1、不對稱氧化反應,1、 Sharpless環氧化反應（AE反應）； 2、非官能團化烯烴的不對稱氧化； 3、不對稱雙羥基化反應（AD反應）； 4、不對稱羥氨化反應（AA反應,主要講解內容擇要,一、Sharpless環氧化反應,1、基本概念； 2、Sharpless環氧化反應的特點： 3、 Sharpless環氧化反應的機理： 4、 2,3環氧醇的開環反應； 5、 Payne重排后開環,1）基本概念,烯丙醇及其衍生物在鈦酸酯參與下的不對稱環氧化反應稱為Sharpless環氧化反應，簡稱為AE反應(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究發

2、現,2）基本化學反應,應用過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）為氧供體，四乙氧基鈦Ti(OPri)4和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發生不對稱過氧化。 化學產率為70-90%，光學產率大于90,3）基本化學試劑,氧化劑： 過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）； 催化劑： 四乙氧基鈦Ti(OPri)4， 酒石酸二烷基酯（DET）； 反應底物： 烯丙醇及其衍生物,4）基本反應過程,1）合成手性環氧醇化合物； （2）得到的環氧醇可以進行隨后的區域和立體控制的親核開環反應，再經過進一步官能團的變換，而獲得多種多樣對映體純的目標化合物,在不對稱合成中的意

3、義,Sharpless環氧化反應是一種通用的標準實驗室環氧化方法，其對映選擇性和催化性的本質是： 通過選擇具有合適手性的酒石酸酯以及選用烯丙醇的Z-或E-幾何異構體，可以構建起所需要的環氧化產物 的絕對構型,AE反應有利于產生1,2-反式產物,DIPT：酒石酸二異丙基酯,當使用外消旋的烯丙基仲醇（1）時，對映體之一反應較快。 因此，就導致一個有速率差異的過程，它可以用來在一對對映體同時存在的情況下，選擇性的氧化其中的一個反應活性較強的對映體。 所以，可以利用Sharpless環氧化反應體系對外消旋的烯丙基仲醇進行動力學拆分,2、Sharpless環氧化反應的特點,1）簡易性： 所有的反應組份都

4、是廉價的，并且是商品化的； （2）可靠性： 雖然大的R取代基是不利的，但對于大多數烯丙醇，反應都能成功,3）高光學純度： 一般90% d.e.，通常 95% d.e. ； （4）對底物中的手性中心相對不敏感： 在已帶有手性中心的烯丙醇底物中，手性鈦酒石酸酯催化劑具有足夠強的非對映面優先性，能夠克服手性烯烴底物所固有的非對映面優先性的影響,舉例說明,對于AE反應， E-取代的烯丙醇的反應較相應的Z-取代底物要快得多。 手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下進行環氧化，在15h內能以大于20 : 1 的比例得到主要產物B； 當用(-)-DET反應時，也能以大于20 : 1 的非對映選擇性得到C,然

5、而，在Z-烯丙醇 D的情況下，對于匹配對，要用2周時間以E : F = 30 : 1 的比例得到產物； 而對于錯配對，則以E : F = 3 : 2 的低得多的比例得到環氧化物,5）產物的絕對構型可以預見： 對潛手性烯丙醇衍生物而言，迄今對于圖所示的規律尚未見有例外。 （6）2,3-環氧醇作為中間體的多用性： 新的選擇性轉化擴大了該反應的實用性和意義,3、Sharpless環氧化反應的機理,在Sharpless環氧化反應體系中，存在著多種Ti-酒石酸酯配合物，其中，以雙核配合物（見右圖）占主導地位,反應經過Ti（IV）混合型配合物A（帶有烯丙氧基和TBHP陰離子為配體）進行，烷基過氧化物二齒配

6、位于Ti(IV)中心而受到親電活化，氧轉移至烯鍵上產生了配合物B,在B中，Ti(IV)由環氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A，完成催化循環。 可以看到，對映選擇性是由在Ti(IV)上的手性配體，通過決定配位的烯丙醇的構象來控制的,4、2,3-環氧醇的開環反應,Sharpless環氧化反應的最大應用價值在于： 生成的環氧醇可以與多種親核試劑發生區域選擇性和立體選擇性開環反應；而立體化學選擇性常常取決于底物中的官能團或底物與試劑之間的配位作用,環氧醇開環可能的方式,2，3-環氧-1-醇(1)的開環可以發生在C2或C3位置上。 此時，發生親核開環位置上的碳產生構型翻轉，

7、分別得到1，3-二醇和1，2-二醇,在堿性條件下，也可以通過Payne重排，首先由結構1轉變為末端環氧化合物2； 此時，C2位構型翻轉并且親核進攻發生在Cl上,1） Ti(OPri)2(N3)2參與的親核開環,在150mol%的Ti(OPri)4存在下，親核試劑（如仲醇、疊氮化物、硫醇和游離醇）主要進攻2,3-環氧-1-醇（1）的C3位， C3發生構型翻轉。 具體開環方式見下圖,Ti(OPrii)4的存在不僅增大了反應的速度，而且提高了多種親核試劑對C3的位進攻的選擇性,Ti(OPri)2(N3)2開環舉例說明如下,如圖所示：C3疊氮開環得到的主要產物是3-疊氨基-1，2-二醇（2）。 （2）

