中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(完整版)近年來(lái)，胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤——胃腸間質(zhì)瘤（GIST）在診斷、治療及研究領(lǐng)域取得快速進(jìn)展，部分研究結(jié)果將對(duì)GIST臨床診療實(shí)踐產(chǎn)生重要影響。為了進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)GIST的規(guī)范化診斷和治療，經(jīng)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)對(duì)關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行充分討論，并對(duì)爭(zhēng)議問(wèn)題進(jìn)行投票，最終，在2013年版共識(shí)基礎(chǔ)上，形成了《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）》。病理診斷原則是GIST診療的重要基礎(chǔ)。GIST是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為上可從良性至惡性，免疫組化檢測(cè)通常表達(dá)CD117和DOG1陽(yáng)性，顯示卡哈爾細(xì)胞分化，大多數(shù)病例具有c-kit或PDGFRA基因活化突變，少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突變等。對(duì)標(biāo)本的要求也是GIST診療的重要環(huán)節(jié)。手術(shù)后的標(biāo)本需要及時(shí)固定，標(biāo)本離體后應(yīng)在30分鐘內(nèi)送至病理科，采用足夠的中性10%福爾馬林液（至少3倍于標(biāo)本體積）完全浸泡固定。對(duì)于直徑≥2cm的腫瘤組織，必須每隔1cm予以切開(kāi)，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間應(yīng)為12～48小時(shí)，以保證后續(xù)免疫組化和分子生物學(xué)檢測(cè)的可行性和準(zhǔn)確性。有條件的單位應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后基因檢測(cè)之用。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)也是GIST診療的重要內(nèi)容。組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)可將GIST分為3大類：梭形細(xì)胞型（70%）、上皮樣細(xì)胞型（20%）及梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型（10%）。即使為同一亞型，GIST的形態(tài)在個(gè)例之間也可有很大的差異。除經(jīng)典形態(tài)外，GIST還可有一些特殊形態(tài)，少數(shù)病例還可見(jiàn)多形性細(xì)胞，尤多見(jiàn)于上皮樣GIST。間質(zhì)可呈硬化性，可伴有鈣化，特別是小GIST，偶可呈黏液樣等。此外，發(fā)生于小腸的GIST內(nèi)常可見(jiàn)嗜伊紅色絲團(tuán)樣纖維小結(jié)（skeinoidfiber），對(duì)診斷也具有一定的提示性意義。經(jīng)過(guò)靶向藥物治療后，GIST可能會(huì)發(fā)生壞死和/或囊性變，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化，以及多種不同程度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞反應(yīng)。近年來(lái)，隨著經(jīng)靶向治療后再經(jīng)手術(shù)切除的GIST標(biāo)本的增多，對(duì)這類標(biāo)本的組織學(xué)療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也逐漸得到了推薦。然而，組織學(xué)評(píng)估療效與GIST預(yù)后的相關(guān)性仍需要更多病例的積累和研究。對(duì)于GIST的免疫組化檢測(cè)，推薦采用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脫氫酶B（SDHB）以及Ki67標(biāo)記，可以根據(jù)需要增加SDHA標(biāo)記。CD117和DOG1建議加用陽(yáng)性對(duì)照。GIST的分子檢測(cè)應(yīng)該在符合資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增-直接測(cè)序的方法，以確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。分子檢測(cè)對(duì)于GIST的診斷、預(yù)測(cè)分子靶向藥物治療的療效以及指導(dǎo)臨床治療非常重要。專家委員會(huì)推薦在以下情況下進(jìn)行分子檢測(cè)：疑難病例、術(shù)前擬行分子靶向藥物治療者、所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST、原發(fā)可切除GIST手術(shù)后中-高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、鑒別野生型GIST、鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)GIST以及繼發(fā)性耐藥需要重新檢測(cè)。檢測(cè)基因突變的位點(diǎn)，至少應(yīng)包括c-kit基因的第9、11、13和17號(hào)外顯子以及PDGFRA基因的第12和18號(hào)外顯子。對(duì)于繼發(fā)耐藥的患者，應(yīng)增加檢測(cè)c-kit基因的第14和18號(hào)外顯子。原發(fā)c-kit基因突變可能表現(xiàn)為多種突變類型，其中缺失突變約占50%。特別是557-558缺失突變，其生物學(xué)行為較非缺失突變更差，表現(xiàn)為自然預(yù)后差、伊馬替尼治療有效時(shí)間相對(duì)較短等。明確外顯子11具體突變類型，對(duì)評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為以及制訂整體治療策略具有一定價(jià)值。因此，在分子檢測(cè)報(bào)告中應(yīng)對(duì)c-kit基因外顯子11突變的具體類型加以描述。BRAF基因突變是GIST中的一種特殊亞組，但其總體突變率較低，因此不建議將其作為常規(guī)檢查。