聯(lián)系：E–mail：國內(nèi)外藥品平安警戒制度及管理體系構建西安交通大學馮變玲誤用、過失等藥品不良反響質量問題不良事件藥品不良事件不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。藥品不良反響(ADR)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反響。藥品不良反響根本理論2藥品不良反響合格的藥品在正常的用法用量情況下所出現(xiàn)的與用藥目的無關的、有害的反響。新的藥品不良反響藥品說明書中未載明的不良反響。藥品嚴重不良反響因服用藥品引起以下?lián)p害之一的反響：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導致住院或住院時間延長。ADR≠藥品質量問題(偽劣藥品)ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療過失ADR≠藥物濫用(吸毒)ADR≠超量誤用正確認識藥品的不良反響5ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入院住院治療期間10%-20%的病人發(fā)生藥品不良反應據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計：藥物不良反應引起的死亡率為0.24％-2.9％。6ADR發(fā)生率的表示方法國際醫(yī)學科學組委會〔CIOMS〕推薦：十分常見≥10%常見＜10%≥1%偶見＜1%≥0.1%罕見＜0.1%≥0.01%十分罕見＜0.01%A型(量變型異常):是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后病癥很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反響等特點：1、常見〔大于1%〕2、劑量相關3、時間關系較明確4、可重復性5、在上市前常可發(fā)現(xiàn)感冒藥-嗜睡阿司匹林-胃腸道反響藥品不良反響的分類10注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反響的分類B型〔質變型異常〕：是與正常藥理作用完全無關的一種異常反響，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。特異性遺傳素質反響、藥物過敏反響等。 特點：1.罕見(<1%)2.非預期的3.較嚴重4.時間關系明確11己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反響的分類

C型：一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。其發(fā)病機理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。特點：1.背景發(fā)生率高2.非特異性〔指藥物〕3.沒有明確的時間關系4.潛伏期較長5.不可重現(xiàn)6.機制不清12國外藥品不良反響危害事件13歐洲等18個國家的反響停致使1萬多名海豹肢畸形的兒童出生關注事件近年來我國發(fā)生的藥品不良事件藥物性耳聾

90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手觀音〞21位演員中18人因藥致聾文獻統(tǒng)計顯示，從1993—2005年，共有80余種中藥注射劑發(fā)生5550余起嚴重不良反響。其中排名前10位的有：清開靈、魚腥草、復方丹參、丹參、穿琥寧、黃芪、葛根素、七葉皂苷鈉、脈絡寧、刺五加。中藥注射劑的不良反響以高熱、休克為主，來勢兇險，容易致命。開展ADR監(jiān)測的益處藥物警戒工作背景藥物警戒的概念1974年，法國科學家提出藥物警戒這一概念，通過這個概念賦予藥品平安以新的內(nèi)涵。警戒可以解釋為“監(jiān)視〞、“守衛(wèi)〞，藥物警戒那么可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應付可能來自藥物的危害。2002年，世界衛(wèi)生組織進一步完善了有關藥物警戒的定義：藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防藥品不良反響或任何其他與藥品相關問題的科學與活動。它不僅與藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關。1963年,第16次世界衛(wèi)生大會通過了一項決議(WHAl6.36),目的是為了加快藥品不良反響的信息傳播，重申采取行動的必要。1968年，WHO制定了國際藥物監(jiān)測合作方案，由各個國家中心、WHO總部(日內(nèi)瓦)和WHO國際藥物監(jiān)測合作中心(即瑞典的烏普薩拉監(jiān)測中心)組成，該方案旨在開展一個國際適用的系統(tǒng)。最初，在美、英、瑞典、澳大利亞、加拿大、新西蘭等10個已建立了國家藥品不良反響報告制度的國家試點推行，從此拉開了藥物警戒的帷幕。

