中樞神經系統膠質瘤,新津縣人民醫院腫瘤科,概述,膠質瘤流行現狀,膠質瘤最常見的原發性顱內腫瘤； 近30年來，原發性惡性腦腫瘤發生率逐年遞增，年增長率約為 1.2% ，在老年人種尤為明顯； 根據CBTRUS統計，惡性膠質瘤約占原發性惡性腦腫瘤的70%， 年發病率約為5/100,000，每年新發病例超過14,000例，65歲以上 人群中發病率明顯增高。,膠質瘤發病機制,尚不明了 已確定的兩個危險因素 暴露于高劑量電離輻射 與罕見綜合癥相關的高外顯率基因遺傳突變 惡性膠質瘤發病機制研究的熱點 等位基因的雜合性缺失及基因的遺傳性變異 DNA錯配修復 細胞信號通路紊亂（如EGFR及PDGF通路） PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突變 腫瘤干細胞 等,采用以手術切除為主，結合放療、化療等療法的綜合療法 手術治療：緩解臨床癥狀，延長生存期，獲得足夠標本以明確病理學診斷和分子水平研究；主張安全、最大范圍地切除腫瘤。放療：殺滅或抑制殘余的瘤細胞，延長生存期；分割外放射治療已成為惡性膠質瘤的標準療法；優化局部放療方案是治療的焦點。 化療：采用單藥化療或多種化療藥物聯合應用的方案； 治療焦點是預知惡性膠質瘤對化療藥的反應性、降低化療抗性。,膠質瘤治療,盡管神經影像學及膠質瘤的治療均取得了一定進展，但膠質瘤的預后遠不能使人滿意； GBM預后差的主要原因：高復發率及化療抗性；明確的預后相關因素：腫瘤的組織病理學特點、患者年齡和一般身體狀況等。,膠質瘤患者預后,診斷,臨床診斷,臨床表現是膠質瘤診斷的基礎；臨床表現多取決于腫瘤生長部位：低級別膠質瘤（LGG，WHO I-II級），尤其少突膠質細胞瘤，常見的首發癥狀為癲癇；高級別膠質瘤（HGG，WHO III-IV級）主要表現為顱高壓癥狀與局灶性神經癥狀，病程晚期可出現明顯意識障礙；幕下腫瘤可出現小腦性共濟失調；腫瘤沿蛛網膜下腔播散至脊髓種植時表現為截癱伴大小便功能異常。,臨床診斷,影像診斷,影像學表現是膠質瘤診斷和鑒別的主要依據；,影像學診斷,1. 頭顱磁共振（MRI）平掃與增強： 影像診斷、明確侵襲范圍、指導手術切除、勾畫放療靶區與療效隨訪的“金標準”；LGG主要采用T2WI或水抑制T2WI（FLAIR）影像；HGG主要采用T1WI增強影像。,影像學診斷,2. 頭顱計算機斷層掃描（CT）： 適用于不能采用MRI的病例（例如，順磁性金屬植入物），或者不具備MRI設備的單位；平掃和增強CT掃描。,3. 磁共振波譜圖（MRS）： 用于鑒別診斷膠質瘤與膿腫、炎癥或其他非腫瘤性病變； 用于鑒別診斷殘留或復發膠質瘤與治療相關性壞死以及腦深部腫瘤穿刺活檢的靶點規劃；用于鑒別診斷膠質瘤治療后真性進展與假性進展。,影像學診斷,4. 磁共振灌注成像（PWI） ： 測量腫瘤及腦組織血流狀況及血腦屏障破壞程度；用于膠質瘤分級與殘留或復發膠質瘤與治療相關性壞死的鑒別診斷以及腦深部腫瘤穿刺活檢的靶點規劃。嘗試用于鑒別診斷真性進展和假性進展，但現有證據尚不充分。,5. 磁共振彌散加權成像（DWI） ： 用于鑒別診斷及評估腫瘤的侵襲狀況。,影像學診斷,6. 正電子發射斷層顯像（PET或PET-CT） ： 評估腫瘤以及腦組織代謝活性。用于膠質瘤與炎癥，殘留或復發膠質瘤與治療相關性壞死的鑒別診斷。,7. 功能磁共振成像（fMRI）： 腦皮質功能成像；用于運動區膠質瘤的個體化手術計劃與導航；用于語言區膠質瘤的手術規劃。,影像學診斷,8. 磁共振彌散張量成像（DTI） ： 腫瘤周圍的白質纖維束成像；用于運動區和視覺皮質區膠質瘤的手術計劃與導航；與fMRI結合，確定弓狀束，用于語言區膠質瘤的手術規劃。,膠質瘤診斷主要依據患者臨床癥狀、神經系統體征及神經影像學表現。