老年性癡呆 （Alzheimer disease，AD）,癡呆定義：指腦功能減退而產生的獲得性智能障礙綜合征，表現為智力和認知功能減退及行為和人格改變。,癡呆分類： 腦器質病變性癡呆 代謝-中毒性癡呆 感染性癡呆,阿爾茨海默病（AD）：,是老年人常見的神經系統變性病，其病理特征為老年斑、神經元纖維纏結、海馬椎體細胞顆粒空泡變性及神經元缺失。臨床特征為隱性起病、進行性智能衰退，多伴有人格改變。一般癥狀持續進展，病程通常為5-10年。,癡呆的流行病學： 癡呆的患病率和發病率隨著年齡的增長呈指數上升。 年齡每增加 5歲，患病率就上升 1倍 ，從65歲的 5%(不同的研究在 4% 1 2 %)到 90歲的 40 %，上升到 95歲的58%。6 5歲以上者癡呆的年發病率為 2.2 %。,一、病 因,尚不明確。可能的相關因素： 遺傳因素 神經遞質學說 病毒感染 金屬作用：鋁、鐵、鋅、鈣 其他：環境因素、apo-E4作用、 免疫功能紊亂、自由基損傷,遺傳學研究：AD具有家族聚集性，約20%的患者有陽性家族史，其一級親屬有很大的患病危險性。分子生物學研究證明第21、19、1和14號染色體上有異常基因位點。,致病基因與染色體定位,APP基因-染色體21 早老蛋白基因1-染色體14 早老蛋白基因2-染色體1 Apo E基因-染色體19,遺傳因素：Bergem 研究了 72對年齡在 75歲以上的雙生老人 ,發現 AD在同卵雙生子中的患病一致率為 78% ,異卵雙生子為 39；Laura 的病例對照研究發現 AD組和對照組具有癡呆及癡呆相關癥狀家族史者分別為41%和19%。,腦內B淀粉樣蛋白異常沉積,B淀粉樣蛋白是在形成B淀粉樣前體蛋白過程中形成的，具有不溶性。B淀粉樣蛋白對它周圍的突觸和神經元有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經細胞死亡。,神經遞質學說,與AD相關的遞質改變有乙酰膽堿系統、單胺系統、氨基酸類和神經肽遞質，其中膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿類遞質的減少是AD的重要原因。 患者乙酰膽堿的缺乏與認知功能障礙密切相關。這也是目前阿爾茨海默病治療獲得有限療效的重要基礎。,二、病理,肉眼觀察:彌漫性大腦萎縮 組織學特點:皮質、海馬、皮質下結構、基底節內神經元纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFT）、老年斑(senile plaque, SP)形成、顆粒空泡變性、平野小體、神經元減少及神經元軸索和突觸的異常等。,老年斑：散在于病變部位，由退變的神經軸突圍繞一淀粉樣蛋白核心所組成。其數目與癡呆的程度成正比。神經原纖維纏結：位于病變部位的神經元胞漿內。多見于新皮質的錐體細胞，如額、顳葉以及海馬和杏仁核。顆粒空泡變性：選擇性地見于海馬錐體細胞或顳葉內側。由胞漿內成簇的空泡組成。,老年斑,神經原纖維纏結,神經原纖維纏結（銀染）,三、臨床表現,起病隱匿，呈不可逆性進展。 癡呆特點是以認知缺陷為特征，記憶障礙突出，可有失語、失算、失用、失認等，并導致患者社交、生活或職業功能的缺損，有其獨特的神經心理學缺陷模式（即臨床演變過程）。,（一）核心癥狀,記憶障礙認知障礙失語視空間技能障礙、失認及失用,1. 記憶障礙：初發癥狀。遺忘：記住新知識的缺陷健忘：遠記憶缺陷2. 認知障礙：指熟練運用知識的能力缺陷。有決定意義。計算能力解釋諺語（抽象概括）能力判斷事物間的相似性及差別（分析和運用知識的能力）,3. 