抗菌藥物的合理應用,一.抗菌藥物的合理應用,抗菌藥物合理應用定義(WHO)： 抗菌藥物的成本-效益應用，以最大限度地發揮臨床治療作用，并將藥物相關不良反應和耐藥性的發生降低到最低限度。中華醫學會、中華醫院管理學會藥事管理專業委員會、中國藥學會醫院藥學專業委員會2004年8月發布抗菌藥物臨床應用指導原則。抗菌藥物的使用原則必須考慮三個因素： 機體、病原體、藥物(三角關系)。,基本原則：(1) 有無指征應用抗菌藥物；(2) 選用的品種及給藥方案是否正確、合理。 疾病控制中心推薦抗菌藥物的應用原則：1僅于抗菌藥物治療對患者很可能有益時使用 抗菌藥物是否必要？2應用對最可能病原菌具有針對性的藥物 抗菌藥物的選擇3應用恰當的劑量、療程 方案的選擇,(一)抗菌藥物治療性應用的基本原則,1診斷為細菌性感染者 , 方有指征應用抗菌藥物：癥狀、體征及血、尿常規等實驗室檢查。2盡早查明感染病原,根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物。3按照藥物的抗菌作用特點(藥效學)及其體內過程特點(藥動學)選擇用藥：(1)抗菌藥物的藥效學：包括抗菌譜、抗菌活性(MIC、MBC)、抗生素后效應、抗生素后促白細胞效應、首次暴露效應。,抗菌譜抗菌活性（MIC、MBC）抗生素后效應（PAE）：如青霉素。抗生素后促白細胞效應（PALE）：指細菌與高濃度的抗生素接觸后，菌體發生變形，生長受到以致，更醫被白細胞識別與吞噬，產生抗生素與白細胞吞噬作用的協同殺菌作用。首次暴露效應：首次用藥后持續性的抑菌作用,4抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂。制訂治療方案原則：(1)品種選擇(2)給藥劑量(3)給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者應選用口服，不必采用靜脈或肌內注射給藥；重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥,病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥(抗菌藥物的序貫療法)；抗菌藥物的局部應用盡量避免。(4)給藥次數(5)療程：抗菌藥物療程因感染不同而異,一般直用至體溫正常、癥狀消退后72-96 小時。避免頻繁的更換或中斷抗菌藥物，感染性疾病治療徹底以防復發。,5抗菌藥物的聯合使用抗菌藥物聯合應用指征：(1)原菌尚未查明的嚴重感染,包括免疫缺陷者的嚴重感染；(2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染(如 腸穿孔后腹膜炎為需氧菌和厭氧菌感染),2 種或 2 種以 上病原菌感染；(3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染：如感染性心內膜 炎或綠膿桿菌敗血癥等重癥感染；(4)需長程治療,但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的 感染, 如抗結核和抗真菌治療時的聯合用藥。(5)由于藥物協同抗菌作用聯合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少,如兩性霉素 B 與氟胞嘧啶聯合治療隱球菌腦膜炎時,前者的劑量可適當減少,從而減少其毒性反應。,不合理的給藥方法和聯合用藥（1）氨基糖苷類不可直接靜注。（2）慶大霉素嚴禁從莫菲管給藥。（不合理的給藥方法和聯合用藥（1）氨基糖苷類不可直接靜注。（2）慶大霉素嚴禁從莫菲管給藥。（3）青霉素和氨基糖苷類同時加入輸液中給入。（4）氨芐青霉素和維生素C加入10%葡萄糖溶液中，氨芐青霉素在葡萄糖溶液中不穩定，糖濃度或溫度越高，分解或脫水縮合越快；維生素C可使氨芐青霉素還原分解、降解失效。（5）復方新諾明和維生素C合用，因維生素C酸化尿液，使磺胺藥及乙酰化產物醫析出，損害腎臟。（6）喹諾酮類治療呼吸道感染時如與氨茶堿同用，前者抑制后者在肝臟的代謝，醫致茶堿中毒。 （3）青霉素和氨基糖苷類同時加入輸液中給入。（4）氨芐青霉素和維生素C加入10%葡萄糖溶液中，氨芐青霉素在葡萄糖溶液中不穩定，糖濃度或溫度越高，分解或脫水縮合越快；維生素C可使氨芐青霉素還原分解、降解失效。（5）復方新諾明和維生素C合用，因維生素C酸化尿液，使磺胺藥及乙酰化產物醫析出，損害腎臟。（6）喹諾酮類治療呼吸道感染時如與氨茶堿同用，前者抑制后者在肝臟的代謝，醫致茶堿中毒。