,病理診斷,膠質瘤病理及分級,病理類型 星形細胞起源腫瘤 少突膠質細胞起源的腫瘤 室管膜細胞起源的腫瘤 星形細胞-少突膠質細胞混合性起源的腫瘤,第四版WHO中樞神經系統腫瘤分類對膠質瘤的分類和分級,第四版WHO中樞神經系統腫瘤分類對膠質瘤的分類和分級,第四版WHO中樞神經系統腫瘤分類對膠質瘤的分類和分級,膠質纖維酸性蛋白（GFAP）：表達于向星形膠質細胞分化特征的膠質瘤以及60%70%的少突膠質細胞瘤（I級證據）；異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）：80%以上的低級別膠質瘤（如星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和混合性少突星形細胞瘤以及繼發性膠質母細胞瘤）存在IDH1基因第132位點雜合突變；檢測IDH1基因突變的表達產物mIDH1R132H的特異性抗體已經商品化，可對膠質瘤進行免疫組化法標記和鑒別診斷（I級證據）； Ki-67：Ki-67增殖指數與腫瘤的分化程度、浸潤或轉移及預后有密切關系，是判斷腫瘤預后的重要參考指標之一（I級證據）；染色體1p/19q雜合性缺失（1p/19q LOH）：是少突膠質細胞瘤的分子遺傳學特征（I級證據）。,膠質瘤的分子生物學標記,少突膠質細胞特異性核轉錄因子（Olig2）：無特異性，主要表達于少突膠質細胞核，采用免疫組織化學技術與其他抗體聯合使用，有助于鑒別少突膠質細胞瘤及星形細胞來源的膠質瘤；上皮膜抗原（EMA）：廣泛分布于正常上皮細胞膜及上皮或間皮來源的腫瘤，如室管膜腫瘤；p53蛋白：在星形細胞起源的膠質瘤或繼發性膠質母細胞瘤中，TP53基因突變率達65%以上（II級證據 ）；表皮生長因子受體vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII僅表達于腫瘤組織，故采用特異性EGFRvIII單抗檢測高級別膠質瘤，作為靶向治療的突破口，已應用于臨床（III級證據）。,膠質瘤的分子生物學標記,O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT）：膠質母細胞瘤檢測MGMT。可預測患者預后。 神經元特異核蛋白（NeuN）：與趨于成熟的神經元細胞核的抗原結合，可與多種CNS神經細胞反應。采用免疫組織化學技術，抗原性主要定位于神經細胞的細胞核，特異性強，有助于判斷腫瘤中的神經元成份，主要用于膠質神經元腫瘤及神經細胞瘤的診斷及鑒別診斷。 KIAA1549-BRAF融合基因：毛細胞型星形細胞瘤的該基因檢出率約為60%80%，是該瘤特征性的分子生物學改變。,膠質瘤的分子生物學標記,膠質瘤分級的基本原則：瘤細胞密度瘤細胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤細胞核的高度異形性或非典型性，出現多核和巨核具有高度的核分裂活性血管內皮細胞增生（出現腎小球樣血管增生）壞死（假柵狀壞死）增殖指數升高,膠質瘤分級,以星形細胞起源的膠質瘤為例：WHO II級：偶見細胞核的非典型性，一般不出現核分裂相，MIB-1增殖指數10%。,膠質瘤分級,WHO 級WHO1997年的病理分級標準為級：纖維型星形細胞瘤，好發年齡為813歲；級：低度惡性星形細胞瘤（LGA），占所有神經膠質瘤的25%， 好發年齡為3040歲；級：退變型星形細胞瘤（AA），易轉化為級；級：多形性膠質母細胞瘤（GBM），好發年齡為4560歲。惡性 星形細胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，占所有膠質瘤的77.5%。其中GBM占50%80%。,治療原則,手術為主,手術原則,無論LGG（WHO III級）或HGG（WHO IIIIV級），手術切除是首選治療方案；最大范圍安全切除腫瘤，即：即在最大程度保存正常神經功能的前提下，最大范圍手術切除腫瘤病灶，取得最精確而全面的病理診斷標本；不能安全地實施全切除腫瘤者，可酌情大部或部分切除腫瘤。,腦深部膠質瘤可行立體定向（或導航下）穿刺活檢術，以明確 腫瘤的病理診斷。,手術原則,術中快速病理診斷，提供多點多量的組織樣本為術后作全面的病理診斷，包括IDH1、免疫組化、MGMT基因啟動子甲基化狀態和染色體1p/19q分析等。術后2472 h內復查頭顱MRI（LGG者平掃；HGG者增強），用以定量評估腫瘤切除范圍，并作為后續治療的基準。,手術原則,對于不具備復查MRI條件的單位，推薦術后早期（72 h）復查頭顱CT 。 