1,藥物致QT間期延長的臨床意義和處理,史美甫浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,2,晚近，對能延長QT間期并能引起尖端扭轉型室速（Tdp, torsade de pointes）的藥物十分注意。 幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因為它們可直接造成心電圖異常或產生嚴重心臟毒性而被撤出市場。 本文評述了可能會引起QT間期延長或尖端扭轉型室速的藥物，可能的機制和處理原則。對內科醫(yī)生和藥劑師可能會有些幫助。,3,心肌細胞動作電位：以心室肌細胞為例，整個動作電位可分成5個相。 O相：鈉通過快速通道快速內流。胞內電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快速鈉通道關閉，立即開始復極。膜內電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內流所致。,4,2相：此后復極過程就變得非常緩慢，膜內電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細胞膜內外側呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離子流較復雜，一般認為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內流所致。 3相：膜內電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復極化過程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是復極完畢，膜電位恢復后的時期。4相時膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相。,5,圖1 心肌細胞的動作電位,6,心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細胞動作電位在心電圖上的反映。這些波形包括： P波（心房除極化） QRS波群（心室除極化） T波（心室復極化） U波（圖中未顯示，它沿著T波延長，代表浦肯野纖維復極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點傳播的時間。 QT間期是心室除極化和隨后復極化的時間。 （即是從QRS波群到T波終末的時間間隔） 健康心組織的QT間期是400msec左右；經心率校正的間期稱QTc，一般為440msec。,7,圖2 心電圖的波形和間期,8,QT間期延長可分為原發(fā)性（先天性）和繼發(fā)性（獲得性）兩種形式。 原發(fā)性QT間期延長包括能產生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分，致細胞內陽離子過量并使心室復極延長。這些改變可產生早期后除極化，可能導致室性心律失常。 繼發(fā)性（獲得性）QT間期延長可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾病（如心肌炎、蛛網膜下出血）和藥物所引起。當一種可能引起QT間期延長藥物給藥時，下列易感因素必須考慮：,QT間期延長的易感因素,9,營養(yǎng)改變（神經性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒）心動過緩（450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測ECG和血鉀水平。,34,5.6 齊拉西酮（ziprasidone）：本品產品說明書中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應進行基線鉀、鎂濃度測定。 本品尚無TdP病例報道。5.7 氯丙嗪：本品于1950年開發(fā)，是第一個廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長和TdP報道，但這些同硫利達嗪相關病例相關，相形見拙。在產品說明書中，氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物，提示有非特異性通常可逆的QT波變形。,35,6. 抗腫瘤藥6.1 三氧化二砷：FDA最近批準，三氧化二砷可治療復發(fā)性和難治性急性早幼粒細胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復雜性增寬，QT間期延長，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動過速。一組研究者報道19名病人用三氧化二砷治療，發(fā)生QT間期延長，其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。 危險因素如電解質不平衡已被校正。TdP出現在治療開始后的第12、16和42日。,36,在另一項病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監(jiān)護，證明在誘導期出現QT間期延長。4名病人出現非持續(xù)性室性心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。 藥廠推薦用一個12導聯ECG并在開始治療前測量電解質和血清肌酐值。一旦治療開始，任何QTc500ms者均須校正到460ms，才可繼續(xù)治療。 其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測。在本系列中，心律失常往往發(fā)生在治療的5117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現，提示本品可能有組織積累。,37,7. 心血管系統非抗心律失常藥7.1 吲達帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達帕胺可能致QT間期延長。主要原因據信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報道，都有低鉀血癥。7.2 芐普地爾（bepridil）：血管擴張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有型抗心律失常作用，可影響快速鈉內部電流。,38,文獻中有許多本品致TdP的報道。在一項比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國市場撤出），對Ik通道作用的研究中，本品對HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強度比維拉帕米和米貝地爾都強，而尼群地平和地爾硫卓對HERG可能無甚作用。 使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長綜合征者，使用已知能延長QT間期藥物者。