失語: 常見特征性癥狀。,早期：找詞困難、冗贅的自發語言、命名不能、流利性失語、漸至錯語癥明顯中晚期： 模仿語言（echolalia） 重語癥（palilalia） 詞尾重復癥（logoclonia）晚期：構音障礙（不可理解的聲音），甚至緘默（啞口無言）,4.視空間技能障礙、失認及失用,視空間技能障礙：出現早，程度重。表現為不能臨摹圖形、不能做結構性作業、連線測驗和擺積木、拼圖等。失認：視覺失認、面貌失認、視空間失 認、地理失定向等。失用：結構失用、穿衣失用、意念運動性失用、步行失用、失用性失寫等。,（二）伴隨癥狀,即精神病性癥狀。表現為主動性減少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、興奮或欣快、失眠或夜間譫妄、幻覺（聽、視）、妄想（被害、被竊、嫉妒妄想等）、徘徊、無意義多動、自言自語或大聲說話、焦躁不安、不潔行為、攻擊傾向等。,（三）并發癥,行為性：敵意、激怒、神志恍惚、 不合作等 精神性：抑郁、焦慮、妄想、幻 覺和偏執狂反應等 代謝性：水電解質紊亂、感染等,四、實驗室檢查,腦電圖：正常或呈非特異性的彌漫性慢波腦脊液檢查：常規檢查無明顯異常。Tau蛋白和B淀粉樣蛋白測定臨床診斷意義尚待進一步確定。CT或MRI：腦萎縮或腦室擴大SPECT（單光子發射斷層掃描）： 額、頂、顳葉皮層腦血流量減少PET（正電子發射斷層掃描）： 三維顯示腦能量代謝率。 安靜時檢測反映形態損害的程度，活動時反映大腦對功能試驗的潛在能力。,CT、MRI,CT在早期只是除外其他潛在顱內病變的手段對選擇部位體積定量有用，如海馬萎縮，是本病重要的早期征象。,神經心理學測驗,對所有主要的認知領域進行評價，如注意力，定向力，語言，記憶力，空間構造力，操作能力和執行功能，可發現認知功能損害。常用量表有簡易精神狀態量表（），韋氏成人智力量表（），長谷川癡呆量表（）以及臨床癡呆評定量表（）等。,AD三階段的主要臨床表現,第一階段（病期13年）記憶力：學會新知識有障礙，遠期回憶損害視空間技能：圖形定向障礙，結構障礙語言：列述一類名詞能力差，命名不能人格：情感淡漠，偶然易激惹或悲傷運動系統：正常EEG：正常CT：正常,第二階段（病期210年）記憶力：近、遠記憶力明顯損害視空間技能：構圖差，空間定向障礙語言：流利型失語計算力：失算運用能力：意向運動性失用人格：漠不關心，淡漠EEG：背景腦電圖為慢節律CT：正常或腦室擴大和腦溝變寬第三階段（病期810年）智能：嚴重衰退運動：四肢強直，屈曲姿勢括約肌控制：尿、便失禁EEG：彌漫性慢波CT：腦室擴大和腦溝變寬,五、診 斷,診斷步驟：首先確定是否癡呆；繼之進行病因 診斷。AD診斷的關鍵：特殊的神經心理學缺陷模式常用癡呆診斷標準：1994年美國精神病協會制定的DSM-IV-R標準1992年WHO國際疾病分類（ICD-10）診斷標準美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）標準,【癥狀標準】(1)符合器質性精神障礙的診斷標準；(2)全面性智能損害；(3)無突然的卒中樣發作，疾病早期無局灶性神經系統損害的體征；(4)無臨床或特殊檢查提示智能損害是由其他軀體或腦的疾病所致；(5)下列特征可支持診斷，但不是必備條件：高級皮層功能受損，可有失語、失認或失用；淡漠、缺乏主動性活動，或易激惹和社交行為失控；晚期重癥病例可能出現巴金森癥狀和癲癇發作；軀體、神經系統，或實驗室檢查證明有腦萎縮；(6)尸解或神經病理學檢查有助于確診。