1、瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)激素, ,主要由脂肪組織合成, ,通過受體介導(dǎo), ,作用于靶組織, ,抑制食欲并參與調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)等。肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生與瘦素及其受體功能異常有密切關(guān)系。第1頁/共17頁編碼瘦素的基因瘦素的受體瘦素的功能瘦素的作用機(jī)制與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瘦素與疾病的關(guān)系第2頁/共17頁瘦素由肥胖基因編碼。瘦素由肥胖基因編碼。人肥胖基因位于第人肥胖基因位于第7 7 號(hào)染色體長臂號(hào)染色體長臂3 3 區(qū)區(qū)1 1 帶帶3 3 亞帶亞帶 , , 單拷貝單拷貝, , 全長全長20 kb , 20 kb , 包括包括3 3 個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和2 2 個(gè)內(nèi)個(gè)內(nèi)含子。含子。第3頁/

2、共17頁 LR LR 屬I I 類細(xì)胞因子受體家族, ,廣泛分布于中樞和外周組織。LR LR 為單跨膜受體, ,由胞外、跨膜和胞內(nèi)三個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。根據(jù)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域氨基酸序列及不同長短, ,將LR LR 分成長受體和短受體兩種亞型。 已發(fā)現(xiàn)的LR aLR a、LR bLR b、LR cLR c、LR dLR d、LR eLR e和LR f LR f 六種異形體中最重要的是短型LR a LR a 和長型LR bLR b。第4頁/共17頁抑制攝食、增加能量消耗調(diào)節(jié)生長發(fā)育調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫功能促上皮細(xì)胞、血管生長調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌保護(hù)消化系統(tǒng)功能維持正常的血脂代謝第5頁/共17頁增加能量消耗，抑制脂肪合成

3、抑制食欲，減少能量攝取第6頁/共17頁第7頁/共17頁抑制食欲，減少能量攝抑制食欲，減少能量攝取取瘦素受體LRb二聚體介導(dǎo)JAKLRb活化磷酸化LRb吸引STAT3轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核附近磷酸化抑制弓狀核mRNA表達(dá)NPY抑制食欲吸引JAK介導(dǎo)反饋抑制LRb信號(hào)結(jié)合第8頁/共17頁增加能量消耗，抑制脂肪生成增加能量消耗，抑制脂肪生成瘦素神經(jīng)中樞增加交感神經(jīng)活性外周甲腎上腺激素增加脂肪細(xì)胞膜3受體激活去偶聯(lián)蛋白合成增加能量變?yōu)闊崮苣芰肯脑黾右阴］o酶A羧化酶基因表達(dá)抑制脂肪生成活化AMPK抑制脂酰輔酶A羧化酶促進(jìn)脂肪酸氧化第9頁/共17頁瘦素與肥胖瘦素與2 型糖尿病瘦素與血管系統(tǒng)代謝及心腦血管疾病第10

4、頁/共17頁 大多數(shù)肥胖者體內(nèi)瘦素濃度普遍較高,并存在明顯的瘦素抵抗 。 目前推測(cè)造成瘦素抗性的原因是: 瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能障礙LR 或受體的下游缺陷,即效應(yīng)器缺陷; 瘦素與某些血清成分結(jié)合而減弱瘦素的作用,即循環(huán)缺陷; 瘦素信號(hào)傳導(dǎo)通路缺陷; TNF2對(duì)于肥胖基因的表達(dá)具有重要作用。TNF2可由前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生,其功能缺陷可能會(huì)造成循環(huán)中的血瘦素濃度過高。第11頁/共17頁第12頁/共17頁 胰島素可通過促進(jìn)脂肪合成,增加肥胖基因表達(dá)和瘦素分泌。 肥胖型2 型糖尿病患者下丘腦LR 對(duì)瘦素不敏感導(dǎo)致反饋性高瘦素水平,以增加LR對(duì)瘦素的敏感性,胰島細(xì)胞的LR 對(duì)瘦素的不敏感而導(dǎo)致“脂肪胰島

5、內(nèi)分泌軸”失調(diào)。瘦素不能有效抑制細(xì)胞產(chǎn)生胰島素,從而導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗,這樣又促進(jìn)了脂肪的合成,加重高瘦素血癥。因此,下丘腦部位和胰島細(xì)胞LR 對(duì)瘦素不敏感,可能是肥胖型2 型糖尿病發(fā)病的重要原因之一。第13頁/共17頁 瘦素可刺激骨髓干細(xì)胞增殖,與造血細(xì)胞的增殖。 瘦素與血管內(nèi)皮生長因子以及纖維原細(xì)胞生長因子等血管生成因子協(xié)同作用促進(jìn)血管生成。 瘦素可使角膜和脂肪等組織的血管內(nèi)皮聚集,促進(jìn)血管新生。脂肪產(chǎn)生的瘦素還以旁分泌的形式作用于脂肪組織上皮,增加脂肪酸的氧化,促進(jìn)血管生成應(yīng)答,維持血液供應(yīng)和能量代謝平衡。 瘦素分泌異常會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病第14頁/共17頁 瘦素及LR 與多種正常生理功能的維持有著密切的關(guān)系。目前對(duì)于瘦素作用的詳細(xì)機(jī)制以及與各種相關(guān)代謝途徑甚至癌癥發(fā)生關(guān)系的研究,需要進(jìn)一步深入開展。 LR 的其它異型體與瘦素有何關(guān)系,尤其是在LR b 功能異常時(shí)機(jī)體的代償反應(yīng)如何。 深入研究肥胖者瘦素抵抗的原因,肥胖基因信號(hào)系統(tǒng)在2 型糖尿病、冠心病、高血壓及高脂