性激素及替代治療策略

解放軍總醫院內分泌科楊國慶性激素合成途徑膽固醇孕酮孕烯醇酮17－OH孕烯醇酮17-OH孕酮雄烯二酮DHEA雄烯二酮睪酮雙氫睪酮雌酮雌二醇性激素替代治療雄激素替代治療來源生理和藥理作用種類替代治療的目的替代治療的原則治療方法替代治療的安全性雌激素替代治療來源生理和藥理作用種類替代治療的目的替代治療的原則治療方法替代治療的安全性雄激素來源睪丸腎上腺皮質主要雄激素睪酮（睪丸）雄烯二酮DHTDHEA、DHEAS

30%白蛋白結合睪酮2%68%性激素結合蛋白游離睪酮睪丸雄激素合成途徑T可以在外周轉化成雄烯二酮T和雄烯二酮在芳香化酶的作用下在外周轉化為雌二醇和雌酮雄烯二酮是男性雌激素的主要來源6毫克/天3毫克/天雄激素的生理作用對生殖系統的作用

促進胎兒性分化誘導中樞神經系統-下丘腦的性分化對生精過程的作用：促進精子生成加強支持細胞對FSH反應男性第二性征的發育男性性功能和性行為對代謝的作用促進蛋白質合成，抑制分解輕度水、鈉潴留作用刺激骨髓的造血功能既加速身體的直線生長速度，也加速骨骺生長中心的成熟和融合對垂體的負反饋作用雄激素的生理作用雄激素替代治療指征指征：血漿睪酮水平減低，即睪丸功能減退（hypogonadism）睪酮水平減低的界限值TotalTestosterone(TT):<11nmol/LFreeTestosterone(FT):<0.25nmol/LBioavailableTestosterone(BioT):<5nmol/LJClinEndocrMetab1999,84:3666.雄激素替代治療適應癥原發性睪丸功能減退癥先天性曲細精管發育不全（Klinefelter）綜合征特納（Turner）綜合征46，XY型單純性性腺發育不全先天性無睪癥唯塞托利細胞綜合征（Sertoli-cell-onlysyndrome）繼發性睪丸功能減退

柯曼（Kallmann）綜合征垂體瘤下丘腦區腫瘤雄激素替代治療的目的是誘發、促進和維持男性第二性征和性功能“睪酮替代治療的主要目標是盡可能地使血漿睪酮水平恢復至生理濃度（WHO，1990）”睪酮替代治療ButenandtA.(1931):首先從尿中分離出睪酮DauidK,etal(1935):首次從牛睪丸分離出睪酮結晶ButenandtA&HanishG(1935):化學合成睪酮HamiltonJB(1937):應用睪酮治療性器官發育不良口服睪酮制劑17α–甲基睪酮和氟氫甲基睪酮，但17α-烷化基團同樣會引起嚴重肝毒性，已禁用。十一酸睪酮（口服劑）餐后服促進吸收；由腸淋巴系統吸收口服后達峰時間1-8h（個體差異），平均4h；峰濃度17-96nmol/L；約10h恢復服藥前水平。劑量：120-240mg/d，維持量40-120mg/d，分次餐后服。睪酮酯類（肌注制劑）非脂化睪酮t1/2只有10min，需10-20min注射1次酯化睪酮t1/2延長，延長的程度與脂酸側鏈的類型有關。常用的睪酮酯類有十一酸、庚酸和環戊丙酸睪酮酯類的最大缺點是血睪酮超生理濃度（40-80nmol/L），而在第2次注射前又過低。推薦治療方案：100-200mg，每2周注射一次。睪酮酯混合制劑：丙睪＋庚酸T（1）加入丙睪使注射第1天血藥濃度提高（2）庚睪維持注射后未期的血藥濃度外用制劑陰囊睪酮貼劑（Testoderm）規格：10mg(40cm2)或15mg(60cm2)釋放量：4mg/d或6mg/d，達峰時間：2-4h用法：早晨剃毛后貼在陰囊皮膚上，1/d非陰囊睪酮貼劑（Androderm）規格：6.1mg(18.5cm2)或12.2mg(37cm2)釋放量：2.5mg/d或5mg/d，用法：睡前貼于軀干或四肢皮膚睪酮者喱（AndroGel）組成：水酒精性者喱，含T1%（10mg/g）用法：涂布于皮膚（1處或多處）每天1次。長效注射制劑皮下睪酮植入丸規格：①100mg②200mg

于下腹部兩側或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm，充填器植入600-1200mg,維持4-6月。吸收率：1.3mg/d/100mg優點：有效時間長而穩定缺點：創傷性睪酮微囊

睪酮微囊315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包裝深部肌肉注射，每天釋放睪酮3mg替代治療的安全性問題目前所用的睪酮制劑無明顯的肝毒性心血管事件：60%的研究結論是有益，37%無關，3%是危險因素，總評價：睪酮水平降低是危險因素前列腺：和治療前比較，前列腺增大，但仍在正常大小范圍，不影響排尿，沒有誘發前列腺癌的證據起始治療可能發生乳腺增生陰莖異常勃起、唑瘡、睡眠呼吸暫停（劑量依賴的）血脂譜沒有惡化，有Tch和LDL降低的報告末梢血紅細胞計數和血色素輕度增高替代治療的安全性問題禁忌癥：已知的前列腺癌患者良性前列腺增生伴排尿困難的患者睡眠呼吸暫停綜合征患者紅細胞增多癥患者雌激素來源卵巢腎上腺在脂肪、肝臟等外周組織的轉換妊娠時的胎盤卵巢雌激素合成途徑育齡婦女：雌二醇和雌酮絕經后婦女:雌酮E2約40%與SHBG結合，58%與Alb結合，游離部分僅占1%～3%。雌激素的生理功能排卵：調節卵母細胞的成熟，協同FSH促進卵泡發育，誘導排卵前LH峰的出現，促進排卵輸卵管：促進上皮細胞增生及平滑肌的發育及收縮子宮：促進子宮發育，子宮內膜增生，增強子宮肌的興奮性，提高子宮肌對催產素的敏感性陰道：使粘膜上皮細胞增生，維持局部內環境的穩定外陰：促使大、小陰唇色素沉著及脂肪沉積

