去鐵酮片

目錄Contents1藥物基本信息2安全性3有效性4創新性5公平性通用名稱：去鐵酮規格包裝：500mg/片，30片/盒中國大陸首上市時間：2003年9月23日目前大陸地區同通用名藥品的上市情況：無，獨家產品全球首個上市國家及上市時間：1999年8月25日(歐盟)是否為OTC藥品：否參照藥品建議：地拉羅司(主要)

去鐵胺(次要)參照藥品選擇理由：目前醫保目錄內同適應癥、相似作用機制藥品與參照藥品相比優勢及不足：去鐵酮片已相繼在美國、歐盟上市，是全球首個口服去鐵藥、國內第一個獲批的口服藥，相比，獨具的低分子量，是目前唯一能改善心臟LVEF

高效的優選，也獲得國內外指南共同推薦,不足之處每天服3次適應癥：本品適用于治療不耐受或不愿意接受現有螯合劑治療的鐵負荷過多的地中海貧血患者用法用量：1.口服，劑量為25mg/kg體重，每日三次，每日劑量為75mg/kg體重，用藥按除鐵效果調整。

1、基本信息

所治療疾病基本情況傳統的皮下注射去鐵治療方式，存在依從性欠佳、注射部位感染等問題第二代口服制劑地拉羅司存在發燒小童缺水,腎功能損害及范科尼樣綜合征等問題國內目前已上市的祛鐵藥物，各有優點及不足,在實際臨床使用過程中，難以保證對患者的心鐵過載效果，從而導致患者心衰風險增高酮在聯藥方面限制最小,尤其在大童及成人組別基因治療及移植前強排組合(兩聯或三聯)用藥更多選擇

容許胺酮聯藥的穿聯共力作用，從而可減胺劑量,改善依從性及減低副作用2015年兒童藥物短缺清單,去鐵酮在3種除鐵劑中每日用藥成本最低其他螯合劑的局限性--不應用于血清鐵蛋白低于0.5mg/L的患者結論：臨床亟需更高效、容易使用的除心鐵及聯藥增效之藥物，讓患者更加獲益。臨床未滿足需求1、基本信息根據2021年地貧籃皮書,我國共有重型和中間型地貧患者30萬人,地貧基因攜帶者高達3000萬人;本地研究發現α-地中海貧血、β-地中海貧血以及α-和β-地中海貧血的患病率分別為8.53%、2.54%和0.26%,而β-地中海貧血全國發病約2.21%,估計在冊患者數目1.5-2萬。地貧患者治療有兩種選擇,一是輸血替代治療,即終生輸血和使用去鐵劑,二是移植治療,即通過造血干細胞移植、臍帶血移植進行治療.根據國內外指南，輸血依賴型患者長期反復輸血可致繼發性鐵過載，過多的鐵沉著于心肌、肝、胰腺和腦垂體等，引起器官功能受損并出現相應癥狀，包括合并凝血功能障礙、糖代謝異常、生長發育遲緩、骨質疏松等；其中最嚴重的是心力衰竭，是導致地貧患者死亡的主要原因之一。近年，20世紀80年代以前輸血依賴型β地貧被認為是致死性疾病，隨著醫療技術及社會經濟文化的巨大進步，輸血依賴患者得到了有效的預防及管理，壽命得到了極大的延長，生存質量得到了顯著的提高。MRI已廣泛應用于評估地貧患者體內臟器鐵過載情況。肝臟MRIT2*可反映肝臟鐵負荷情況。2、安全性：對肝腎功能影響小，對患者安全有效1.BrJClinPharmacol(2016)82994–1001藥品說明書收載的安全性信息常見反應是淡紅色／棕色尿(表示尿排鐵量增,沒壞影響)一般不良反應:惡心，嘔吐，腹痛和食欲增強,關節癥狀谷丙轉氨酶（ALT）增高嗜中性白細胞減少癥(嗜中性粒細胞<1.5×109/1),出現的患者百分比為6.5%粒細胞缺乏癥(嗜中性粒細胞<0.5×109/1),出現的患者百分比為1.2%去鐵酮片

