正確的抗菌治療---藥代動力學、藥效學在臨床的實踐

2007-10-21內容：藥物人體藥代動力學與藥效學特點利奈唑胺的藥代/藥效學特點及優勢藥物人體藥代動力學特點

藥代動力學是藥物代謝動力學的簡稱。它用數學方程或定量地描述藥物在體內吸收、分節、排泄及結構轉化等過程的動態規律。體內藥物濃度隨時間變化的規律A吸收吸收是指藥物從給藥部位進入血循環的過程

吸收部位：消化道（口服給藥，口腔、胃、小腸、大腸）、呼吸道（鼻腔給藥，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓劑）。

吸收部位不同，藥物被吸收的程度和快慢，有差異（靜注、肌注；皮下給藥，口服。）

共性：藥物是通過生物膜吸收的。靜脈內給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→

肌注→皮下→口服→皮膚

吸收吸收衡量指標：生物利用度，即藥物吸收入血的劑量的比例生物利用度反映了藥物到達作用部位或進入將藥物帶至作用部位的體液的程度D分布分布是進入血循環的藥物離開血液進入組織的過程分布的主要因素：蛋白結合率和疏水性低蛋白結合率和高疏水性則常表現為良好的分布特性E排泄排泄是指藥物排出機體的方式許多藥物經腎排泄，因此受腎功能不全影響，也會與其它競爭腎清除通路的藥物發生相互作用受影響藥代動力學對臨床用藥的指導意義藥物選擇：需根據病原菌對抗菌藥物的敏感情況，選用在相應組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時，不必用注射劑；但處理嚴重感染時，靜脈給藥保證療效。盡量避免局部用藥。藥效學藥效動力學（藥效學，藥物效應動力學，pharmacodynamics）用以研究藥物對機體的作用，即藥效和藥物濃度之間的關系。藥效學、藥代動力學與療效的關系藥效學、藥代動力學與療效的關系根據藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC值結合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥，從而指導臨床選用合適抗生素。抗菌藥的體內殺菌活性：抗菌藥物依照藥效學特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。

在治療細菌性感染時，根據體內殺菌活性合理用藥

時間依賴性抗菌藥：藥效學中有關時間依賴性抗生素的作用指標是抗生素濃度大于MIC時間的百分比，簡稱T>MIC，半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時間（T）>MIC的時間延長，達到最佳療效；濃度依賴性抗菌藥：增加每次給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達較高水平，易達到最大殺菌作用。內容：藥物人體藥代動力學與藥效學特點斯沃（利奈唑胺）的藥代/藥效學特點及優勢斯沃藥代動力學優越性優良生物利用度，且食物對吸收無明顯影響低蛋白結合率呈非濃度依賴性良好組織穿透力不通過P450酶代謝，且對P450酶無誘導性，也不抑制其活性。潛在藥物相互作用發生率低。雙通道清除，包括非腎清除與腎清除，提高臨床應用安全性老年患者藥代力無明顯變化，故老年患者應用無需調整劑量斯沃藥動學優越性（一）

--吸收1口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可進行序貫治療，達峰時間：1-2hr食物影響：與高脂飲食同服，Tmax略有推遲，從1.5hr延至2.2hr。峰濃度約下降17%，但AUC0-∞與空腹相比無變化斯沃藥動學優越性（二）

--吸收2每12小時口服一次，達穩態時利奈唑胺的血藥濃度（平均值±標準差，n=16)斯沃藥動學優越性（三）

--分布1強大體液和組織穿透性，能迅速廣泛分布于不同臟器組織中低血漿蛋白結合率31%，且有非濃度依賴特性穩態時平均分布容積40-50L唾液/血漿濃度比高達1.2:1，汗液/血漿濃度比為0.55:1，提示廣泛分布能力斯沃藥動學優越性（五）

--分布3Conte等人的研究Conte等在25例健康男性成年志愿者中進行了一項前瞻性、開放性研究利奈唑胺(斯沃)600mg每12小時口服給藥一次共5次，以評價穩態下利奈唑胺(斯沃)血漿和肺內濃度斯沃藥動學優越性（六）