手術輔助技術：包括導航、功能導航、術中MRI、術中神經電生理監測、術中超聲、術中熒光造影和喚醒開顱技術等。,放療及化療,放療,術后放療對生存有益,術后放療可延長惡性膠質瘤患者的生存時間,研究,生存時間（月）,低級別膠質瘤的放療原則,手術全切除后，低危因素者可暫時不作放療，定期隨訪，一旦腫瘤進展再選用放療、化療或再次手術。 不能全切者，或雖全切除但屬高危因素者（年齡40歲、星形細胞瘤、瘤體直徑6cm、腫瘤跨中線、神經功能缺失）需放療，臨床靶體積（CTV）為術前及術后MRI FLAIR/T2WI的異常信號區域（GTV）和（或）術腔邊緣外擴12 cm。,低級別膠質瘤的放療原則,使用三維適形放射治療（3D-CRT）或調強放射治療（IMRT）技術；標準劑量為4554 Gy，常規分割（1.82.0 Gy/次）的X線外照射； 術后早期開始放療。 SRS（X-刀，r-刀）。,不 推 薦,高級別膠質瘤的放療原則方式和方法,常規分割（1.82.0 Gy/次，5次/w，總劑量60 Gy/3033次）610 MV的X線外照射 。術后盡早開始放療； 對于老年或一般狀態欠佳者，采用快速低分割方案（總劑量4050 Gy，34周完成）,SRS（X-刀，r-刀）作為術后首選治療方式。,不 推 薦,高級別膠質瘤的放療原則靶區的確定,CTV1：術前及術后MRI T1WI增強區域+FLAIR/T2WI的異常信號區域+外放2 cm；還應注意包括可能含有腫瘤的解剖擴展區域（例如，相關白質纖維束）；縮野推量時的CTV2：T1W增強區域+外放2 cm。 采用3D-CRT或IMRT技術； 腫瘤局部放療。,高級別膠質瘤的放療原則,采用TMZ同步放/化療聯合輔助化療方案。,假性進展,放療后出現的亞急性放射反應，影像學特征酷似真性腫瘤進展，但臨床癥狀輕微，且具自限性； 放療基礎上聯合化療 、較高的放療劑量均可促進假性進展的發生； 假性進展的出現提示放化療敏感，應繼續輔助化療。 難以與腫瘤復發相鑒別，需定期隨訪頭顱MRI，動態觀察臨床表現。,髓母細胞瘤的放療原則,全腦全脊髓照射（CS）+后顱凹加量照射（PF） 照射分割劑量1.8 Gy/次。CS 3036 Gy，PF加量至5460 Gy。,方式和方法,靶區的確定,CS：全腦照射野+全脊髓照射野；PF：GTV=瘤床術腔+殘留病灶，CTV=GTV+1 cm，計劃靶體積（PTV）=CTV+0.5 cm，覆蓋整個后顱窩。,蛛網膜下腔轉移者放療時每周同步VCR (1.2 mg/m2)化療,放化療聯合,輔助化療：甲基芐肼+VCR（長春新堿）,室管膜瘤的放療原則,室管膜瘤（WHO II級）手術全切除者，可以暫時不作放療，定期隨訪，一旦進展，則選用放療、化療或再次手術。,局部總劑量為5459.4 Gy。全腦全脊髓照射時，總劑量為3036 Gy，隨后對局部脊髓病變照射到45 Gy。,方式和方法,室管膜瘤部分切除和間變室管膜瘤（WHO III級），術后需放療。,靶區的確定,CTV為GTV加上12 cm的間距；,GTV為術前腫瘤侵犯的解剖區域加上術后MRI信號異常區域。,化療,替莫唑胺惡性膠質瘤化療的一線藥物,二代烷化劑，口服后自動分解，通過DNA甲基化誘導腫瘤細胞調亡；口服方便，生物利用度接近100%；透過血腦屏障較好，腦脊液的藥物濃度幾乎是血漿濃度的30%； 無蓄積性毒性；耐受性良好，不良反應可預測。,化療藥物概況,代表藥物：洛莫司汀、卡莫司汀及尼莫司汀；具高脂溶性和良好的中樞神經系統穿透力；使腫瘤細胞DNA在多位點烷基化，導致DNA交聯并發生單鏈或雙鏈斷裂以及谷胱苷肽耗竭，最終抑制DNA修復及抑制RNA合成；主要毒副作用為骨髓抑制；這種毒性是延遲的和蓄積性的，且有不可逆的肺毒性（肺纖維化）。,化療藥物概況,亞硝脲類,丙卡巴肼,口服烷化劑，在肝酶的代謝下生成中間體再生成活性產物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化從而抑制細胞分裂；可用于單藥化療，但多為聯合化療PCV 的組成部分；主要毒副作用為骨髓抑制、惡心、疲乏和皮疹。