ICH藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則

2011-1-26ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.新原料藥和制劑的穩(wěn)定性2.新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)3.新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)4.新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括弧和矩陣設(shè)計(jì)5.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)6.氣候帶Ⅲ、Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.新原料藥和制劑的穩(wěn)定性1.1.目的

提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立原料藥的再試驗(yàn)日期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲(chǔ)藏條件。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.2.原料藥1.2.1.強(qiáng)力破壞試驗(yàn)：僅需對一批樣品進(jìn)行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物。試驗(yàn)內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：（1）溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃等）（2）濕度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.2.2.正式穩(wěn)定性試驗(yàn)（1）批的選擇批次：至少三批合成路線和生產(chǎn)工藝：和上市產(chǎn)品必須完全一樣質(zhì)量（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）規(guī)范（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）項(xiàng)目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（4）試驗(yàn)頻率長期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到再試驗(yàn)期。加速試驗(yàn)：檢測時(shí)間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗(yàn)）（5）試驗(yàn)放置條件A、一般試驗(yàn)放置時(shí)間名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長期試驗(yàn)25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30℃±2℃/RH65%±5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/RH75%±5%6個(gè)月ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則B、預(yù)期冷藏的原料藥C、預(yù)期冷凍的原料藥名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長期試驗(yàn)5℃±2℃12個(gè)月加速試驗(yàn)25℃±2℃/RH60%±5%6個(gè)月名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長期試驗(yàn)-20℃±5℃12個(gè)月ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.3.制劑1.3.1.總則正式穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲(chǔ)存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目選擇的理由）。1.3.2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)可采用一批批樣品試驗(yàn)。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.3.3.制劑正式穩(wěn)定性試驗(yàn)（1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標(biāo)簽）。（3）規(guī)范：試驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)）。（4）試驗(yàn)頻率長期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗(yàn)：檢測時(shí)間為0、3、6月（必要時(shí)增加樣本數(shù)或時(shí)間點(diǎn)）中間試驗(yàn)ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（5）試驗(yàn)放置：考察熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長期試驗(yàn)25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30℃±2℃/RH65%±5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃不超過RH25%6個(gè)月ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則1.3.4.穩(wěn)定性考察中的明顯變化某批樣品的含量比初始測定值低5%或效價(jià)不合格；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動(dòng)一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則2.新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)2.1.通則（1）光穩(wěn)定性試驗(yàn)內(nèi)容對原料藥試驗(yàn)對制劑進(jìn)行試驗(yàn)（2）光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源光源2：同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下(光譜范圍320～400nm，最大發(fā)射能量350～370nm)（3）對總照度的要求：照光不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則2.2.原料藥（1）強(qiáng)制降解試驗(yàn)

使用各種暴露條件，為“確認(rèn)試驗(yàn)”的試驗(yàn)方法提供信息目的：對藥物總光敏性進(jìn)行研究對象：藥物/它的簡單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認(rèn)試驗(yàn)

提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時(shí)冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應(yīng)ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（4）樣品分析考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認(rèn)證：可以檢測出光降解物；取樣的均一性：遮光對照品同時(shí)測定；結(jié)果判斷：強(qiáng)制降解—建立方法，確認(rèn)研究—確定預(yù)防措施。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則2.3.制劑（1）系列試驗(yàn)除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)用上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)（2）批次明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗(yàn)程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗(yàn)使用中暴露時(shí)間長的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗(yàn)證明其使用時(shí)光穩(wěn)定性ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（4）試驗(yàn)程度考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對照品同時(shí)測定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲(chǔ)藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則3.新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)3.1.新劑型的定義與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同給藥途徑口服→非腸道給藥新的功能/系統(tǒng)立即釋放→修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同膠囊→片劑，溶液劑→混懸劑3.2.穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗(yàn)總指導(dǎo)原則經(jīng)申請，可減少申報(bào)數(shù)據(jù)ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則4.新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)