目前，NGS和液體活檢在GIST領(lǐng)域中的應(yīng)用還不夠廣泛，但已有研究發(fā)現(xiàn)這兩種技術(shù)可以檢測(cè)到少見(jiàn)的突變類型，并可能提前發(fā)現(xiàn)繼發(fā)基因突變。盡管這兩種技術(shù)還需要進(jìn)一步評(píng)估其可靠性和臨床價(jià)值，但對(duì)于進(jìn)展期GIST，尤其是繼發(fā)耐藥病例，推薦使用NGS和液體活檢進(jìn)行探索性研究。GIST的診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)需要病理醫(yī)生熟悉GIST的各種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)也要了解各種易被誤診為GIST的腫瘤。免疫組化檢測(cè)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合使用CD117和DOG1標(biāo)記。對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST且CD117和DOG1彌漫（＋）的病例，可以作出GIST的診斷。對(duì)于形態(tài)上呈上皮樣但CD117（－）、DOG1（＋）或CD117弱（＋）、DOG1（＋）的病例，需要加行分子檢測(cè)，以確定是否存在PDGFRA基因突變（特別是D842V突變）。CD117（＋）、DOG1（－）的病例首先需要排除其他CD117（＋）的腫瘤，必要時(shí)加行分子檢測(cè)幫助鑒別診斷。對(duì)于組織學(xué)形態(tài)和免疫組化標(biāo)記均符合GIST，但分子檢測(cè)顯示無(wú)c-kit或PDGFRA基因突變的病例，需考慮是否有野生型GIST的可能性，應(yīng)加行SDHB標(biāo)記，表達(dá)缺失者應(yīng)考慮SDHB缺陷型GIST，表達(dá)無(wú)缺失者應(yīng)考慮其他野生型GIST的可能性，有條件者加行相應(yīng)分子檢測(cè)。CD117（－）、DOG1（－）的病例大多為非GIST，在排除其他類型腫瘤后仍考慮為GIST時(shí)，需加行分子檢測(cè)。GIST的病理診斷思路參見(jiàn)圖1。野生型GIST指的是病理診斷符合GIST，但分子檢測(cè)無(wú)c-kit/PDGFRA基因突變者。約85%的兒童GIST和10%～15%的成人GIST為野生型GIST。根據(jù)是否有SDHB表達(dá)缺失，野生型GIST大致可分為兩大類：SDH缺陷型GIST和非SDH缺陷型GIST。SDH缺陷型GIST包括SDHA突變型、散發(fā)性GIST、Carney三聯(lián)征相關(guān)性及Carney-stratakis綜合征相關(guān)性。非SDH缺陷型GIST包括BRAF突變、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）相關(guān)性、K/N-RAS突變及四重野生型（quadrupleWTGIST）等，參見(jiàn)圖2。SDH缺陷型GIST是一種常見(jiàn)的GIST亞型，占野生型GIST的50%。該亞型包括三種類型：無(wú)綜合征相關(guān)的SDH缺陷型GIST、Carney三聯(lián)征相關(guān)性GIST和Carney-stratakis綜合征相關(guān)性GIST。無(wú)綜合征相關(guān)的SDH缺陷型GIST通常發(fā)生于兒童和青年人，女性患者更為常見(jiàn)。腫瘤通常發(fā)生于胃部，鏡下常呈多結(jié)節(jié)性或叢狀生長(zhǎng)方式，瘤細(xì)胞呈上皮樣或混合型。約50%的病例在淋巴管內(nèi)可見(jiàn)瘤栓，約10%的病例在區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞可表達(dá)CD117和DOG1，但SDHB表達(dá)缺失。分子檢測(cè)顯示約50%的SDH亞單位（SDHA、SDHB、SDHC或SDHD）功能喪失性胚系突變，其中約30%為SDHA突變（多為胚系突變），免疫組化SDHA失表達(dá)，20%為SDHB、SDHC或SDHD突變。余下的50%的病例SDHC促進(jìn)子高甲基化和SDH復(fù)合體表觀基因沉默，常過(guò)表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1R（insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF1R）。Carney三聯(lián)征相關(guān)性GIST（CarneyTriad）通常不具有家族性，可伴發(fā)肺軟骨瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。僅22%的患者同時(shí)合并三種腫瘤，53%的患者同時(shí)有GIST和肺軟骨瘤，24%的患者同時(shí)有GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤。其他可伴發(fā)的腫瘤包括嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺腺瘤及食管平滑肌瘤。該亞型由SDHC甲基化所致，標(biāo)記SDHB為陰性，標(biāo)記SDHA為陽(yáng)性。Carney-stratakis綜合征相關(guān)性GIST是一種遺傳學(xué)疾病，為常染色體顯性遺傳，不全外顯。該亞型由SDHB（10%）、SDHC（80%）及SDHD（10%）的胚系失活性突變所致，突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)丟失，標(biāo)記SDHB為陰性。1.4.2BRAF突變型GIST占野生型GIST的3%至7%，主要發(fā)生于小腸（占56%），其次為胃（占22%）。其組織形態(tài)多為梭形細(xì)胞型，免疫組化標(biāo)記顯示CD117（陽(yáng)性）和DOG1（陽(yáng)性）。分子檢測(cè)顯示BRAF基因15號(hào)外顯子（p.V600E）存在突變，少數(shù)情況下可能會(huì)出現(xiàn)伊馬替尼（IM）耐藥性二次突變。1.4.3NF1相關(guān)性GIST在NF1患者中的發(fā)生率為7%。NF1相關(guān)性GIST患者年齡相對(duì)較小，腫瘤多發(fā)生于空腸和回腸，常為多結(jié)節(jié)性，伴有Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）增生。分子檢測(cè)顯示NF1功能丟失性胚系突變，但突變無(wú)熱點(diǎn)集中現(xiàn)象，可為插入/缺失或框內(nèi)移位突變、錯(cuò)義突變。1.4.4K/N-RAS突變型GIST是原發(fā)耐藥GIST或KIT/PDGFRA突變型GIST可能發(fā)生的一種RAS突變。1.4.5四重野生型GIST非常罕見(jiàn)，可能會(huì)過(guò)表達(dá)分子標(biāo)記CALCRL和COL22A1，或涉及酪氨酸和細(xì)胞周期依賴激酶（NTRK6和CDK6）以及ETS轉(zhuǎn)錄因子（ERG）等基因，需要進(jìn)一步研究。