,化療藥物概況,天然類抗腫瘤藥物長春堿類藥物,主要源于長春花植物（夾竹桃科），其代表藥物有長春新堿（VCR）和長春堿（VLB）；屬細胞周期特異性化療藥物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和誘導細胞分裂中期停頓；常用于聯合化療，PVC化療方案的化療藥物之一；具有一定的外周神經毒性。,化療藥物概況,天然類抗腫瘤藥物鬼臼毒類藥物,代表藥物為替尼泊苷和依托泊苷；作用機理是通過干擾DNA拓撲異構酶II使得DNA單鏈和雙鏈斷裂，誘導腫瘤細胞停滯在G2期，另外該藥還與微管蛋白結合阻止微管形成；多作為聯合化療的一部分；主要毒副作用為消化道和血液毒性。,化療藥物概況,鉑類抗腫瘤藥物,代表藥物為順鉑及卡鉑；屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性；有較強的廣譜抗癌作用，為治療多種實體瘤的一線用藥及二線用藥（如針對復發膠質瘤） ；主要毒副作用為腎毒性、神經損傷和胃腸道反應。,化療藥物概況,以VEGF為靶標的分子靶向藥物貝伐珠單抗,不推薦用于新發膠質瘤一線治療。（在新發膠質瘤雖然對無進展生存期PFS有改善，但總生存時間OS沒有延長2015指南）。在復發膠母細胞瘤治療以及復發性間變性膠質瘤治療中，已被美國FDA批準，并被NCCN指南推薦。,化療藥物概況,新診斷惡性膠質瘤的化療,化療前在保留腦功能的前提下，盡量減輕腫瘤負荷； 術后盡早開始化療，并可與放療同步進行化療；聯合化療；劑量密度原則（充分化療原則）；合理的化療療程，并注意保護患者的免疫力； 根據病理診斷和分子標記物檢查結果，指導藥物選擇；注意化療藥物與抗癲癇藥物之間的相互影響； 對于癲癇患者，應對其抗腫瘤藥物的劑量進行調整。,化療的基本原則,新診斷GBM 替莫唑胺（TMZ）同步放療聯合TMZ輔助化療放療同步口服TMZ 75 mg/m2，共42天。放療結束后4周，輔助TMZ治療，起始劑量150 mg/m2，連續5天，28天為1個療程 。若耐受良好，第二療程TMZ可增量至200 mg/m2。 輔助TMZ化療6個療程。 根據中國實際國情，可使用ACNU（或其它烷化類藥物BCNU、CCNU）聯合VM26方案：ACNU（或其它烷化類藥物BCNU、CCNU）90 mg/m2，D1，VM-26 60 mg/m2，D1-3，46 周1 周期，46 個療程。,主要推薦,新診斷的間變性膠質瘤放療聯合TMZ（同GBM）或應用亞硝脲類化療藥物；PCV 方案（洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿） ；亞硝脲類化療方案，如ACNU 方案。有條件的單位盡快開展MGMT啟動子的甲基化PCR檢查 - 對于間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突-星形細胞瘤，伴染色體1p 19q 聯合缺失的病人不但對化療敏感，而且生存期也明顯延長。,主要推薦,低級別膠質瘤的化療,主要推薦,兒童膠質瘤的化療,PCV（長春新堿、CCNU和潑尼松龍）為兒童高級別膠質瘤的化療方案（II級證據 ）；尚沒有證據支持TMZ單藥可提高兒童高級別膠質瘤和腦干膠質瘤的總體療效。TMZ+沙利度胺方案對腦干膠質瘤安全且有效（IV級證據 ）。,兒童高級別膠質瘤和腦干膠質瘤的化療,術后進行化療，尤其是對不能接受放療的嬰幼兒患者；長春新堿+卡鉑對術后進展者有良好療效（IV級證據 ）；6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿（TPCV方案）對術后殘留（未行放療）的控制發揮作用（II級證據 ）；低劑量順鉑+依托泊苷可作為有效治療方案（IV級證據 ）；TMZ有效，尤其是對于已放化療過的患者（III級證據 ）。,兒童低級別膠質瘤的化療,髓母細胞瘤的化療（2015指南刪除，不屬于膠質瘤）,定義：1年齡3歲 ；2術后腫瘤殘留1.5 cm3，腫瘤局限在后顱凹而無遠處轉移 ； 3. 蛛網膜下腔無播散，無中樞外血源性轉移 （M0）及蛛網膜下腔轉移者。術后進行化療，但不能替代放療；常用化療藥物：洛莫司汀、長春新堿、丙