－－－對生殖器官的作用雌激素的生理作用使乳腺腺管增生，乳頭、乳暈著色大量雌激素可抑制乳汁分泌促進第二性征的發育（體型、脂肪和毛發分布、音調、骨盆）對下丘腦有正負雙重反饋調節作用代謝：促進水鈉潴留，HDL合成，蛋白合成骨骼：促進兒童的長骨生長，加速骨骺閉合保持骨量心血管改善血脂、抑制動脈硬化.擴張血管雌激素替代治療的指征特納綜合征46，XX性腺發育不良兩性畸形（社會性別為女性）－睪丸女性化綜合癥－真兩性畸形CAH（17α羥化酶缺乏）下丘腦-垂體-卵巢軸的任一異常所引起的低雌激素性卵巢功能不全IHH或Kallmann綜合征空蝶鞍席漢綜合征下丘腦和/或垂體占位、炎癥、手術卵巢早衰更年期綜合征雌激素替代治療的目的促進女性性征發育，誘導人工月經緩解絕經過渡期及絕經后期癥狀保持骨量，預防絕經骨質疏松和骨質疏松性骨折雌激素替代治療原則確認患者有雌激素缺乏的證據后優先選用天然雌激素制劑替代目標：青春期及育齡期:血清雌二醇的目標濃度達到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmol/L）絕經后5年內:濃度為早卵泡期水平（40～60pg/ml）65歲以上的絕經后婦女使用時應選擇更低的劑量雌激素替代治療常用制劑口服天然制劑：微粉化雌二醇（諾坤復）、戊酸雌二醇（補佳樂、協坤）和普瑞馬林（Premarin，倍美力）口服人工合成制劑：尼爾雌醇、己烯雌酚和炔雌醇注射制劑：苯甲酸雌二醇（肌內）和普瑞馬林（靜脈）雌激素替代治療常用制劑經皮制劑：均為雌二醇制劑雌激素凝膠（Estrogel，愛斯妥凝膠）雌激素皮帖劑（松奇Fem7，歐適可Osclim）經陰道制劑：普瑞馬林（倍美力霜）雌三醇制劑（Ovestin，歐維婷）微粉化雌二醇制劑（vagifen，諾坤復）人工合成的普魯雌烯（Primestriene，更寶芬）使用方法用藥途徑：一般情況下，口服給藥合并肝膽疾病和代謝異常的患者應選用經皮給藥以泌尿生殖道萎縮癥狀為主的患者應選用經陰道給藥用藥方案：有完整子宮的婦女，必須加用適當劑量和療程的孕激素青春期和育齡期婦女的雌、孕激素的配伍可選用周期序貫方案根據對月經來潮的要求，絕經后婦女可選用周期或連續序貫方案、周期或連續聯合方案雌激素的劑量結合型雌激素0.3mg－2.5mg/d雌二醇0.5mg－2mg/d雌酮0.3mg－2.5mg/d環戊丙酸雌二醇1mg-5mg/月戊酸雌二醇10mg-40mg/月肌注經皮雌激素制劑

1－2周給藥一次

雌二醇適用于糖尿病和高TG的患者

安全性問題慎用的情況：子宮肌瘤子宮內膜異位癥嚴重高血壓、糖尿病、高TG血栓栓塞性疾病及血栓形成傾向者母系乳腺癌家族史，乳腺增生膽囊疾病垂體泌乳素瘤禁忌癥雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內膜癌)原因不明的陰道流血近6個月內有血栓栓塞性疾病史嚴重肝腎疾病冠心病結締組織病（如紅斑狼瘡）不良反應乳腺脹痛、腹脹、惡心、嘔吐、頭痛、體重增加、子宮出血等，常與劑量有關。用藥風險與患者的年齡、用藥時機、基礎健康狀況、雌激素的制劑、劑量、給藥途徑、遺傳背景等有關用藥注意事項特納（Turner）綜合征患者應在骨齡13歲后開始雌激素替代治療，以免引起骨骺早閉絕經后婦女選用雌激素替代治療前，應權衡個體利弊并知情同意后再開始應用（在絕經后5年內）每年進行一次臨床及實驗室檢查并對雌激素治療的利弊進行再權衡后，決定是否繼續使用應用長效雌激素制劑（尼爾雌醇）時，應每3個月使用孕激素10～12天Thankyouforyourattention9、春去春又回，新桃換舊符。在那桃花盛開的地方，在這醉人芬芳的季節，愿你生活像春天一樣陽光，心情像桃花一樣美麗，日子像桃子一樣甜蜜。3月-253月-25Thursday,March13,202510、人的志向通常和他們的能力成正比例。14:39:0814:39:0814:393/13/20252:39:08PM11、夫學須志也，才須學也，非學無以廣才，非志無以成學。3月-2514:39:0814:39Mar-2513-Mar-2512、越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯兒。14:39:0814:39:0814:39Thursday,March13,202513、志不立，天下無可成之事。3月-253月-2514:39:0814:39:08March13,202514、ThankyouverymuchfortakingmewithyouonthatsplendidoutingtoLondon.ItwasthefirsttimethatIhadseentheToweroranyoftheotherfamoussights.IfI'dgonealone,Icouldn'thaveseennearlyasmuch,becauseIwouldn'thaveknownmywayabout.。