1968年國際藥物監(jiān)測合作方案啟動，世界上越來越多的國家建立了國家藥物警戒中心，并參加到此合作方案中。我國于1998年3月正式參加WHO國際藥品監(jiān)測合作方案，成為第68個成員國。各個國家的藥物警戒中心把國內(nèi)收集到的藥品不良反響報告提交到世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫，Vigibase數(shù)據(jù)庫，由烏普薩拉監(jiān)測中心UMC對這些報告進行分析和評估，然后把藥品不良反應信號反響給各國藥物警戒中心。從1968年到80年代中期，參加該方案的國家比較少，WHO的藥品不良反響數(shù)據(jù)庫報告增長緩慢，但是從80年代后期，特別是90年代，隨著越來越多的國家開始關注藥品平安，并參加該監(jiān)測方案，報告數(shù)急劇增長。病例報告增長情況我國藥品不良反響報告現(xiàn)狀2021年共收到抗感染藥物的不良反響/事件報告50.6萬例，占報告總數(shù)的38.2%，其中嚴重報告2.4萬例，占4.8%。與2021年相比，報告數(shù)量同期下降2.0%，嚴重報告同期增長18.4%，均低于總體報告增長率。26至2021年，全國藥品不良反響監(jiān)測網(wǎng)絡累計收到?藥品不良反響/事件報告表?近790萬份國家局發(fā)布2021年藥品不良反響監(jiān)測年度報告國家藥品不良反響監(jiān)測網(wǎng)絡共收到藥品不良反響/事件報告132.8萬余份。其中，新的和嚴重的藥品不良反響/事件報告34.1萬份，占同期報告總數(shù)的25.7％。醫(yī)療機構依然是藥品不良反響報告的主體，占報告的82.2%、藥品經(jīng)營企業(yè)的報告占16.0%、藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告占1.4%、個人及其他來源的報告占0.4%。藥品不良反響報告按照藥品類別統(tǒng)計化學藥占81.2%、中藥占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染藥報告數(shù)量仍居首位，占化學藥的46.2%,較2021年降低了1.4個百分點，報告比例已連續(xù)5年呈下降趨勢。心血管系統(tǒng)用藥占化學藥的10.2%，較2021年上升了0.2個百分點，且連續(xù)5年呈上升趨勢。藥品不良反響報告按照藥品劑型統(tǒng)計注射劑占60.9%，口服制劑占35.2%，其他制劑占3.9%。注射劑的比例再次出現(xiàn)上升，與2021年相比升高了2.2個百分點，口服制劑比例降低2.1個百分點。中藥注射劑監(jiān)測情況2021年全國共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴重報告占6.7%。與2021年相比，報告數(shù)量增長5.3%，高于總體報告增長率；嚴重報告數(shù)量增長26.0%，與總體嚴重報告增長情況根本一致。2021年中藥注射劑嚴重ADR/事件報告前十位藥品為：清開靈注射劑，參麥注射劑，雙黃連注射劑，舒血寧注射劑血栓通注射劑，丹參注射劑，香丹注射劑，生脈注射劑痰熱清注射劑，血塞通注射劑根本藥物監(jiān)測情況

共收到國家根本藥物的不良反響/事件報告52.0萬例，其中嚴重報告2.9萬例，占5.6%。化學藥品和生物制品排名前五位的均為抗微生物藥，分別是:左氧氟沙星頭孢曲松頭孢呋辛頭孢他啶青霉素中成藥注射劑排名前五位的品種分別是：清開靈注射液參麥注射液血塞通注射液血栓通注射劑丹參注射液；中成藥口服制劑排名前五位的品種分別是：雙黃連合劑〔口服液、顆粒、膠囊、片〕、鼻炎康片、復方丹參片〔顆粒、膠囊、滴丸〕、活血止痛散〔膠囊〕、清開靈顆粒〔膠囊、片〕

