PCSK9抑制劑在缺血性腦卒中的研究進展2025腦卒中是威脅人類健康的一個嚴重疾病，它不僅率和致殘率，同時也具有較高的復發率。因 卒中的復發風險。有研究分析了倫敦市所有腦卒中患者二級預防的處方，發現自從2005以來，二級預防藥物的處方率幾乎沒有變化：抗血栓藥物的處方率維持在70%左右，抗高血壓藥物和他汀類藥物的處方率維持在60%左右。由此可見這3類藥物在預防腦卒中復發中的地位。他汀類藥物白轉化酶枯草溶菌素9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)抑制劑和其他非他汀類降脂藥物(如依折麥布)。盡管他汀類藥cholesterol,LDL-C)及心腦血管事件復發風險，但大量患者LDL-C水平并未達到治療目標，而PCSK9的單克隆抗體的引入是治療脂質紊亂的FOURIER-OLE、SPIRE1/2和ODYSSEYOUTCOMES試驗的結果也表明與他汀類藥物相比，PSCK9抑制劑可明顯有效降低血脂水平事件發生風險，具有良好的安全性和耐受性。然而PSCK9抑制劑在缺血結了近幾年國內外PCSK9抑制劑在缺血性腦卒中的應用及相關研究機制，1PCSK9抑制劑的作用機制PCSK9是前蛋白轉化酶家族的第9個成員，是一組絲氨酸蛋白酶，它是在法國家族性高膽固醇血癥家族中發現了該基因白(lowdensitylipoprotein,LDL)在體內代謝的機制是血液中的LDL顆粒與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(lowdensitylipoproteinreceptor,LDL-R)結合，然后通過內吞作用進入細胞內并與溶酶體合并制是抑制LDL-R再循環，且PCSK9還能在細胞內保持完整達數小時。這就意味著PCSK9可使血液中的LDL水平不斷增高，LDL不斷與膽固醇結合變成LDL-C,從而引起血脂紊亂。研究表明血脂異常的合理管理和種調節血漿LDL-C及預防心血管疾病的非常有前途的治療靶點。PCSK9抑制劑是能夠增加細胞表面LDL-R數量及可用性的一種單克隆抗體，它亂。除此之外，在FOURIER及FOURIER-OL配至PCSK9抑制劑組的患者較隨機分配至安慰劑組的患者相比，前者不僅有著極低的LDL-C水平，同時心血管死亡發生的風險也顯著降低，且隨著時間推移，其治療效果更好。因此，PCSK9抑制劑已成為有效的血1.1減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，穩定易損斑塊動脈粥樣硬化發生的風硬化發生的主要機制之一是受損的動脈內皮下基質內沉積過量LDL-C,然蛋白(oxidizedLDL,ox-LDL),其在動脈粥樣硬化斑塊形成的啟動過僅可以在肝細胞產生，也可由血管細胞產生，如斑胞均可分泌。這就加劇了動脈粥樣硬化斑塊的形成。PCSK9還可通過調泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化的加劇。載脂蛋白E(apolipopApoE)由巨噬細胞和平滑肌細胞產生，是一種抗動脈粥樣硬化蛋白，其通過載脂蛋白E受體-2(apolipoproteinEreceptor2,ApoER2)發抗炎表型的表達。PCSK9通過降低ApoER2表達，減少ApoE對血管的保護作用。但是也有學者發現，PCSK9初通過升高LDL-C作用來解釋外，越來越多的證據表明PCSK9還可能脈粥樣硬化斑塊的壞死核心體積與血清PCSK9水平成比例增加，與直接參與頸動脈斑塊形成過程。某些類型的頸動脈斑塊(即所謂的易損斑塊)極有可能導致缺血性卒中和血栓性并發癥，其特征有斑塊內出血、富管內超聲(intravascularultrasound,IVUS)和磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)等可識別和量化測腦卒中復發提供了一種有效的檢測手段。一份病例報告了3例患者在MRI斑塊成像上均有易損斑塊的特點，予以PCSK9抑制劑治療多年后復下可見頸動脈斑塊內新生血管和斑塊的消退。研究還發現，予以抑制劑治療后能顯著降低影響動脈粥樣硬化斑塊易損性的生物標記物的濃度，如骨橋蛋白、骨保護素和金屬蛋白酶等樣硬化斑塊的形成和去穩定化中起主要作用，故1.2減緩頸動脈內膜中層厚度進展速率頸動脈內膜中層厚度(carotidintima-mediathickness,cIMT)的變化可以在頸動脈粥樣硬化的初始表明cIMT與缺血性腦血管事件之間存在關聯。