復合免

19、疫佐劑的研制與開發(包括弱毒活疫苗與滅活疫苗)：由于頻發的免疫失敗與繼發、并發感染(多病聯發)的出現與持續上升，研制開發多效、速效、長效系列復合免疫佐劑乃是當務之急 上述佐劑將具有控制或預防繼發、并發感染、迅速產生免疫保護及延長免疫保護期等多重功能，可極大地提高疫苗的綜合免疫保護效力。生物制品學群體免疫用弱毒活苗輔助制劑的研制與開發 隨著飼養業的持續發展，畜禽的飼養規模將會越來越大集約化程度將會越來越高從而對易于操作且應墩反應最小的群體免疫性疫苗(口服與氣霧)的需求必將H漸強烈包括“口服(混飼和飲水)疫苗用耐酸制劑與氣霧粒子穩定劑的研制與開發”。生物制品學 促弱毒活苗組織細胞定向吸附劑的研制與

20、開發 欲使疫苗盡快產生最大的免疫反應其中的關鍵技術之一就是想辦法使進入機體的疫苗抗原盡快積聚到相應靶細胞組織或易于產生免疫反應的相應淋巴組織，達此目的的技術途徑之一即為研制與開發“促弱毒活苗組織細胞定向吸附劑”，包括“促疫苗呼吸道定向吸附劑、促疫苗消化道定向吸附劑、促疫苗免疫反應敏感組織定向吸附劑”等。 生物制品學抗體、酶等生物活性物質常溫耐熱保護劑和保護技術的研制與開發隨著生物制品業的發展與動物疫病“全程保護(無免疫空白期)免疫防控”及疫病定性、定量(診斷與免疫監測)的需要，對抗體等生物制劑的需求量必然日漸增大，而常溫保護劑與保護技術將使此類制品的使用效率(易于運輸、保存且使用極為方便)大為

21、提高。 生物制品學（ 新型滅活劑及滅活方法的研制與開發 眾所周知目前普遍應用的以甲醛、BP1 (B一丙內酯)等制劑為主的化學滅活法存在著許多弊端(如滅活前的濃度限制性、滅活徹底檢驗的繁瑣性 細胞檢驗須將滅能劑透析全部除去方可進行等等)所以探索開發新型滅活劑(如經定簡便處理可分解為無毒產物)與滅活方法(如高壓滅衙、放射性核素輻射滅活等)迫在眉睫。生物制品學弱毒活疫苗專用稀釋液問題 現行的弱毒活疫苗稀釋液成分簡單效能單一(一般僅具有使疫苗溶解稀釋的溶劑作用)。所以應研制開發具有特定效能(如穩定、促免疫、促吸收、組織定向、促疫苗毒體內增殖及延緩免疫清除等等)的活疫苗專用復合稀釋液。 生物制品學(3)

22、研發及推廣、引進先進的疫苗培養新技術(設備、工藝改進問題) 高效細胞培養技術的開發 病毒濃縮新技術的開發 高效禽胚機械接種與收獲技術的引進 高度自動化細菌培養技術的研制、開發 滅活油乳劑疫苗的乳化工藝 凍干工藝的電腦程序化管理問題(凍干程序管理軟件的開發)凍干曲線的設定是凍干工藝的關鍵技術環節，直接關系到凍干的成敗 。生物制品學 現有疫苗傳統工藝的“全程線性優化”問題 弱毒疫苗有效增殖力保護問題 提高疫苗有效毒價問題 生物制品學(4)現有疫苗種毒株的進一步選育 與遺傳穩定性動態監測問題(種毒題)部分弱毒疫苗種毒株的克隆純化：現有的疫苗種毒株大部分均是未被克隆純化的異質性集合體。在此種異集合體中

23、，既有高增殖力、高抗原(“雙高”)的個體集合，也有低增殖力、抗原性(“雙低”)的個體集合，而在增過程中，由于占位效應，后者將影響者的增殖，進而影響疫苗的內在質量故此，有必要對現有疫苗種毒株進隆純化選育，選擇“雙高”克隆作為種毒株。已發生變異及具有變異潛力的病原體疫苗種毒株的多價化問題 生物制品學(5)制品副產物的科學處理(合理開發利用)問題 生物制品學2O0O年版中國生物制品規程的主要技術指標達到了WHO生物制品規程的標準。該版規程的主要特點是： (1)強調了生產用菌、毒種系統(原始種子批主種子批、及工作種子批)的三級管理，提出包括建庫、傳代、檢定及儲存的要求。規定了對主種子批及工作種子的檢定

24、項目及要求；增補了病毒外源因子檢查規程、SV40核酸序列檢測附錄及逆轉錄酶活性測定等要求。 生物制品學(2)強調了生物制品生產用起始材料的質量控制要求。提出生產及檢定用動物(除靈長類動物和某些大動物外)應符合清潔級或SPF級要求；增補了SPF雞胚檢測附錄；為減少獻血員間的交叉感染及提高原料漿的質量，規定了用自動血漿分離機取代人工采漿；在新增的“生物制品生產用動物細胞制備及檢定規程”中，規定了對原代細胞、二倍體細胞及傳代細胞的制備及檢定要求。 生物制品學(3)加強了對成品及半成品的質量控制。成品檢定增加了鑒別試驗的要求；病毒類疫苗(除重組疫苗外)成品檢定增加了熱穩定性試驗：細胞因子成品檢定增加了小鼠異常毒性試驗；血液制品成品中增加HIV一1HIV一2抗體、HCV抗體檢測；規定了以人源及可能引起人畜共患疾病的動物源起始材料的產品成品須經病毒滅活的要求。生物制品學(4)改進并提高了生產工藝的質量控制要求。 血液制品生產工藝中增加去除或滅活病毒的步驟；為便于血液制品生產過