,(二)抗菌藥物預防性應用的基本原則,內科及兒科預防用藥 外科手術預防用藥,(三)抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則,腎功能減退患者抗菌藥物的應用肝功能減退患者抗菌藥物的應用 老年患者抗菌藥物的應用 新生兒患者抗菌藥物的應用 小兒患者抗菌藥物的應用 妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用,腎功能減退患者抗菌藥物的應用基本原則: 1.盡量避免使用腎毒性抗菌藥物,確有應用指征時,必須調整給藥方案。如多粘菌素B、氨基糖苷類、萬古霉素、一二代頭孢菌素類、兩性霉素B、磺胺類等2.根據感染的嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗結果等選用無腎毒性或腎毒性低抗菌藥物3.根據患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內排出途徑調整給藥劑量及方法，可考慮監測血藥濃度4. 要考慮透析對血藥濃度的影響,老年患者抗菌藥物的應用1.老年人腎功能呈生理性減退，主要經腎排出的抗菌藥物, 應按輕度腎功能減退情況減量給藥可用正常治療量的 2/3-1/2。青霉素類、頭孢菌素類和其他內酰胺類的大多數品種即屬此類情況2.老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物,如青霉素類、頭孢菌素類等內酰胺類為常用藥物,毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應盡可能避免應用3.嚴格掌握適應癥，嚴格控制預防性用藥4.少而精的原則5.注意和其他藥物配伍原則：老年人病多，注意抗菌藥物和非抗菌藥物配伍問題6.保護肝、腎原則,二. 臨床常見抗菌藥物,-內酰胺類抗生素氨基糖甙類大環內酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物,-內酰胺類（-lactam）抗生素,青霉素類頭孢菌素類非典型-內酰胺類,青霉素類,青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復合青霉素,青霉素G,主要使用在鏈球菌、腦膜炎雙球菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等的感染，葡萄球菌及許多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥,半合成青霉素類,半合成耐酶青霉素：主要使用于產青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品種有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于實驗室檢測耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,半合成廣譜青霉素：因對各種-內酰胺酶的穩定性差，臨床使用逐漸減少阿莫西林：抗菌譜與氨芐西林相似，抗菌活性是氨芐西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮膚軟組織感染。哌拉西林：對綠膿桿菌、肺炎克雷白菌等革蘭陰性菌的抗菌活性相對較強，主要用于臨床輕、中度感染，劑量8-16g/天。,替卡西林：對綠膿桿菌作用較好，對其它G-菌作用強于阿莫西林。阿洛西林：對G+，G-及部分厭氧菌均有良好抗菌活性，尤其對綠膿桿菌有明顯療效，成人每日4-6g。美洛西林：抗菌譜與阿洛西林相似，對綠膿桿菌抗菌活性較強，常用于需氧及厭氧菌混合感染的腹腔和婦科感染，成人每日2-4g。,復合青霉素,一種半合成廣譜青霉素加上一種半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+雙氯西林125mg）半合成廣譜青霉素加上一種-內酰胺酶抑制劑,頭孢菌素,一代頭孢菌素：頭孢唑啉，頭孢拉啶二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克羅三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦四代頭孢菌素：頭孢匹羅、頭孢吡肟,一代頭孢菌素,對G+菌（除腸球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差對-內酰胺酶穩定性差半衰期短，不易透過血腦屏障有一定腎毒性常用品種：頭孢唑啉，頭孢拉啶,二代頭孢菌素,兼顧G+及G-菌-內酰胺酶穩定性增加血半衰期較短，無顯著腎毒性常用品種頭孢呋辛、頭孢克羅,三代頭孢菌素,G-菌作用強，G+作用大多較差-內酰胺酶高度穩定膽汁，腦脊液中濃度高基本無腎毒性常用品種：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦,四代頭孢菌素,細胞膜的穿透性更強-內酰胺酶穩定更強，親和力低對球菌作用增強常用品種：頭孢匹羅、頭孢吡肟,其它-內酰胺類抗生素,頭霉素類：抗需氧菌作用與頭孢菌素類似；對厭氧菌作用強；適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染。