基因多態性決定疾病的發生發展

醫學遺傳學國家重點實驗室Contents疾病基因多態性1臨床應用2研究注意事項3展望4疾病基因多態性人類基因多態性既來源于基因組中重復序列拷貝數的不同，也來源于單拷貝序列的變異。通常分為3大類：123限制性片段長度多態性，即由于單個堿基的缺失、重復和插入所引起限制性內切酶位點的變化，而導致DNA片段長度的變化。DNA重復序列的多態性，特別是短串聯重復序列，如小衛星DNA和微衛星DNA，并主要表現于重復序列拷貝數的變異。單核苷酸多態性（SNPs），即散在的單個堿基的不同，包括單個堿基的缺失和插入，但更多的是單個堿基的置換。疾病基因多態性基因多態性疾病易感性臨床表現多樣性個體化治療個體化治療

個體化治療主要是指個體化藥物治療，是一種基于個體藥物遺傳學和藥物基因組學信息，根據特定人群甚至特定個體的病情、病因以及遺傳基因信息提供針對性治療和最佳處方用藥的新型療法。致病基因的多態性使同一疾病不同個體其體內生物活性物質的功能及效應出現差異，導致治療反應性上懸殊，按照基因多態性的特點用藥，將會使臨床治療符合個體化的要求。臨床應用人類最早研究基因多態性與疾病的關系是從組織相容性抗原(HLA)基因入手的。這類研究試圖通過比較HLA基因不同位點等位基因在特定疾病患者和正常人群中的分布規律，來分析HLA基因型在疾病發生易感性方面的作用。在過去近20年中，國內外有大量有關這方面研究的報道，研究范圍涉及到臨床醫學多個領域，已發表的研究工作可以開列出一長串HLA基因多態性與多種疾病，尤其是與一些自身免疫性疾病的發生相關的疾病。其中比較有代表性的成果是證明了HLA基因B27等位基因與強直性脊柱炎的發生明顯相關。臨床應用真正奠定基因多態性臨床研究工作基石的是Rigat在1990年有關血管緊張素轉換酶（ACE）基因多態性的研究，他首次證實ACE基因多態性不同基因型個體血清中，ACE活性存在著差異。ACE是體內血管緊張素Ⅰ轉化形成血管緊張素Ⅱ的一個重要限速酶。ACE基因第16號內含子中存在缺失（D）和插入（I）多態性，在人群中可以表現為DD純合子、II純合子和DI雜合子。Rigat的工作證實，人群中ACE基因DD型者其血清中ACE活性最高，DI型次之，而II型最低。臨床研究

以葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT1）基因多態性探索糖尿病腎病發病機制及其防治為例臨床應用在生物體內，葡萄糖無法自由通過細胞膜脂質雙層結構進入細胞，細胞葡萄糖的攝入需借助細胞膜上葡萄糖轉運體。葡萄糖轉運蛋白是調控細胞內糖攝入及糖代謝的第一道關卡，在介導糖尿病臟器損傷中起非常重要的作用。臨床應用人類腎小球系膜細胞上有GLUT1的存在，系膜細胞在接受GLUT1基因轉染后，這種過度表達GLUT1基因的系膜細胞，在生理糖濃度培養條件下，將表現出正常細胞只有在高糖培養基中才表現出來的細胞肥大和細胞外基質產生增加等改變。這就表明，系膜細胞GLUT1的功能狀態對糖攝入的影響在某些情況下可能較細胞外糖濃度起更重要的作用。因此，糖尿病患者不同個體間腎臟系膜細胞GLUT1功能調控上的差別，有可能是部分患者易患腎臟損害的重要因素。臨床應用鑒于上述事實，我們設想GLUT1是研究糖尿病腎病一個理想的候選基因。GLUT1基因在其第2號內含子限制性內切酶Xba識別序列中存在一個點突變，發生點突變的等位基因其XbaⅠ酶切點消失。因此，根據攜帶該點突變等位基因的不同，在人群中GLUT1可以表現為三種不同的基因型：XbaⅠ（＋／＋）、XbaⅠ（＋／－）和XbaⅠ（－／－）。臨床應用我們對GLUT1基因型在糖尿病及糖尿病腎病患者中的分布進行了研究，發現XbaⅠ（－）等位基因的攜帶率在糖尿病腎病患者中明顯高于糖尿病無腎病的患者，同時也比正常人群高。這一結果初步表明，GLUT1基因多態性與糖尿病腎病的發生有關，攜帶XbaⅠ（－）等位基因的糖尿病患者較不攜帶該等位基因者更容易發生糖尿病腎病。臨床應用因此，在臨床上這種基因類型者應該被視為是發生糖尿病腎病的高危因素。而GLUT1基多態性的研究，不僅揭示了GLUT1不同基因型個體在糖尿病腎病發病率上的差異，還提示我們從GLUT1蛋白的表達調控入手，為尋找治療糖尿病腎病的藥物奠定了基礎。研究注意事項123基因的選擇問題樣本量的問題研究設計的問題展望從臨床研究出發，根據疾病病理生理特征性改變，選擇合適的候選基因分析其多態性與臨床表型（癥候、轉歸、治療反應）之間的聯系，將為臨床上從基因水平認識多基因疾病亞臨床表型的本質及有選擇性地采取個體化治療奠定基礎。因此，對人類基