我國現(xiàn)行的藥品不良反響監(jiān)測法律體系

法律法規(guī)規(guī)章包括三個層次1.法律層次1.法律層次2001年?藥品管理法?第71條規(guī)定，我國實行藥品不良反響報告制度，并且明確和細化了藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)以及使用單位在不良反響報告中的責任和義務，規(guī)定了監(jiān)督管理部門處理藥品不良反響事件時的職責和權限。第38條規(guī)定及第42條規(guī)定，禁止進口療效不確定、不良反響大或者其他危害人體健康的藥品，對于已經(jīng)批準生產(chǎn)或進口的藥品應撤銷批準文號或進口藥品注冊證書。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反響必須及時向當?shù)厥〖壦幈O(jiān)部門和衛(wèi)生部門報告對已確認的嚴重ADR，國家或省級藥監(jiān)部門可采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并在5日內(nèi)組織鑒定，結論作出之日起15日內(nèi)依法進行行政處理2.法規(guī)層次3.規(guī)章層次在藥品的研制、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)，國家藥品監(jiān)督管理部門針對不良反響監(jiān)測制定了相應的規(guī)章制度。〔1〕?藥物臨床試驗質量管理標準?中分別要求研究者、申辦者、監(jiān)查員在臨床試驗過程中對嚴重不良事件進行記錄、研究和報告,在總結報告中應有臨床不良事件的統(tǒng)計分析,對嚴重不良事件應詳細描述。〔2〕?藥品注冊管理方法?43條、44條、67條、68條分別對申請人及生產(chǎn)企業(yè)對藥品在臨床試驗階段、新藥監(jiān)測階段、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用階段出現(xiàn)不良反響時應采取的措施進行了規(guī)定。并加大了對于不良反響大、嚴重危害公眾健康藥品的處分措施。〔3〕?藥品生產(chǎn)質量管理標準?第25條規(guī)定，質量受權人的主要職責包括參與企業(yè)質量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質量審計、驗證及藥品不良反響報告、產(chǎn)品召回等質量管理活動；第269條、270條規(guī)定，應當建立藥品不良反響報告和監(jiān)測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理；應當主動收集藥品不良反響，并作詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險。〔4〕?藥品經(jīng)營質量管理標準?規(guī)定了藥品批發(fā)企業(yè)、零售連鎖企業(yè)及零售藥店的不良反響監(jiān)測職責。〔5〕?藥品說明書和標簽管理規(guī)定?第14條，藥品說明書應充分包含藥品不良反響信息，詳細注明藥品不良反響。生產(chǎn)企業(yè)未將不良反響在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔。〔6〕?藥品召回管理方法?第12條，藥品平安隱患調(diào)查的內(nèi)容包括已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因。第35條，企業(yè)未建立藥品不良反響監(jiān)測系統(tǒng)的應予以警告并責令限期整改；逾期未改的將處以罰款。〔7〕?醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定?第17、18條規(guī)定，臨床藥師要協(xié)助臨床醫(yī)師做好新藥上市后臨床觀察，收集、整理、分析、反響藥物平安信息；醫(yī)務人員如發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反響,在做好觀察與記錄的同時,應及時報告本機構藥學部門和醫(yī)療管理部門,并按規(guī)定上報藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門。〔8〕?藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法?標準了我國藥品不良反響的報告制度，進一步明確了生產(chǎn)企業(yè)自查、自報藥品不良反響的責任，同時進一步完善藥品不良反響監(jiān)測機構和監(jiān)測水平，是全面實施藥品不良反響監(jiān)測的專門性規(guī)章。國家藥品平安“十二五〞規(guī)劃〔四〕提升藥品平安監(jiān)測預警水平加強基層藥品不良反響監(jiān)測，健全重點監(jiān)測與日常監(jiān)測相結合的監(jiān)測機制，強化對藥品不良反響和醫(yī)療器械不良事件的評價與預警。完善藥品平安新聞發(fā)布制度，及時發(fā)布藥品平安預警信息。

