臨床藥代動力學25116臨床藥代動力學

臨床藥代動力學25116概述藥物的體內過程藥代動力學基本原理臨床藥代動力學研究進展臨床藥代動力學25116體內藥物濃度隨時間變化的規律藥物在人體內吸收、分布、代謝、排泄，應用藥代動力學的原理設計和完善給藥方案。概述臨床藥代動力學25116臨床藥代動力學25116第1節概述藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱藥代動力學，是應用動力學原理與數學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態規律的一門學科。即研究體內藥物的存在位置、數量與時間之間的關系。臨床藥代動力學25116重要意義預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案臨床藥代動力學25116第2節藥物的體內過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination臨床藥代動力學251161、吸收指藥物未經化學變化而進入血流的過程通常認為，只有吸收的藥物，才能發揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。臨床藥代動力學25116靜脈內給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

臨床藥代動力學25116影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內容物影響3．首關效應臨床藥代動力學25116首關效應（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經過滅活代謝而進入體循環的藥量減少現象。臨床藥代動力學251162、分布

藥物吸收進入循環后，向各個臟器和組織的轉運稱為分布。藥物在體內的分布與藥物作用的強度、速度、持續時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系臨床藥代動力學25116血漿蛋白結合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經系統中的分布胎盤屏障臨床藥代動力學251163、代謝定義：藥物進入體內后，發生化學結構上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉化。藥物被代謝后：①多數可能轉化為無活性物質；②也可能從原來無藥理活性的物質轉變 為有活性的代謝物；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質。代謝過程并不等于解毒過程臨床藥代動力學25116藥物的代謝影響因素

1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規劑量就可能出現很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態

臨床藥代動力學25116

4．藥物誘導和抑制許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用，直接關系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續時間與強度。①誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關。臨床藥代動力學251164、排泄定義：藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。臨床藥代動力學25116第3節藥代動力學基本原理房室模型速率過程藥代動力學參數及其意義藥代動力學參數計算臨床藥代動力學251162、速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內空間轉運速度的特點。通常按藥物轉運速度與藥物量或濃度之間的關系，可將藥物在體內的轉運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。臨床藥代動力學25116一級速率過程大多數藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉運，任一時刻體內藥量的消除速率與體內當時的藥量成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關，屬等比消除有固定半衰期如濃度用對數表示，時量曲線為直線臨床藥代動力學25116一級動力學消除時量曲線臨床藥代動力學25116零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。臨床藥代動力學25116米－曼氏速率過程定義：藥物體內的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統飽和，表現為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。臨床藥代動力學251163、藥代動力學參數及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩態血藥濃度臨床藥代動力學25116半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數成反比，因而半衰期為常數。臨床藥代動力學25116表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。臨床藥代動力學25116清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。臨床藥代動力學25116藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標，以藥物的特征數量為縱坐標作出的各種曲線。若縱坐標取對數時作出的圖；則稱為半對數曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。臨床藥代動力學25116臨床藥代動力學25116穩態血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內上下波動，該范圍即稱為穩態濃