常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦碳青霉烯類：抗菌譜最廣，抗菌作用最強；對嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌作用差。常用品種：泰能、美洛培能。單環酰胺類：對G-菌包括綠膿有強效，對G+菌、厭氧菌無效。主要品種：氨曲南（君刻單）氧頭孢烯類：拉氧頭孢（噻嗎靈）、氟氧頭孢,-內酰胺類使用注意事項,半衰期短，大多半衰期為0.52小時，需分次給藥溶液易分解，現用現配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+體內蛋白 青霉噻唑蛋白 IgE結合 過敏性休克）（0.1%腎上腺素0.5 1.0m肌注）存在交叉過敏,氨基糖甙類,對G-菌有強效對部分G+菌（葡萄球菌）有效對厭氧菌無效,氨基糖甙類使用注意事項,堿性條件下抗菌作用強耳、腎毒性神經肌肉接頭阻滯（不能靜脈推）,大環內酯類,對G-、G+菌抗菌活性不強主要使用在內酰胺抗生素無效的非典型病原體：支原體，衣原體，軍團菌等,喹諾酮類藥物,是近年來發展最快的化學合成抗菌藥物，作用于細菌的DNA旋轉酶。對G+，G-菌均有較強的作用，對厭氧菌也有一定的作用。常用品種諾氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、環丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星等,其它抗菌藥物,磷霉素：是化學合成的廣譜抗生素、作用于細胞壁合成的早期，分子量180，無抗原性，很少引起過敏。萬古霉素（去甲萬古霉素）對G+菌有強效，對G-菌無效。注意滴注速度，滴速過快可引起紅人綜合癥。替考拉寧：新的糖肽類抗生素，半衰期長（27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。,抗真菌藥物,兩性霉素B,兩性霉素B是目前臨床上抗真菌譜最廣的抗真菌藥物，對隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌、毛霉菌均有較好抗菌活性，而部分曲菌耐藥,主要藥物學特點：,口服不吸收，組織濃度不高，腦脊液濃度僅為血濃度2-4%蛋白結合率91 95%t1/2為24h主要經腎緩慢排出,毒性大,寒戰、高熱、頭痛、惡心、嘔吐肝、腎損害以腎為主低鉀，心律紊亂血小板減少,給藥方法,見光易分解 避光逐漸增加劑量，開始1-5mg或0.020.1mg/kg， 逐漸增至0.60.7mg/kg鞘內注射，開始0.05 0.1mg/次，逐漸增至0.5mg/次，最大不超過1mg/次給藥先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用鹽水，每次靜滴6h以上，靜滴濃度不超過10mg/100ml有時需加1-5mgDXM及5%碳酸氫鈉與5ml（PH4.2）鞘內注射濃度不超過25mg/100ml,并與DXM一起緩慢注射局部用藥（超聲霧化等）每次510mg，用蒸餾水，不能用生理鹽水,氟康唑,對大多數念珠菌、隱球菌有較好療效，對曲菌、毛霉菌大多耐藥,主要藥代學特點,口服吸收90%以上蛋白結合率11%腦脊液濃度為血濃度的60%80%經腎排泄t1/2 2737h,給藥方法,一般第一天400mg，以后每天200mg，但真菌腦膜炎劑量一般需較大（400mg/天可持續給藥23周）,三. 抗菌藥物的耐藥機理,產生滅活酶靶位改變攝入減少主動外運細菌缺乏自溶酶，對抗菌藥物產生耐受性,二、抗菌藥物的應用,抗菌治療的經驗性用藥與根據病原學診斷選藥：高效、低毒、價廉是選擇抗菌藥物時應考慮的重要因素其中病原學診斷和藥物敏感試驗是選擇高效敏感藥物和合理用藥的基本方法和條件。在等病原學檢查結果的同時，應根據各種臨床資料包括患者年齡、肺部感染獲得方式如社區感染抑或醫院感染嚴重程度伴隨狀況等因素先前應用抗生素,二、抗菌藥物的應用,社區獲得性感染中：青壯年、無基礎疾病患者：常見病原體肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌等抗菌藥物選擇：大環內酯類青霉素SMZCO第一代頭孢菌素新喹諾酮類。