1.4.6其他類型包括PIK3CA突變和具有ETV6-NTRK3融合基因等。1.5小GIST和微小GIST是指直徑≤2cm的GIST，其中直徑≤1cm的GIST被定義為微小GIST（micro-GIST）。大多數(shù)小GIST或微小GIST病例在臨床上呈良性或惰性經(jīng)過(guò)，但確實(shí)有極少數(shù)病例表現(xiàn)出侵襲性行為，尤其是核分裂象計(jì)數(shù)＞5/50HPF或＞10/50HPF者。1.6原發(fā)完全切除的GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估適用于GIST。以下幾種情況不適合進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估：①各類活檢標(biāo)本，包括細(xì)針穿刺活檢、芯針穿刺活檢及內(nèi)鏡活檢等；②已發(fā)生復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的GIST；③經(jīng)過(guò)靶向治療的GIST。原則上，局限性的GIST可以直接進(jìn)行手術(shù)切除。對(duì)于不能切除的局限性GIST，或者是接近可切除但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或可能嚴(yán)重影響臟器功能的病例，建議先行術(shù)前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。對(duì)于胃內(nèi)最大直徑小于2cm的無(wú)癥狀擬診GIST，應(yīng)根據(jù)其超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)確定風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，如有不良因素則應(yīng)考慮切除，否則可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。其他部位的GIST由于惡性程度相對(duì)較高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均應(yīng)考慮手術(shù)切除。對(duì)于特殊部位的GIST，如直腸、胃食管結(jié)合部、十二指腸等，腫瘤一旦增大，保留肛門、賁門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增加，或增加聯(lián)合臟器切除的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極行手術(shù)切除。對(duì)于不可切除的GIST經(jīng)過(guò)術(shù)前伊馬替尼治療后明顯緩解的病灶，如果達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡快切除。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的GIST，需區(qū)別對(duì)待。對(duì)于未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能夠完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大的病例，可以考慮手術(shù)切除并聯(lián)合藥物治療。對(duì)于分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。對(duì)于局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，可以謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除，術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿意的減瘤手術(shù)。對(duì)于分子靶向藥物治療過(guò)程中仍然廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。姑息減瘤手術(shù)僅限于患者能夠耐受手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。急診手術(shù)適應(yīng)證包括GIST引起的完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無(wú)效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。3.1.2術(shù)前治療的適應(yīng)證術(shù)前治療適用于以下情況：①手術(shù)難以達(dá)到R0切除；②腫瘤體積巨大（＞10cm），手術(shù)易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；③腫瘤位于特殊部位（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；④雖然腫瘤可以切除，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率均較高；⑤需要實(shí)施多臟器聯(lián)合切除手術(shù)；⑥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，切除困難者，也可先行藥物治療，待腫瘤縮小后實(shí)施減瘤手術(shù)。3.1.3術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇在進(jìn)行分子靶向藥物治療期間，應(yīng)定期（每2～3個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用Choi標(biāo)準(zhǔn)或參考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）1.1版標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為給予伊馬替尼術(shù)前治療6～12個(gè)月施行手術(shù)比較適宜。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)引起繼發(fā)性耐藥。術(shù)前治療時(shí)，推薦先進(jìn)行基因檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定伊馬替尼的初始劑量。對(duì)于伊馬替尼治療后腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，有可能切除進(jìn)展病灶者，可考慮停用藥物，及早手術(shù)干預(yù)；不能實(shí)施手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二線治療。