8、 經過還原即是1，2-二醇-3-胺，其骨架可以作為合成一系列藥物分子的中間體,應用實例,Greene采用此法，從順式肉桂醇（1）出發，經過不對稱環氧化反應和將末端羥基氧化成羧酸； 再以重氮甲烷酯化，合成得到環氧化合物（2）， 76%-80% e.e.； 接著以疊氮開環得到（3），經過一系列反應后，得到紫杉醇側鏈（4,反應條件如下,在化學計量的Ti(OPri)4存在下，用等摩爾量的鹵素（Br2，I2）處理 2，3-環氧醇，可以在溫和條件下，高通用性、高區域選擇性的合成得到鹵代醇,2) X2Ti(OPri)4參與的開環反應,舉例說明如下,實現2,3-環氧醇區域選擇性開環的另一條途徑: 通過將潛在的

9、N親核試劑或O親核試劑連接到羥基上，從而利用其分子內親核性的優勢，進行分子內開環。 例如：L和D鞘氨醇的對映選擇性合成,3）由分子內的親核試劑開環,L鞘氨醇的手性合成,2,3-環氧醇（1）在DBU存在下用過量的CC13CN處理，得到的三氯亞胺酯（2）可用作N-親核試劑； 化合物（2）用三乙基鋁處理，生成單一產物（3）原來的環氧乙烷（2）或（3）中C3的構型被反轉,說明,化合物（3）經過酸水解得到（4）； （4）用Li/NH3還原之后，得到了L-赤式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）來表征,D鞘氨醇的手性合成,為了制備所需的D-赤式異構體D-5，由碳酸對硝基苯酯（2）經過一鍋反應制備芐基氨基

10、甲酸酯（3）。 用5摩爾量叔丁醇鉀處理N-親核試劑（3），生成所需的惡唑烷（4），Li/NH3裂解產生了D-赤式鞘氨醇D-5a。 它也以三乙酸酯D-5b得到表征,在堿性條件下，親核開環可以通過Payne重排在C1位上發生，生成2，3-二醇。 多種親核試劑（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH-等）可以用于此目的,5、Payne重排后開環,這一合成途徑為手性碳水化合物的非對映選擇性合成提供了一個新的方法。 例如：在四、五、六碳糖的合成中，不對稱環氧化和環氧醇的開環是關鍵步驟,舉例說明： 丁糖醇的制備,化合物 1(2R，3S)和 2(2S，3R) ，在質子性溶劑中，與苯硫酚和氫氧化鈉反應，發生

11、環氧醇部分的堿催化Payne重排。 重排時，C2的構型翻轉，PhS-進攻發生在C1位上，生成蘇式二醇 3 和赤式二醇 4 。 通過隨后的反應分別轉化為相應的L-蘇糖醇和L-赤糖醇的四乙酸酯,二、非官能團化烯烴的不對稱氧化,在有機合成中，非官能團烯烴的不對稱環氧化問題難度更大，也更具有普遍性。 此時，在烯烴與金屬配合物之間不易形成螯合物，因此，要實現底物反應點上對映面選擇性更加困難。 下面介紹Salen配合物對簡單烯烴的對映選擇性催化環氧化反應,內容提要,1、基本合成反應； 2、金屬salen配合物催化劑； 3、合成試劑及要求； 4、應用舉例,1、基本合成反應,2、金屬salen配合物催化劑,在

12、氧化劑存在的條件下，金屬salen配合物作為催化劑，具有將氧化錳（或其它過渡金屬）活化中間體中的氧向烯烴轉移的作用。 這是一個與細胞色素氧化酶P-450作用類似的仿生過程。其設計思想來源于對P-450活性部位金屬卟啉配合物的化學模擬，并引入手性因子,3、合成試劑及要求,氧化劑： 亞碘酰苯(PhIO，用于有機溶劑中)、次氯酸鈉水溶液(用于水作溶劑的反應)。 金屬salen配合物： 許多過渡金屬離子均可以制備催化劑，但是，以Mn(III)-salen配合物最為有效。 底物： 對于底物基本無特殊要求,4、應用舉例：（1,催化劑結構,應用舉例: (2,Tonabersat的合成： 英國Smithkin

13、e Beecham Plc. 公司正在研究的抗偏頭痛新藥，II期臨床。 作用機制為：抑制K+介導的電勢傳導和相關的NO的釋放。 化學結構見右圖,合成關鍵步驟烯鍵不對稱環氧化,三、烯烴的不對稱雙羥基化反應(AD,1、基本合成反應： 2、反應體系簡介； 3、金雞納生物堿體系的面選擇性； 4、作用機理； 5、應用舉例,1912年Hoffman首次表明：在次級氧供體（例如：氯酸鉀、氯酸鈉）的存在下，使用催化量的四氧化鋨(OsO4)，烯烴可以發生順式催化雙羥基化反應。 1980年，Sharpless首次報道了真正意義上的用四氧化鋨為雙羥基化試劑的烯烴不對稱雙羥基化反應（AD反應，或Sharpless雙羥