--分布4MIC90＝抑制90％細菌生長的最低藥物濃度上皮內液血漿金葡菌肺炎鏈球菌末劑給藥后時間（小時）平均濃度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺(斯沃)在血漿及肺上皮襯液（ELF）中的半衰期接近7小時，在12小時的給藥間期內藥物濃度始終高于MIC90斯沃藥動學優越性（八）

--分布6GeeT等人的研究GeeT等測定了利奈唑胺(斯沃)多劑給藥后的藥代動力學特性。研究中，6例健康志愿者接受利奈唑胺(斯沃)600mg每12小時口服給藥共5劑監測血漿和炎癥水皰液內的藥物濃度GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46斯沃藥動學優越性（九）

--分布7MIC90＝抑制90％細菌生長的最低藥物濃度水皰液（炎癥）血漿金葡菌化膿性葡萄球菌末劑給藥后時間（小時）MRSA亞組GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46利奈唑胺(斯沃)對革蘭陽性菌的血漿濃度和MIC90斯沃藥動學優越性（十一）

--分布9結果高效液相色譜（HPLC）分析顯示利奈唑胺(斯沃)能夠快速、有效的進入骨、脂肪、肌肉組織，在靜脈給藥結束后10min內局部濃度即可超過MIC（4μg/mL）。利奈唑胺(斯沃)可迅速穿透骨組織，在10、20、30分鐘后平均濃度分別達到9.1、8.6、6.3mg/L。利奈唑胺(斯沃)也能夠迅速穿透肌肉組織，在靜滴結束后10分鐘達到10.4mg/L，30分鐘后達到峰濃度13.4mg/L。在手術期間，利奈唑胺(斯沃)的脂肪組織濃度接近敏感病原菌的MIC。然而，肌肉組織濃度可超過其MIC的3~4倍，說明利奈唑胺(斯沃)在骨骼周圍組織具有良好的穿透性。

LoveringAM,ZhangJ,BannisterGC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-77.斯沃藥動學優越性（十三）

--排泄腎清除占所給劑量80-85%其中30%為原型藥物余為各種代謝物糞便排出所給劑量7-12%（主要為代謝物）T1/2β成人5hr（4.26-5.4hr）3個月-16歲兒童：2.7hr(1.1-4.8hr)血透可清除斯沃藥動學優越性（十四）

---特殊人群藥代動力學特點腎功能不全患者無需調整劑量

--不同腎功能不全患者，斯沃的藥代動力學性質不發生改變輕至中度肝功能不全患者無需調整劑量

--斯沃不通過人體細胞色素P450酶代謝，也不抑制有臨床意義的人體細胞色素同功酶老年患者（〉65歲）無需調整劑量斯沃藥效學優越性具殺菌和抑菌雙重特性，取決于感染病原體與應用條件對鏈球菌具殺菌效應獨特作用機制，與其它類別抗菌藥物不具有交叉耐藥性與糖肽類藥物不同，本品不具有腎毒性本品可應用于序貫治療時間依賴性抗生素時間依賴性的抗生素抗菌活性主要與其抗生素濃度大于細菌MIC時間長短有關，利奈唑胺（斯沃）是時間依賴性抗生素，利奈唑胺(斯沃)的半衰期約為4.69～5.40小時

1.ChungE,AmsdenGW,NafzigerAN,etal.Formulary.2003;38:294-319.2.QuintilianiR.InfectMed.2004;21:219-233.總結（1）藥代動力學、藥效學和體內抗菌活性都是影響抗生素臨床療效的重要因素。選擇抗生素應該綜合考慮所有相關因素：當選擇抗生素時，必須考慮其結合靶位能力、穿透性以及可達到的濃度；藥物藥代動力學特性應符合以下要求：能夠穿透至靶位并達到有效治療濃度;僅有抗生素的游離成分能夠穿透至組織，也只有抗生素游離成分具有抗菌活性。總結（2）

利奈唑胺(斯沃)全球第一個被批準用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥1

，具有卓越的藥代動力學特征：絕對生物利用度約為100%，且食物對吸收無明顯影