1、磺胺喀咤鋅（Sulfadiazine-Zn）與磺胺喀咤銀（Sulfadiazine-Ag）的合成、目的要求：了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用、實驗原理磺胺喀噬銀為應(yīng)用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強的抑制作 用,其特點是保持了磺胺喀噬與硝酸銀二者的抗菌作用。除用于治療燒 傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進愈合。但磺胺 喀噬銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺喀呢鋅，以代替磺胺喀呢 銀。其化學(xué)名分別為2-（對氨基苯磺酰月5基）喀呢銀（SD-Ag）、2-（對 氨基苯磺酰胺基）喀呢鋅（SD-Zn）,化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：磺胺喀呢銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。在水、乙醇、

2、氯仿或乙醴中均不溶。磺胺喀呢鋅為白色或類白色粉末, 在水、乙醇、氯仿、或乙醴中均不溶。合成路線如下：NH2-OS02_Nn3+ NH3.H2O NHzOSQLNTN)+HzOHNH4ZnNH 2-XD- SQ_ N-)三、實驗方法（一）磺胺嘧啶銀的制備取磺胺嘧啶5 g， 置 50 mL 燒杯中， 加入 10% 氨水 20 mL 溶解。 再稱取 AgNO3 3.4 g 置 50 mL 燒杯中，加10 mL 氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺喀呢-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無 Ag+ 反應(yīng)，得本品。干燥，計算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備取磺胺喀噬5 g,置100

3、 mL燒杯中，加入稀氨水（4 mL濃氨水加入 25 mL 水） ，如有不溶的磺胺嘧啶，再補加少量濃氨水（約 1 mL 左右）使磺胺喀呢全溶。另稱取硫酸鋅3 g,溶于25 mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5 min ，過濾，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應(yīng)（用 0.1 M 氯化鋇溶液檢查） ， 干燥，稱重，計算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC 對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：合成磺胺嘧啶銀時，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：1. SD-Ag 及 SD-Zn 的合成為什么都要先作成銨鹽？2. 比較 SD-Ag 及 SD-Zn 的合成及

4、臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點。實驗二 阿司匹林（Aspirin ）的合成、目的要求1 .掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2 .掌握阿司匹林的性狀、特點和化學(xué)性質(zhì)。3 . 了解阿司匹林中雜質(zhì)的來源和鑒別。、實驗原理阿司匹林為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān) 節(jié)痛及風(fēng)濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，具治療范圍 又進一步擴大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為乙酰氧 基苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：OCOCH3aCOOH阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135140C,易溶乙醇，可溶 于氯仿、乙醴，微溶于水。OCOCH3+ CH3COOH COOH合成路線

5、如下：OHH2Sd+ (CH3CO)2O COOH在反應(yīng)過程中，阿司匹林會自身縮合成聚合物。利用阿司匹林和堿 反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì)，可以將阿司匹林與其聚合物分離。水楊酸是阿司匹林合成中的另一個主要副產(chǎn)物， 可能是酰化反應(yīng)不 完全的原料，也可能是阿司匹林的水解產(chǎn)物。水楊酸可以通過最后的重 結(jié)晶加以分離。三、實驗方法（一）酯化在 100 mL 圓底燒瓶 （干燥） 中， 依次加入水楊酸4 g， 醋酐 10 mL ，振搖使水楊酸溶解，后緩慢滴加濃硫酸10 滴。在圓底燒瓶上裝置球形冷凝管， 置油浴加熱， 待浴溫升至8085時，維持在此溫度反應(yīng)20 min 。將圓底燒瓶取下， 自然冷卻至室溫， 結(jié)晶形

6、成后， 將反應(yīng)液傾入100 mL冷水中（ 附注 1） ，攪拌至阿司匹林全部析出。抽濾，并用少量冰水洗滌，并盡量壓緊抽干，得阿司匹林粗品。（二）精制將阿司匹林粗品放在150 mL燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉（5%）水溶液 50 mL（ 附注 2） 。攪拌至無氣泡（CO2 ）產(chǎn)生為止。真空抽濾，除去不溶物并用少量水洗滌。將濾液置150 mL 燒杯中，邊攪拌邊加入30 mL鹽酸溶液（體積比濃鹽酸：水=1:2）。將燒杯置冰水浴中冷卻， 抽濾并用冷水洗滌，壓緊抽干，得阿司匹林粗品。將所得阿司匹林放入 25 mL 錐形瓶中， 加入少量乙酸乙酯 （不超過15 mL） ， 緩緩加熱至固體溶解后， 冰水浴或自然冷