建議在法律層面建議在?藥品管理法?中增加藥物警戒制度，以法律的形式規(guī)定我國實行藥物警戒制度，以此明確藥物警戒的法律地位與強制性。在?方法?中擴展ADR監(jiān)測的范圍，即將不合理用藥、藥物相互作用、藥品質量問題等藥品相關的平安性問題納入到監(jiān)測范圍中，并對不按規(guī)定進行ADR監(jiān)測的主體加大懲罰力度，進一步明確醫(yī)務工作人員的ADR報告職責，提高其對ADR報告工作的認識，將此項工作納入工作考核制度內(nèi)，以提高其工作的積極性。建立藥品上市后平安性監(jiān)測的法律法規(guī)，如制定?藥品上市后平安性監(jiān)測管理方法?類似的標準性文件，規(guī)定藥品上市后平安性監(jiān)測的性質、目的，各個主體的主要職責，平安性監(jiān)測的形式、內(nèi)容、法律責任等，為藥品上市后平安性監(jiān)測與再評價工作提供法律依據(jù)，保證監(jiān)測部門有法可依。報告主體〔醫(yī)療機構〕現(xiàn)階段我國大多數(shù)的三級醫(yī)院設有較為完善的不良反響監(jiān)測機構，能夠對多數(shù)的用藥群體有較為直觀的追蹤或記錄，因此它是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測ADR的主要場所，進而能夠及時將ADR情況進行有效報告。雖然我國目前ADR報告大局部〔82.2%〕來源于醫(yī)療機構，但是還是存在著漏報、瞞報的現(xiàn)象建議應當明確醫(yī)療機構監(jiān)測機構的工作職責，加強對醫(yī)務工作人員的教育與培訓；醫(yī)療機構的ADR監(jiān)測機構應統(tǒng)一其隸屬部門，并配備有相關專業(yè)的工作人員，履行相應的監(jiān)測或報告職責，醫(yī)師、藥師和護士應當相互配合協(xié)助完成ADR報告工作；醫(yī)療機構的監(jiān)測機構需要有相應的部門制度來確保監(jiān)測工作的有效運行，應當制訂有醫(yī)院藥品不良反響監(jiān)測工作的標準工作流程、績效考核制度〔含獎懲制度〕等。此外，醫(yī)療機構還應配備有監(jiān)測所需的如計算機、打印機、機、、網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫等的軟硬件資源，并有年度監(jiān)測工作的經(jīng)費預算。FDA不良反響報告數(shù)量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。美國FDA數(shù)據(jù)來自美國的報告患者反應程度ADR發(fā)生率(%)住院患者中發(fā)生ADR者嚴重

3.1致死

0.19因ADR住院患者嚴重3.6致死

0.13總計嚴重6.7致死0.32資料來源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析

1994年，美國因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,

前五位如下:①心臟病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR76,000例美國2002年統(tǒng)計,因ADR致死106,000例，是死因的第四位,住院天數(shù)延長二倍,每年損失1360億美金。

美國ADR的特點發(fā)生率:增長很快,10年增漲了3.44倍,僅2001年發(fā)生率占10年總和的15.3%類型:A型34%,B型66%患者:住院56%,門診41%,其他3%,以特殊人群為多劑型:注射劑66%,口服32%,其他2%上市時間:以上市兩年內(nèi)新藥發(fā)生率最高致死性ADR:447例,占總數(shù)的8%,25%發(fā)生在用藥后頭2h,42.3%發(fā)生在31天內(nèi)，主要是肝膽疾病、心衰、心肺驟停及粒細胞減少。致殘性ADR:永久性致殘227例(1978~1997),A型9%,B型91%危及生命的ADR:846例(1977~1997),A型7%,B型93%根據(jù)專家分析,上述ADR67%可以預防,其中57%可通過藥師工作預防.

美國藥品不良反響監(jiān)測系統(tǒng)美國于1997年正式投入使用的不良事件報告系統(tǒng)，是FDA用于存儲和分析平安報告的電子化信息數(shù)據(jù)庫。通過自愿上報系統(tǒng)和企業(yè)強制報告系統(tǒng)收集的有關藥品不良反響的報告都將進入不良事件報告系統(tǒng)。通過、、網(wǎng)絡和郵件形式提交ADR報告。報告方法分三種:①醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)問題可通過免費800或郵寄給FDA。②FDA鼓勵消費者自愿報告給醫(yī)生，再由醫(yī)生提交報告。患者也可撥打800自己報告。③對于疫苗患者、看護人、醫(yī)生和其他健康效勞者都可通過VERSE表格自愿報告藥物不良反響事件。強制報告分為嚴重的、意外的個體報告，定期報