,39,7.3 普羅布考（probucol）：因致QT間期延長已撤出市場。7.4 米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長和有害的藥物相互作用已撤出市場。,40,8. 胃腸系統藥8.1 西沙比利：本品開始上市時，認為是一種相當安全的藥物。但隨后，本品對ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。 所有關于本品導致心律失常的報道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑量以及與已知能延長QT間期藥物的合用中。 到1999年終，發(fā)表了341個與西沙比利相關的心律失常報道，其中80例死亡。,41,西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數藥物的CYP同功酶系統。西沙比利作為此酶的底物，當該酶受到抑制，西沙比利代謝就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會引起心臟毒性。其機制可能通過阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。,42,8.2 奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長。在產品說明書上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時，發(fā)生了QT間期延長。但必須注意到，肢端肥大病人發(fā)生ECG變化是常見的。8.3 多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長的作用，但證據微弱。8.4 舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動藥，可治療偏頭痛。本品已在美國市場上銷售多年，多數資料認為本品可能致QT間期延長并有1例致死心律失常的報道。,43,8.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學結構與舒馬普坦相似，在產品說明書中有QT間期延長的評論。8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關。9. 其他類藥物（Miscellaneous agents）9.1 左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滯HERG通道。9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長QT間期。已在說明書中提及。9.3 腎上腺素：本品通過-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長。但文獻報道有矛盾之處。,44,9.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關QT間期延長并隨后TdP報道。相關因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長綜合征的家族史。他克莫司在化學結構上是與紅霉素相關的大環(huán)內酯，因此同QTc間期延長和TdP有強關聯。 此外，有證據支持本品可通過對鉀通道的作用而延長動作電位。9.5 美沙特羅（salmeterol）：在說明書中提及本品可延長QTc間期，但缺乏足夠證據。,45,文獻上有許多關于QT間期延長和TdP藥物相互作用的報道。 簡短地說，在這一方面，相互作用主要是藥動學的并是涉及到相的反應。 CYP同功酶負責相氧化代謝反應，把母體轉化為更水溶性代謝產物。每一同功酶都負責一個廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導劑。,藥物相互作用,46,特非那定和西沙比利已從美國市場撤出，是產生危險心律失常重要藥物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批準，當時對它的臨床應用沒有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報告，它發(fā)生在沒有心律失常明顯危險因素的病人。其機制是CYP3A4系統藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過來造成心律失常。,47,西沙比利在FDA批準時認為是相當安全藥物，沒有考慮到心臟毒性。雖然早期報告提供在成人發(fā)生本品相關的心律失常。 在所有報告中，病人均接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長QT間期的藥物合用。,48,當PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失常或腎衰）。 至1999年底，西沙比利已有相關心律失常341例，其中80例死亡。,49,大多數能致TdP藥物主要經過CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產生活性母體較高的濃度。可能通過Ik通道阻滯而致心臟毒性。 某些藥物可通過多于一種系統（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功酶（如胺碘酮），而且某些藥物可能是一種同功酶的底物而同時是另一種同功酶的抑制劑。例如奎尼丁是CYP3A4的一種底物，而又是CYP3A4的強抑制劑。,50,臨床醫(yī)生最重要的機會是預防藥物所致的QT間期延長和它所產生的心律障礙。關鍵在于如何識別易感病人的易感因素，避免這一不良反應，減少能引起QT間期延長藥物的應用并認識有關藥物相互作用和避免這些相互作用。 雖然考慮了上述所有因素后可減少藥物引起QT間期延長的發(fā)生率，但不可能完全消除這一危險。,臨床醫(yī)生的作用,51,當病人發(fā)生QT間期延長時，沒有明確的治療指導或去測定何時病人可能會發(fā)生TdP最高危險。 在QTc延長和TdP發(fā)生之間存在著一種關系，但我們必須牢記，QT或QTc延長是一種比致心律失常機制更重要的標志。某些藥單用時，可能只造或稍微QTc延長，但當同能抑制可疑藥物代謝（如特非那定和西沙比利）的藥物合用時，就會出現QT間期的顯著延長。因此，應對每個別病人及其危險因素進行評價，以決定其最好療程。如果存在藥物藥物相互作用，應立即消除。,52,只要不存在易感因素，QTc間期小的延長（10ms）是可以接受的。如果QTc間期延長很顯著，應將此藥劑量減少并更加密切監(jiān)護病人。 除QTc，應考慮未經校正的QT間期，當QT超過500ms，這表明對病人有實質性危險，不考慮心率，應立即撤出該藥。唯一例外是胺碘酮，胺碘酮常延長QT間期，但其發(fā)生TdP的機率很小。 最需要關心并須立即處理的情況是QT間期延長進展到TdP時，這一心律失常可表現為無癥狀節(jié)律障礙到心臟停搏。對這種病人應立即處理。可分為藥物治療（如鎂或異丙腎上腺素）和非藥物治療方法（心臟起搏或用非同步化直流