老年人或有基礎疾病患者：常見病原體：肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌需氧革蘭氏陰性桿菌金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌等。抗菌藥物選擇：第二代頭孢菌素內酰胺類內酰胺酶抑制劑，或聯合大環內酯類新喹諾酮類。,二、抗菌藥物的應用,重癥患者：常見病原體：肺炎鏈球菌需氧革蘭氏陰性桿菌嗜肺軍團桿菌肺炎支原體呼吸道病毒流感嗜血桿菌等。抗菌藥物選擇： （1）大環內酯類聯合頭孢噻肟或頭孢曲松； （2）廣譜青霉素內酰胺酶抑制劑； （3）碳青霉烯類； （4）青霉素過敏選用喹諾酮類聯合氨基糖甙類;,二、抗菌藥物的應用,醫院獲得性肺炎（HAP）：（1）輕中癥HAP:常見病原體：腸桿菌科細菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）等。抗菌藥物選擇：第二三代頭孢菌素及內酰胺類內酰胺酶抑制劑；青霉素過敏者選用氟喹諾酮類或克林霉素聯合大環內酯類。（2）重癥HAP：常見病原體：銅綠假單胞菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）不動桿菌腸桿菌屬細菌厭氧菌。抗菌藥物選擇：喹諾酮類或氨基糖甙類聯合下列藥物之一：抗假單胞菌內酰胺類如頭孢他啶頭孢哌酮哌拉西林替卡西林美洛西林等；廣譜內酰胺類內酰胺酶抑制劑（替卡西林克拉維酸鉀頭孢哌酮舒巴坦鈉哌拉西林他佐巴坦）；碳青霉素烯類；（如亞胺培南）；必要時聯合萬古霉素（針對MRSA);當估計真菌感染時應選用有效抗真菌藥物。,二、抗菌藥物的應用,有效的經驗性治療絕不意味著臨床上可忽視或放棄病原學檢查。應積極開展病原學診斷，根據肺炎病原種類選擇用藥（表1）。表1 肺部感染的病原學治療,肺部感染的病原學治療,二、抗菌藥物的應用,病原菌 首選藥物 可選藥物肺炎鏈球菌 青霉素 依托紅霉素金黃色葡萄球菌 萬古霉素 氟喹諾酮，SMZCO 利福平，泰能流感嗜血桿菌 氨芐西林 頭孢克洛頭孢呋辛優立新革蘭氏陰性桿菌 哌拉西林或第12代 第3代頭孢氟喹諾酮、氨曲南，泰能 頭孢氨基糖甙 頭孢菌素加氨基糖甙銅綠假單胞菌 哌拉西林加氨基糖甙 頭孢他啶氟喹諾酮泰能軍團菌 紅霉素 利福平SMZCO念球菌和曲菌 兩性霉素B 氟胞嘧啶氟康唑酮康唑,二、抗菌藥物的應用抗菌治療的給藥方法與療程,口服和肌肉注射使用方便，適用于門診輕、中度感染和重癥病例抗感染鞏固階段。序貫性，通常每34半減期給藥1次，但對有PAE的抗菌藥物，可延長給藥間隔。大環內酯類的不少新品種和氟喹諾銅類也有PAE現象。頭孢曲松半減期長（8h），對革蘭氏陰性桿菌有PAE，可每日給藥1次。 絕大多數內酰胺類藥物靜脈給藥時應分次，將每次量溶于20-40ml液體中約于5min緩慢注入靜脈內，或溶于100ml約30min內作快速靜脈滴注。,二、抗菌藥物的應用抗菌治療的給藥方法與療程,抗菌藥物的劑量宜適當，劑量過小則導致治療失敗甚至誘發耐藥菌產生，劑量過大則造成藥源浪費，并增加藥物的不良反應。以較小的用藥劑量、較低的藥費和不良反應，獲取量大的抗菌效果。聯合用藥的適應證為：1、病原菌未明的重癥肺部感染；2、單一抗菌藥物不能有效控制的嚴重或耐藥菌感染；3、單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染，如需氧菌和厭氧菌混合、真菌與細菌混合感染；4、較長期應用抗菌藥物可能會產生耐藥者通常二聯即可。,二、抗菌藥物的應用抗菌治療的給藥方法與療程,肺部感染抗菌治療療程按病情輕重、疾病和病原體種類、感染類型和宿主免疫功能狀態等有所差別。社區獲得的輕、中度肺炎的抗感染療程較短，如肺炎球菌肺炎抗感染治療可于癥狀控制、體溫轉為正常后72小時停止；醫院內感染、病情較重或革蘭氏陰性桿菌肺炎，則通常療程為12周；金黃色葡萄球菌肺炎、免疫抑制患者肺炎，療程宜適當延長；吸入性肺炎或伴肺膿腫形成、真菌性肺炎，總療程則需數周甚至數月。,三、抗菌藥物在特殊狀況下使用注意事項（1）,（一）新生兒、老年、孕婦和哺乳期婦女抗菌藥物應用 新生兒 體內酶系發育不全，血漿蛋白結合藥物的能力比較弱， 腎小球濾過率較低，故按體重應用抗菌藥物后其血藥濃度特別是游離部分的濃度相對比年長兒和成人為高，老年人常有血漿蛋白減少腎功能減退，致使用同量抗菌藥物后血濃度較青壯年為高，半衰期也延長。因此，新生兒和老年人應用抗菌藥物時用量以偏小為宜。對新生兒不良反應較明顯的藥物如氨基糖甙類 氯霉素四環素萬古霉素氟喹諾酮類和磺胺類應慎用，甚至禁用。,三、抗菌藥物在特殊狀況下使用注意事項（1）,妊娠期藥物在體內的吸收分布代謝和消除過程均有一定