3.1.4術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間建議術(shù)前1～2周停用分子靶向藥物，待患者基本情況達(dá)到要求，可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行后續(xù)藥物治療。對(duì)于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，以藥物治療前的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)來(lái)決定輔助治療的時(shí)間；對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無(wú)論是否達(dá)到R0切除），術(shù)后分子靶向藥物治療與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。3.2GIST術(shù)后輔助治療3.2.1輔助治療適應(yīng)證輔助治療適用于具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可根據(jù)NIH2008版（中國(guó)共識(shí)改良版）危險(xiǎn)度評(píng)估進(jìn)行判斷。對(duì)于PDGFRA外顯子18D842V突變GIST患者，由于其對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥，輔助治療未能獲益，不推薦使用伊馬替尼進(jìn)行輔助治療。至于c-kit外顯子9突變、野生型GIST能否從輔助治療中獲益，目前存在爭(zhēng)議，但相關(guān)研究樣本量小，證據(jù)級(jí)別尚不夠充分，暫不能作為評(píng)估輔助治療適應(yīng)證的依據(jù)，建議開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。3.2.2輔助治療劑量和時(shí)限對(duì)于具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議使用伊馬替尼進(jìn)行輔助治療，劑量為400mg/d，療程為3年。對(duì)于低危患者，目前尚無(wú)明確的輔助治療指南。在輔助治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行隨訪和評(píng)估。針對(duì)GIST的局限性進(jìn)展，建議在手術(shù)可以完全切除病灶的情況下進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)病情評(píng)估和需要，可以選擇繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療、換用舒尼替尼治療或增加伊馬替尼的劑量治療。如果無(wú)法完全切除，后續(xù)治療應(yīng)遵循GIST廣泛性進(jìn)展的處理原則。對(duì)于廣泛性進(jìn)展的GIST，不建議采取手術(shù)治療。對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療的GIST肝轉(zhuǎn)移患者，可以考慮動(dòng)脈栓塞和射頻消融治療作為姑息治療方式。對(duì)于不能接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者，建議換用舒尼替尼治療或增加伊馬替尼的劑量治療。在標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展的情況下，建議換用舒尼替尼或選擇增加伊馬替尼的劑量治療。舒尼替尼治療可以選擇37.5mg/d或50mg/d（4/2）方案。雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，但是舒尼替尼37.5mg/d可能獲得更好的療效和耐受性。國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)患者接受舒尼替尼治療生存獲益高于西方患者，藥物不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后可以獲得緩解。考慮到耐受性問(wèn)題，推薦我國(guó)GIST患者優(yōu)先增加伊馬替尼的劑量為600mg/d。增加伊馬替尼的劑量后，不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后可以獲得緩解。在伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的轉(zhuǎn)移/不可切除的GIST患者中，瑞戈非尼治療可以顯著延長(zhǎng)患者的總生存期，推薦作為三線治療。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血和粒細(xì)胞減少。對(duì)于瑞戈非尼治療失敗的GIST患者，建議參加新藥臨床研究或者考慮給予既往治療有效且耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療。c-kit/PDGFRA基因突變類型可以預(yù)測(cè)分子靶向藥物的療效。在一線治療中，c-kit外顯子11突變者接受伊馬替尼治療療效最佳；在二線治療中，原發(fā)c-kit外顯子9突變和野生型GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益優(yōu)于c-kit外顯子11突變患者，繼發(fā)性c-kit外顯子13、14突變患者接受舒尼替尼治療療效優(yōu)于繼發(fā)性c-kit外顯子17、18突變患者；在三線治療中，繼發(fā)性c-kit外顯子17突變患者接受瑞戈非尼治療取得了較好的療效。PDGFRAD842V和D816V突變可能對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療原發(fā)性耐藥。3.2.3.5血藥濃度監(jiān)測(cè)建議對(duì)以下患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測(cè)：1）伊馬替尼400mg一線治療進(jìn)展的患者；2）藥物不良反應(yīng)較重的患者，如血藥濃度過(guò)高引起，可以在保證有效血藥濃度的情況下，酌情減量；3）未遵從醫(yī)囑定期定量服藥的患者。對(duì)于GIST患者，如果血漿伊馬替尼濃度低于1100ng/ml，則臨床療效會(huì)降低，疾病很快會(huì)進(jìn)展。3.2.3.6藥物療效的判斷（1）原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥：原發(fā)耐藥的定義是在接受伊馬替尼一線治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腫瘤進(jìn)展；繼發(fā)耐藥的定義是