,【嚴重標準】日常生活和社會功能明顯受損。【病程標準】起病緩慢，病情發展雖可暫停，但難以逆轉。【排除標準】排除腦血管病等其他腦器質性病變所致智能損害、抑郁癥等精神障礙所致的假性癡呆、精神發育遲滯，或老年人良性健忘癥。【說明】阿爾茨海默病性癡呆可與血管性癡呆共存，如果腦血管病發作疊加于阿爾茨海默病的臨床表現和病史之上，可引起智能損害癥狀的突然變化，這些病例應作雙重診斷（和雙重編碼）。如血管性癡呆發生在阿爾茨海默病之前，根據臨床表現也許無法作出阿爾茨海默病的診斷。,分型,老年前期型：起病歲，癥狀進展迅速，較早出現失語，失寫，失用等癥狀老年型：起病歲，病情進展緩慢，以記憶損害為主要臨床表現。非典型或混合型：臨床表現不能歸結于上述兩型者。其他或待分類的阿爾茨海默病。,六、鑒別診斷,血管性癡呆：起病迅速，階梯式進展，智力非全面障礙，記憶障礙明顯，情緒易波動，人格改變不明顯，有局部神經系統癥狀和體征，多有高血壓及卒中史CT或MRI檢查發現有多發性腦梗塞，多位于丘腦及額顳葉，或有皮質下動脈硬化性腦病表現。,Pick病：是一種較少見的原發性退行性神經疾病。表現為進行性癡呆，伴有額葉病變的特征（欣快、情緒反應不明顯、社交能力差、失抑制、淡漠或不安），且較顳、頂葉明顯，在記憶障礙之前常先有行為異常表現。,正壓性腦積水：癡呆發展較快，顱內壓不高，雙下肢步態失調，走路不穩，尿失禁，CT或MRI示腦室擴大顯著，皮質萎縮不明顯。 帕金森病： 是一種基底節的多巴胺能黑質紋狀體系統變性疾病，臨床表現以震顫、肌強直、動作減少為特點，約20%的患者伴有智能障礙。葡萄糖代謝率通常不變。,七、治 療,一藥物治療,膽堿能藥物膽堿脂酶抑制劑（AchE1）為目前臨床上治療AD 最常用的藥物。膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕、中度老年性癡呆（AD）。乙酰膽堿酯酶抑制劑以他克林（tacrine）為代表。目前在臨床使用的藥物主要有：多奈哌齊（Aricept）卡巴拉汀（rivastigmine）加蘭他敏（Galantamine）石杉堿（Huperzine A）,受體拮抗劑,調控退化的谷氨酸能神經元的突觸活性。美金剛,改善腦循環或腦代謝的藥物,改善腦代謝、增加腦部營養可以緩解AD 癥狀或延緩疾病進程。此類藥物主要分為腦循環促進劑和改善腦組織代謝劑兩類。目前臨床使用的腦循環促進劑有：尼麥角林（腦通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（腦加強）、氫麥角堿（海得琴、喜得鎮）。改善腦組織代謝的藥物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（腦復康）、回拉西坦（三樂喜）以及萘非西坦、丙戊茶堿、愛維治、施普善（腦活素、腦蛋白水解物）等。,神經保護藥物,目前抗氧化劑和自由基清除劑正在進行AD 及相關癥狀的臨床試驗。維生素E 和單胺氧化酶抑制劑司來吉林（selegiline）是重要的抗氧化劑，具有一定的神經保護作用，可能緩解和延緩AD 病程。銀杏葉提取物是較強的自由基清除劑，還可以擴張腦血管，增加腦血流量，可用于AD 的輔助治療，且副作用少。其他自由基清除劑還有褪黑素、去鐵胺等。,另外，研究發現非甾體抗炎藥物、雌激素、神經營養因子（NTF）以及中藥也有助于預防和治療AD 病。,（二）治療并發癥,維持水電解質平衡，防治感染、心衰及各種代謝障礙，加強營養，盡量避免及排除能損害腦功能的任何因素。