14、基化反應,1、基本合成反應,雙羥基化基本合成反應,金屬鋨源：OsO4 次級氧供體：過氧化氫、t-BuOOH、N-甲基嗎啉-N-氧化物、過碘酸鈉、O2、次氯酸鈉、鐵氰化鉀等。 親核性配體：吡啶、叔胺等堿性物質。例如：金雞納生物堿奎寧、奎尼定及其衍生物。 溶劑：水或水性混合溶劑（非均相反應,2、反應體系簡介,1）親核性配體舉例,親核性配體設計思想,通過大量的研究工作，人們總結出的親核性配體設計的經驗規律為： 配體與四氧化鋨配位結合越牢固，催化性配合物就越穩定，最終產物的e.e. 值就可能越高。 常用的親核性配體列表如下,2）標準化商用試劑,將手性催化劑DHQD-OAr或DHQ-OAr、金屬鋨源、氧

15、化劑和配體聯合配制成的AD-mix-和AD-mix-，可以控制雙羥基化反應從底物平面的面上或面下發生。 AD-mix-和AD-mix-已經商品化。利用AD-mix-和AD-mix-作為不對稱雙羥基化試劑，可實現各種烯烴的不對稱雙羥基化反應,3、金雞納生物堿體系的面選擇性,通過使用立體結構不同的金雞納生物堿衍生物（例如：9-乙酰氧基二氫奎尼定DHQD-OAc或9-乙酰氧基二氫奎寧DHQ-OAc），即可以控制雙羥基化反應的面選擇性是-面還是-面,4、作用機理,在有機化學中，四氧化鋨與烯烴的不對稱雙羥基化反應是最可靠并最具選擇性的轉化方法之一。 應用二胺和金雞納生物堿衍生物作手性配體，實現烯烴不對稱

16、雙羥基化的作用機理為,5、應用舉例,芳基丙基醚（1），以良好的e.e.值進行雙羥基化反應，生成化合物（3），這是合成手性普萘洛爾（4）的途徑之一,四、不對稱羥氨化反應(AA反應,1、 Sharpless不對稱羥氨化反應； 2、反應體系簡介； 3、反應機理； 4、應用舉例,許多生物活性的化合物(包括藥物)，均具有-氨基醇的結構單元。 將氨基和羥基直接引入到烯烴分子中，是制備-氨基醇的最簡單和最有效的方法。 最理想的結果: 所使用的反應不但能高效的在目標分子中同時引入氨基和羥基，而且，具有區域選擇性或對映選擇性,在鋨催化劑作用下，氮和氧對烯烴的不對稱加成反應稱為Sharpless不對稱羥基氨基化反

17、應，也叫做不對稱羥氨化反應或簡稱稱為AA反應 (asymmetric aminohydroxylation) 。 Sharpless不對稱羥氨化反應能以優異的對映選擇性和極好的產率，直接將羥基和氨基兩種官能團引入到烯烴分子中去,1、Sharpless不對稱羥氨化反應,不對稱羥氨化基本合成反應,2、反應體系簡介,金屬鋨源：OsO4 親核性配體：與不對稱雙羥基化反應相同 氮源供體：對甲苯磺酰基氯化物(氯胺T)等 氧源供體：水 底物要求：最好是強的缺電子烯烴及其衍生物；而且E-烯烴的反應選擇性高于Z-烯烴,3、應用舉例,以對甲苯磺酰基氯化物（氯胺T）為氮源、用水作為氧源處理時，烯烴（1）發生磺酰氨基

18、和羥基的對映選擇性加成反應，得到羥氨化合物（2）和（3,根據選擇配體的不同例如(DHQD)2PHAL和(DHQ)2PHAL，可以得到不同構型的羥氨衍生物（例如：化合物2和化合物3,反應舉例,比較圖中的4個例子，可以看出： 底物為強缺電子烯烴時手性選擇性較好。這可能是由于Os=NTs基團的極化作用比Os=O基團的要大的原因。 同在AD反應中一樣，E-烯烴的反應選擇性較Z-烯烴好,在磺酰胺衍生物中，用連接在硫原子上的帶有較小取代基胺的化合物作為氧化劑時，例如：甲磺酰胺衍生的氯胺鹽（氯胺M），可以得到更好的結果。 例如：用氯胺M作為氧化劑，可以將E-肉桂酸乙酯選擇性地一步轉化為相應的-羥基-氨基化合物（b），e.e.=95,空間要求較小的氮源顯示優越的反應活性并給出較高對映選擇性，導致出現新的氮源/氧化劑N-氯-N-鈉