的括號設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法4.1.完全設(shè)計(jì)方案和簡化設(shè)計(jì)方案完全設(shè)計(jì)方案就是在所有時(shí)間點(diǎn)對樣品的全部設(shè)計(jì)因子的每個(gè)組合都進(jìn)行試驗(yàn)；簡化的設(shè)計(jì)方案則是在所有的時(shí)間點(diǎn)并非對樣品的每個(gè)因子組合都進(jìn)行試驗(yàn)（少量代全體）；簡化設(shè)計(jì)可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究；括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設(shè)計(jì)法；對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則4.2.括號設(shè)計(jì)法（1）括號法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，它僅對某些設(shè)計(jì)因子的極端狀態(tài)樣品，按照完全設(shè)計(jì)方案，在所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)；這種方案假設(shè)任何中間樣品的穩(wěn)定性可以被極端樣品穩(wěn)定性所代表。（2）括號法的設(shè)計(jì)因子是一些變量（如規(guī)格、包裝尺寸、容器尺寸、填充量等），是穩(wěn)定性研究中需要進(jìn)行評估的，對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的一些變量。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（3）括號法設(shè)計(jì)實(shí)例規(guī)格50mg75mg100mg批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTTICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則4.3.矩陣設(shè)計(jì)法（1）矩陣法是在指定的某些時(shí)間點(diǎn)對所有樣品的全部因子組合的某些選定子集進(jìn)行試驗(yàn)。在后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，對樣品的全部因子組合的另一個(gè)子集進(jìn)行試驗(yàn)。該設(shè)計(jì)方案假設(shè)在所給時(shí)間點(diǎn)上受試樣品每個(gè)子集的穩(wěn)定性代表著所有樣品的穩(wěn)定性。（2）可應(yīng)用矩陣設(shè)計(jì)法的對象：處方相同或非常相似的一系列規(guī)格的樣品；使用相同的工藝和設(shè)備的批次；同種容器密閉系統(tǒng)中的不同容器尺寸和填充量。（3）需經(jīng)過驗(yàn)證才能應(yīng)用矩陣設(shè)計(jì)法的對象：藥物原料和賦型劑比例有變化的或使用了不同賦型劑的不同規(guī)格；不同的容器密閉系統(tǒng)。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（4）矩陣法設(shè)計(jì)實(shí)例實(shí)例一：二分之一簡化法時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365mg批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT10mg批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則實(shí)例二：三分之一簡化法時(shí)間點(diǎn)(月)0369121824365mg批次1TTTTTT批次2TTTTTTT批次3TTTTTT10mg批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則實(shí)例三：3個(gè)規(guī)格3種容器尺寸的對時(shí)間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計(jì)規(guī)格1mg/ml2mg/ml5mg/ml容器(ml)501005005010050050100500批次1T1T2T2T1T1T2批次2T3T1T3T1T1T3批次3T3T1T2T2T3T2T3時(shí)間點(diǎn)(月)036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則5.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)5.1.通則穩(wěn)定性研究的目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗(yàn)建立所有批次的再試驗(yàn)期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件；制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的100%；應(yīng)對所有穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項(xiàng)目，如溶出度、分散性等）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個(gè)項(xiàng)目分別評估，再作全面評估；符合0級動(dòng)力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計(jì)分析（線性回歸、合并性試驗(yàn)）從正式穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則5.2.外推法根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來推斷未來數(shù)據(jù)的方法。申請超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間外的再試驗(yàn)期和貨架壽命（在加速試驗(yàn)條件下無明顯變化下）、應(yīng)保證將來每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則5.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(jià)（1）在加速條件下無明顯變化長期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時(shí)不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個(gè)月）（2）長期和加速試驗(yàn)有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

差異發(fā)生在批次、幾個(gè)因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在一個(gè)特定因素（如規(guī)格）：采用針對性的不同的貨架壽命。（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。中間條件無明顯變化可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個(gè)月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則5.4.數(shù)據(jù)分析（1）一般統(tǒng)計(jì)方法回歸分析：可量化的項(xiàng)目參數(shù)（變量）效期：某一個(gè)變量（含量、降解產(chǎn)物）平均值95%置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的時(shí)間點(diǎn)。（2）單因素、完全設(shè)計(jì)研究數(shù)據(jù)分析兩種統(tǒng)計(jì)方法：一是求出每一批的效期；另一是合并試驗(yàn)（合并數(shù)據(jù)，再求效期）ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（3）批的合并試驗(yàn)協(xié)方差分析：以顯著水平為0.25，確定不同批號的回歸線是否有一個(gè)共同的斜率和一個(gè)共同的截距。不同批號間斜率有顯著性差異，不能進(jìn)行合并，選最短的效期；斜率沒有顯著性差異，截距有顯著性差異用共同斜率，各自截距分別求出效期，選最短的效期；斜率、截距均無顯著性差異：先合并數(shù)據(jù)，求出一個(gè)共同的效期。ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則6.氣候帶Ⅲ、Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)6.1.一般原料藥與制劑放置條件名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長期試驗(yàn)30℃±2℃/RH65%±5%12個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/RH75%±5%6個(gè)月ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則6.2.包裝在半滲透容器