,八、預 后,AD是一種不可逆性的慢性進展性疾病，現有的治療措施均不能逆轉其發展，其進展速度亦無法預測，且個體差異大。成活時間220年，平均7年左右，病程晚期多死于嚴重的并發癥（如肺部感染等）。,病例,患者女性，58歲。主因視物不清5年、不能完成簡單日常生活活動2年伴病情加重3個月，于2012年5月12日就診。患者為退休干部，5年前出現視物不清且無法分辨日常熟悉事物，但不影響正常生活和活動。至專業眼科醫院就診，考慮為白內障，行手術治療，術后雙眼視物不清癥狀并未緩解；3年前喪失日常生活能力如做飯、日常家務，且行為混亂、做事無序，視覺辨認能力明顯下降，不能接受新鮮事物，但記憶力無明顯下降，尤對往事記憶猶新。外院頭部MRI顯示輕度皮質萎縮，考慮癡呆(量表評分不詳)，予多奈哌齊安理申，5 mg(每晚頓服)治療，間斷服用；由于患者自知力尚存，能夠在診斷與治療過程中積極配合各種檢查和量表評價，回家后反復背誦和練習有關注意和計算的測驗內容。近3個月來完全喪失日常生活活動能力，例如知道電話號碼但不會撥電話，語言理解能力減退，命名障礙，地點定向力下降，不愿與他人交流，飲食、睡眠正常，無幻覺和精神行為改變，無肢體活動障礙，無體重下降，大小便正常。發病以來，認知功能漸進性減退，為求進一步診斷與治療至我院就診。,既往史 患者20年前曾發生一氧化碳中毒，但未遺留意識障礙等后遺癥。否認高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認慢性肝腎疾病和胃病病史，否認肝炎、結核病等傳染病病史，否認手術史和外傷史。個人史及家族史 生于天津市，久居本地，否認疫區居住史或疫水接觸史。無煙酒等不良嗜好，不偏食。已婚、育有一女，配偶和女兒體格健康。無冶游史。否認家族遺傳性疾病病史。,入院后各項檢查 (1)體格檢查：發育正常，營養中等，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹或出血點。心、肺、腹部檢查無明顯異常。神經系統檢查神志清楚、反應遲鈍，言語減少、語速流暢，應答基本正常。雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，眼球各向運動充分。頸部柔軟，四肢肌力5級、肌張力正常，腱反射亢進，病理征陰性。感覺一共濟功能無異常。(2)神經心理學測驗量表評價：簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分19分(總評分30分)，其中時間定向力2/5分、空間定向力5/5分、瞬時記憶2/3分、注意力和計算力4/5分、短時記憶2/3分；語言功能中命名0/2分、復述1/1分、執行命令33分、閱讀0/1分、書寫0/1分，結構能力0/1分。蒙特利爾認知評價量表(MoCA)總評分9/30分，其中定向力3/5分、注意力和計算力6/6分，其余各項均為零分。阿爾茨海默病評價量表一認知分量表(ADAS-Cog)總評分43/75分，其中單詞回憶8/10分、物品和手指命名5/5分、執行命令0/5分、畫圖5/5分、習慣性動作完成5/5分、定向力4/8分、單詞再認10/12分、對測驗指令的記憶3/5分、語言0/5分、語言理解0/5分、找詞困難1/5分、注意力2/5分。,血清葉酸、維生素B12鐵蛋白均于正常值范圍，總膽固醇6.57 mmo1/L(05.70 mmol/L)，甲狀腺功能試驗于正常水平，血尿常規、血糖、血清電解質和肝腎功能試驗均于正常水平。頭部MRI顯示，額顳頂枕葉皮質、海馬明顯萎縮，側腦室和第三腦室擴大(圖1)。18FFDG PET顯