7、卻至室溫， 阿司匹林 漸漸析出，抽濾得阿司匹林精品。（三）水楊酸限量檢查取兩支干凈試管，分別加入 0.1 g 水楊酸和阿司匹林精品。各加入1 mL乙醇使之溶解，然后分別向每支試管中加入幾滴10% FeC3溶液。盛水楊酸的試管中有紅色或紫色出現(xiàn)， 而盛阿司匹林精品的試管中應(yīng)是 無色的。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC 對照法。2. 核磁共振光譜法。附注1. 一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時會有放熱現(xiàn)象，甚至?xí)谷芤悍序v， 產(chǎn)生醋酸蒸汽。 水要慢慢加入， 最好在通風(fēng)櫥中操作。2. 碳酸氫鈉水溶液加到阿司匹林中時，會產(chǎn)生大量的氣泡，注意 分批少量地加入，邊加邊攪拌，防止氣泡產(chǎn)生

8、過多引起溶液外溢。思考題：1. 本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？2. 阿司匹林合成過程中，加入少量的濃硫酸其作用是什么？除硫 酸外，可否用其它酸代替？3. 藥典中規(guī)定，成品阿司匹林要檢測水楊酸的量，為什么？4. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？14實驗三磺胺醋酰鈉(Sulfacetamide Sodium)的合成、目的要求1 .通過本實驗，掌握如何通過控制 pH、溫度等反應(yīng)條件達到純化 產(chǎn)品的目的。2 .掌握乙酰化反應(yīng)的原理。二、實驗原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰鈉化 學(xué)名為N-(4-氨基苯基)-磺酰基卜乙酰胺鈉水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

9、NH2.H2OSO2NCOCH3Na磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于 乙醇、丙酮。合成路線如下:NH2NH20 +(CH3CO)2O。SO2NH2SO2NCOCH3NaNH2nh2HCl . . .NaOH一pH4-5 L IpH7-8L .1SO2NHCOCH3SO2NCOCH3Na三、實驗方法（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒、回流冷凝管及溫度計的 100 mL 三頸瓶中，加入磺胺17.2 g, 22.5%氫氧化鈉22 mL ,開動攪拌，于水浴上加熱至50c左右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL， 5 min 后滴加 77% 氫氧化鈉 2.5mL ，隨后每間隔5

10、min 交替加醋酐及77%氫氧化鈉溶液，每次2 mL 。加料期間反應(yīng)溫度維持在5055，pH 1213，加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入100 mL燒杯中，加水 20 mL 稀釋，用濃鹽酸（36%）調(diào)至pH 7 ，于冷水浴中放置1 h，冷卻析出固體后，抽濾除去不溶物，并用適量冰水洗滌，濾液用濃鹽酸調(diào)至pH 45，析出沉淀，濾取固體，抽緊壓干，得白色粉末。用 3倍量（ 3 mL / g） 10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，放置30 min并不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除去不溶物。濾液加少量活性炭室溫脫色10 min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)

11、至pH 5,析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179184）。若產(chǎn)品不合格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于 50 mL 燒杯中，加熱至90，滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾、壓干，干燥，計算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC 對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋 :1 . 在反應(yīng)過程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的 pH 值（ pH 1213） 。滴加時用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下為宜。2 .按實驗步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)+ (CH3cO)2ONH2nh2SO2NH2N

12、aOHpH12-13SO2NHNaNH2NHCOCH3SO2NCOCH31NaSO2NCOCH31NaHCl pH7nh2NH2NHCOCH3SO2NH2SO2NCOCH3NaSO2NCOCH31NaNH2NH2.HCINHCOCH3HCl pH4-5NHCOCH3SO2NHCOCH3 SO2NHCOCH310% HCl pH<1SO2NHCOCH 3 SO2NHCOCH340%NaOH pH5NH2SO2NHCOCH33 .將磺胺醋酰制成鈉鹽時，應(yīng)嚴(yán)格控制 20% NaOH溶液的用量, 按計算量滴加。NH2NaOHSO2NHCOCH3NH2+ H2OSO2NCOCH321412.540