頸動脈超聲是一種廣泛用于測量頸動脈早期結構變化(如cIMT和動脈僵硬度)的無創技術，其或許可以成為預測動脈粥樣硬化性心血管疾病分析了119項干預cIMT進展速率的數據，涉及100667例患者，最終研究表明，在他汀類藥物治療的基礎上聯合使用PCSK9抑制劑的患者可減緩頸動脈cIMT進展速率，且未出現任何嚴重不良反應。1.3降低動脈僵硬度動脈僵硬度是一種新認識到的動脈結構和功能的可靠特征，其已被證明與卒中發生相關，并可作為的一個獨立預測因素。研究表明，PCSK9與在正相關性。頸動脈-股動脈脈搏波速度(carotid-femoralpulsewavevelocity,cfPWV)是血管老化的敏感標志物，它可以反映動脈僵硬的程度。臨床上使用PCSK9抑制劑后發現cfPWV隨著時間推移明顯降低。動脈舒張期管腔的面積，r表示血液密度)直接推導出頸動脈硬度。通過另外，動脈僵硬度與心房顫動之間也存在強有力的關聯，這似乎也為1.4改善血管內皮功能內皮功能障礙是導致缺血性腦卒中的一個重要原截面積(coronarycrosssectionalarea,CSA)、冠狀動脈血流量 的變小及CBF的增加，這提示PCSK9抑制劑顯著改善了冠狀動脈內皮功能。另外，有研究還發現：2型糖尿病患者，在降糖藥物基礎上聯合使1.4減輕血管炎癥反應炎癥過程在動脈粥樣硬化斑塊的發生、進展和破裂中發揮重要作用。循環C反應蛋白是一種急性炎癥生物標志物，其與PCSK9呈正相關。PCSK9還可誘導促炎因子的表達，如腫瘤壞死因子a 事件發生風險。PCSK9還可通過清道夫受體如凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(lectin-likeoxidizedlow-dLOX-1)參與動脈粥樣硬化的炎癥反應。LOX-1是內皮細胞氧化低密度態出現，導致血管內皮炎癥和細胞凋亡，這種相互作用為PCSK9抑制劑內皮功能障礙并導致斑塊不穩定和血栓形成。但是也有研究發現，在28例患者使用PCSK9抑制劑治療6個月后，頸動脈斑塊脂質含量雖然降低17%,但是血管內皮的炎癥反應無明顯變化。1.5抑制血栓形成血栓是血流在血管內面剝落處或修補處的表面所形成的位和作用。研究表明，PCSK9通過增加血脂水平促進血小板活化，從而促進動脈粥樣硬化的發展。血漿中的PCSK9還可直接誘導血小板從致密結合，直接增強血小板活化和促進體內血栓形成，PCSK9抑制劑或阿司匹林可消除PCSK9的增強作用，這提示在血漿PCSK9水平較高的患者中使用PCSK9抑制劑或阿司匹林可預防血小板過度活化導致血栓形成并發癥。PCSK9不僅可以誘導單核細胞的組織因子(tissuefactor,TF)平，啟動凝血級聯反應，促進血栓形成。除了PCSK9能夠促進TF表達體，并阻止纖溶酶原和組織纖溶酶原激活物(tPA)之間的相互作用。1.7降低頸動脈支架植入術后血管事件風險頸動脈狹窄是缺血性腦卒中發生的高危因素。頸動脈內膜剝脫術和頸動脈stenting,CAS)是頸動脈狹窄的常用治療方法，早期研究數據表明CAS予他汀類藥物聯合使用PCSK9抑制劑，能夠預防頸動脈狹窄的進展和穩定頸動脈斑塊，術后幾乎未出現栓塞并發癥的發生。另外，有研究發現：1例反復支架內再狹窄的患者，在未達到他汀類藥物治療最大劑量時，予最大劑量時，成功預防了進一步的支架內再狹窄。PCSK9抑制劑架內再狹窄，仍需更多、更大樣本量的多中心、隨機對照來進一步證明。1.8降低同型半胱氨酸水平血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)子，從而增加炎癥細胞因子的水平，來增加細胞的功能等。研究發現Hcy可通過增加PCSK9含量從而促進巨噬細胞中的脂質蓄積，加速動脈粥樣硬化病變的進展。抑制PCSK9可顯著降低血漿Hcy水平，降低血脂水平，減輕Hcy引起的動脈粥樣硬化病變的嚴PCSK9抑制劑能極大程度的降低LDL-C的水平，降低心腦血管疾病發生橫紋肌溶解、視力問題等嚴重并發癥，但是它也可能會出現輕微的副作用，如注射部位的肌肉疼痛、頭痛和流感樣癥狀等。其次，PCSK9抑制劑需要定期注射，依從性可能不良。另外，它的價格相對較高，對于經濟困難的患者，長期維持使用可能存在困難。雖然有研究報道PCSK9抑制劑容易出現出血傾向及神經認知功能的改變，但是目前這方面研究尚不夠充分，需要進一步的研究來證實這種關系。3總結與展望PCSK9抑制劑是一種新