代謝途徑去鐵酮主要通過腎臟消除,在服用后24小時,總劑量的75%-90%由尿排出,無論腎功能損害的嚴重程度如何，75%-95%的劑量都會以去鐵酮DFP或DFP-G的形式從尿液中回收去鐵酮片對患者安全有效，腎功能不全患者無需調整劑量(1)該藥品在國內外不良反應發生情況藥品上市20年來，未有國家和地區的監管部門、數據安全性監察委員會、倫理委員會和上市許可證持有者（MAH）未因下述安全性原因而采取任何措施去鐵酮重要已知的風險包括粒細胞缺乏癥、中性粒細胞減少癥、妊娠期用藥、關節病（包括關節痛）、肝功能檢查值升高、皮膚病和過敏反應。去鐵酮治療的獲益和風險特征已得到充分了解。特殊人群使用奧貝安可未出現新的安全性問題20年內未收到國內外藥監部門發布的安全性警告，黑框警告、撤市信息等3、有效性：可以改善關鍵的心肌鐵沉積參數T2*和LVEF與去鐵胺相比，去鐵酮患者在6個月和12個月時心肌T2*的改善明顯更高我們比較了出現的情況僅接受治療的患者患有心臟病接受去鐵胺DFO治療的患者以及接受過治療的患者期間改用去鐵酮觀察時間為1995年1月31日至2003年12月31日去鐵酮治療或至少18月結束后幾個月期間沒有發生心臟事件。在設置中自然歷史研究，去鐵酮治療與顯著相關比去鐵胺更強的心臟保護作用重型地中海貧血患者。Blood.2006May1;107(9):3733-7.doi:10.1182/blood-2005-07-2933.Epub2005Dec22.心臟病發病率和死亡率優勢與去鐵胺相比，12個月時，去鐵酮患者的左心室(LV)射血分數變化顯著更大。Blood.2006May1;107(9):3738-44.doi:10.1182/blood-2005-07-2948.Epub2005Dec13./10.3324/haematol.2011.049957與去鐵胺相比，12個月時，去鐵酮患者的左心室(LV)射血分數變化顯著更大。地拉羅司對LVEF的影響在整個3年的研究中，平均LVEF沒有變化；基線T2*>5至<10ms或10至<20ms的患者的平均值與基線水平沒有觀察到顯著波動受去鐵酮治療的心臟鐵質沉著癥患者的LVEF有所增加。這種差異的一種解釋可能是去鐵酮更容易進入線粒體，其中鐵超載可能會抑制參與三磷酸腺苷生產的呼吸鏈酶的活性。/10.1182/blood-2005-07-2948去鐵酮DFP和地拉羅司DFX各自臨床的LVEF數據比較3、有效性：地拉羅司單一療法的療效低于去鐵酮改善心肌鐵質沉著和雙心室功能效果較差改善LVEF的效果優于去鐵胺具有基礎整體心臟T2*值的患者心臟鐵和功能的最終值和基礎值之間的治療內比較<20毫秒。DFO，去鐵胺；DFP、去鐵酮；DFX、地拉羅司；FU，后續；LVEF，左心室射血分數；MRI、磁共振成像；RVEF，右心室射血分數PepeetalBJH2018doi:10.1111/bjh.155953、有效性——臨床權威指南推薦國家藥監局藥品審評中心《技術審評報告》中關于本藥品有效性的描述：不適用年份指南相關描述2013美國心臟協會AHA在引入螯合之前，接受定期輸血的地貧患者死亡人數最常見的原因1960年代是心衰.去鐵胺鐵螯合時代，死亡率大大推遲，但心臟病死亡率鐵超負荷仍然是死亡原因的主導因素，占案例的70%心肌鐵沉積也與右心室RV功能障礙密切相關，反映了心臟惡化所見的左心室功能下降鐵負荷和減少T2*螯合劑具有更好的細胞內通透性，例如去鐵酮，肝臟似乎具有優越的心臟鐵清除率鐵含量高2016英國地中海貧血協會UKTS去鐵酮具有口服活性，并以3:1的藥物：鐵絡合物形式螯合鐵。對鐵的親和力為與DFO和DFX相比相對較低。DFP是一種不帶電的小分子，可以穿過容易進入細胞膜，表明適合作為細胞內螯合劑患有室性心律失常或臨床心力衰竭的患者必須住院治療，沒有任何禁忌癥時,開始連續靜脈注射去鐵胺50-60mg/kg/天，同時口服去鐵酮100mg/kg/天，分三次盡快引入。VT是一種需要入院的醫療緊急情況，嚴重心臟代償失調或無反應性VT需要使用直流電復律來盡快恢復竇性心律。應盡快開始靜脈連續螯合DFO50–60mg/kg/天，并盡早添加DFP100mg/kg/天分次口服治療。2021國際地中海貧血聯盟輸血依賴性地中海貧血指南（TIFTDT）去鐵胺和去鐵酮的聯合治療是最好的治療方法強化螯合治療患有心臟鐵超負荷的重型地中海貧血患者，或無明顯的心臟功能障礙或心力衰竭(B)通過非常強烈的組合螯合使全身鐵負荷正常化(去鐵胺加去鐵酮）可逆轉重型地貧的心臟和內分泌并發癥（證據B)2022中國輸血依賴型β地中海貧血診斷與治療指南去鐵酮DFP是口服鐵螯合劑，代謝半衰期為3~4h，主要經尿液排出。研究表明去鐵酮DFP對心臟鐵過載有較強的治療作用[Ⅰ/A]2023地中海貧血治療技術操作指南重型?-地中海貧血合并急性心力衰竭患兒建議聯合高劑量連續靜脈滴注去鐵胺DFO和口服去鐵酮DFP治療DFO+DFP聯合補救治療:如DFO、DFP或DFX單藥治療T:沒有改善趨勢,則應考慮DFP+DFO聯合治療。對于輕中度心肌鐵超載患者,DFO+DFP聯合治療對于改善mT的療效,并沒有比DFP單藥治療的療效更好。聯合治療的優勢在于可以迅速降低mT,可以更快速地改善心臟鐵超載,提高LVEF,而其他祛鐵治療方案并沒有觀察到這個優勢。若DFO、DFP及DFX單藥治療后,mT均無改善,則應考慮DFP與DFO聯合治療。對于心臟鐵水平很高或心功能不全且無明顯心力衰竭的患者,建議考慮24小時DFO治療和DFP每日治療去鐵胺DFO；去鐵酮DFP;地拉羅司DFX羥基酮衍生物4、創新性：唯一改善左心室射血分數,