13、 XNa214 ： 40= 12.5： X X=2.3 g由計算可知需2.3 g NaOH,即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺 胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若20% NaOH的量多于計 算量，則損失很大。必要時可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。思考題：1 .酰化液處理的過程中，pH 7時析出的固體是什么？ pH 5時析出 的固體是什么？ 10%鹽酸中的不溶物是什么？2 .反應(yīng)堿性過強其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少； 堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？實驗四 撲熱息痛(Paracetamol)的合成、目的要求1 .通過本實驗，掌握撲

14、熱息痛的性狀、特點和化學(xué)性質(zhì)。2 .掌握還原反應(yīng)中還原劑的選擇。3 .掌握酰化反應(yīng)的原理和酰化劑的選擇。二、實驗原理撲熱息痛，又稱醋氨酚(Acetaminophen),系常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。化學(xué)名N-(4-羥基苯基)-乙酰胺，N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide ,化學(xué)結(jié)構(gòu)為：HOONHCH3本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。撲熱息痛以對硝基苯酚為原料，經(jīng)鐵粉還原反應(yīng)得對氨基苯酚,經(jīng)醋酊酰化反應(yīng)制得。HONO2 -Fe - HO NH4ClNH2H3COCHNNH2 + (CH3CO)2OHOOH +

15、CH3COOH三、實驗方法(一)對氨基苯酚的制備(還原)藥品：對硝基苯酚21 g (0.15mol);氯化俊5 g ;鐵粉30 g操作步驟：（ 1） 在裝有回流冷凝管的 100 mL 三頸瓶中加入21 g 對硝基苯酚、5 g氯化錢和3 g鐵粉，再向燒瓶中加入50 ml水，攪拌下加熱回流3小 時（加熱必須非常慢，否則易暴沸） 。（ 2） 趁熱抽濾。 濾渣用少量沸水洗滌2 次， 濾液冷卻至近室溫時，用冰水浴冷卻。（ 3）濾出固體，干燥稱重，確定收率，產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。（二）對乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）的制備藥品：乙酸酊14 ml （約15 g, 0.15 mol）;對氨基苯酚（自制）14 g （

16、0.127 mol）。操作步驟：（ 1）取對氨基苯酚14 g 和 10 ml 水放于 50 ml 圓底燒瓶中，搖勻成懸浮液后，再加入 14 ml 乙酐，用力搖勻。（ 2）加熱回流，使固體完全溶解后，再繼續(xù)回流10 分鐘。（3）冷卻結(jié)晶，過濾，水洗，干燥，確定收率。mp. 168 172四、預(yù)習(xí)1. 用醋酐做酰化試劑與醋酸做酰化試劑的區(qū)別？反應(yīng)中有什么副反應(yīng)發(fā)生？2. 還原反應(yīng)中還原劑的選擇。3. 預(yù)習(xí)操作過程。五、思考題1. 硝基化合物還原成胺有哪些方法，比較各方法的優(yōu)缺?2. 本實驗除乙酐外，還可用何種物質(zhì)作為酰化試劑？3. 為什么本實驗主要得到氨基的酰化產(chǎn)物而非羥基的酰化產(chǎn)物？實驗五撲炎痛

17、(Benorylate)的合成、目的要求1 .通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的 注意事項。2 .通過本實驗了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3 .通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。二、實驗原理撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼 合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能， 又減小了原藥的毒副作 用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒, 頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：OCOCH3COO 二NHCOCHCOCl+ HCl + SO2OCOCH3ONa

18、NHCOCH3COCl11 OCOCH3ONa0 -NHCOCH3OCOCH3COONHCOCH撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。 mp.174178C,不溶于水, 微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：COOH+ SOC2OCOCH3OHNaOH0 -NHCOCH3三、實驗方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的 100 mL 圓底燒瓶中， 依次加入吡啶2 滴， 阿司匹林 10 g，氯化亞砜 5.5 mL， 迅速按上球形冷凝器 （頂端附有氯化鈣干燥管， 干燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口） 。置油浴上慢慢加熱至70c （約1015 min）,維持油浴溫度在70 ± 2c反應(yīng)70 min,冷卻，加入無水丙酮10 mL ，將反應(yīng)液傾入干燥的100 mL 滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的 250 mL 三頸瓶中，加入撲熱息痛 10 g，水 50 mL。 冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液 （氫氧化鈉3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在872c之間， 在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH>10,控制溫度在812c之間 繼續(xù)攪拌反應(yīng)60 min,抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品 5 g 置于裝有球形冷