高效滲透細胞,低分子量的除鐵藥去鐵酮從胃中快速吸收并從體內快速清除，從而可以更頻繁地重復給藥并總體提高鐵排泄的功效穩定脂溶性鐵螯合劑沒有肝毒性警示，肝功能影響小無腎毒性，腎功能不全患者無需調整劑量滿足患者等同時服用多種藥物的治療需求，提高患者依從性，服用更加便捷。滿足心鐵高患者的治療需求，高效，減少感染，降低住院成本。滿足腎功能不全患者的治療需求，更加安全。注冊分類：“等同”化藥5.1吸收迅速結構高效安全結構創新應用創新低分子量及高膜滲透能力下丘腦和心臟問題的良好滲透性有利于穿梭效應

可以螯合細胞內鐵并降低其潛在毒性4、創新性：是唯一能改善左心室射血分數,高效滲透細胞,低分子量除鉄藥穿梭效應的協同改善心臟線粒體功能非轉鐵蛋白結合鐵被高度血管化的物質不適當地吸收肝臟、心臟和胰腺等器官，導致細胞內鐵水平升高，非轉鐵蛋白結合的鐵在細胞內增加通過鐵滲透進入。理想情況下，治療性鐵螯合劑的施用應該完全去除非轉鐵蛋白結合的鐵次。去鐵酮可快速清除體內的鐵非轉鐵蛋白結合鐵非轉鐵蛋白結合鐵口服去鐵酮可與非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)和細胞內鐵結合，并將部分鐵轉移至去鐵胺。游離的去鐵酮被回收鐵負荷引起的線粒體功能障礙是急性和慢性鐵中毒的核心，可能解釋慢性鐵負荷過多引起的心肌病在體外，所有鐵螯合劑都能夠清除心肌細胞中的鐵，但在治療濃度下，去鐵酮是最有效的高效的線粒體鐵清除可能是解釋去鐵酮對地中海貧血患者心臟（可能還有內分泌）功能的卓越作用的關鍵5、公平性1：中國約1.5-2萬重型地中海貧血患者由于長期輸血導致鐵過載需要去鐵治療。作為同適應癥下國內患者可及的三種鐵螯合劑之一，國內首個注冊口服螯合劑，納入醫保報銷范圍，將更加有利于豐富臨床選擇，保障供應，減輕患者疾病負擔，進而改善公眾健康，助力健康中國實現。對疾病和疾病公眾健康影響與去鐵胺;地拉羅司相比：1.去鐵酮片可以提供更好的心臟保護,減少心衰后遺癥2.去鐵酮片可以進行聯合治療以產生強化螯合-穿梭效應3.去鐵酮片對于腎功能不全患者更安全，患者不需要減量4.去鐵酮片與注射劑型相比，去鐵酮片

可以提高依從性5.去鐵酮片不受飲食影響，無臨床意義的藥物間相互作用；更便捷靈活的患者管理方式彌補藥品目錄短板1.我國成人重型β-地貧患者因未規范治療而早亡，去鐵酮有