你們好Graves’眼病診治新進(jìn)展2前言甲亢是常見(jiàn)病、多發(fā)病，而甲亢性突眼是Graves’病特殊表現(xiàn)，其發(fā)病率大于Graves’病患者的50%，在診斷和治療上缺乏正規(guī)的方法。本講座從Graves’眼病的定義、發(fā)病機(jī)制、主要臨床表現(xiàn)、分類(lèi)分級(jí)、診斷、治療、預(yù)防等方面，結(jié)合最新進(jìn)展，全面系統(tǒng)的介紹Graves’眼病的診治現(xiàn)狀。3一、定義Graves’眼?。℅ravesophthalmopathy，GO），是一種危及視力且損傷外貌，并呈進(jìn)行性發(fā)展的一種自身免疫性疾病?？砂l(fā)生在甲亢癥狀的同時(shí)、之前或之后，甚至甲亢緩解后，少數(shù)僅有眼部表現(xiàn)而無(wú)癥狀，稱(chēng)為眼型Graves病。

4定義GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特異性組織學(xué)變化是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，糖胺多糖堆集，眼外肌腫脹、球后脂肪細(xì)胞增加（炎性活動(dòng)期），后期結(jié)締組織增生并發(fā)生纖維化（靜止期）。

5二、發(fā)病機(jī)制Graves’眼病的病因尚不十分清楚。目前認(rèn)為Graves’眼病是一種自身免疫性疾病，亦是多病因性疾病，受遺傳和環(huán)境因素的影響。近年來(lái)的研究有以下幾方面進(jìn)展：6（一）自身免疫因素1、垂體致突眼物質(zhì)：垂體可能產(chǎn)生一種致突眼物質(zhì)（EPS），提取后可使動(dòng)物的眼球突出。進(jìn)一步的研究認(rèn)為EPS是正常TSH的一個(gè)組成部分，由TSH水解過(guò)來(lái)，喪失了TSH的生物活性。但有致突眼作用。但檢測(cè)Graves’眼病患者TSH并不高，且突眼亦可發(fā)生于全垂體摘除術(shù)后。發(fā)病機(jī)制7發(fā)病機(jī)制2、眼肌周?chē)某衫w維細(xì)胞、眼球后脂肪組織的脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上有促甲狀腺激素受體（TSH-R）。T細(xì)胞作用與上述有TSH-R的細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，刺激這些細(xì)胞增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物抗原。3、有人發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞毒抗體，能夠?qū)ξ挥诩谞钕偌?xì)胞膜和眼肌細(xì)胞膜表面抗原發(fā)生反應(yīng)，提示甲狀腺組織和球后組織可能存在共同抗原決定簇；還有發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性突眼病人存在針對(duì)眶后抗原的致敏T細(xì)胞。

8發(fā)病機(jī)制（二）遺傳因素流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性突眼的發(fā)病存在一定的家庭聚集傾向，提示浸潤(rùn)性突眼的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。（三）環(huán)境因素Hagg等發(fā)現(xiàn)GO患者中吸煙者達(dá)83%，而對(duì)照組僅31%，無(wú)突眼Graves病為40%，說(shuō)明吸煙等外界因素也可能與GO發(fā)病有關(guān)。

9二、臨床表現(xiàn)：

（1）畏光流淚，眼異物感、疼痛。（2）突眼度在16~20mm，重癥≥30mm，雙眼突出度常相差2~3mm，也可單眼外突。（3）眼瞼浮腫或肥厚，結(jié)膜充血水腫，重者球結(jié)膜膨出，眼阜水腫。10臨床表現(xiàn)（4）眼肌受累后，眼球活動(dòng)受限或固定，視野縮小、復(fù)視、極少數(shù)可發(fā)生眼球不全脫位（Globesubluxtation）。（5）眼閉合不全時(shí)，可發(fā)生角膜炎，潰瘍、穿孔、全眼球炎或視神經(jīng)萎縮，均使視力下降，甚至失明。11眼瞼浮腫或肥厚，結(jié)膜充血水腫眼裂增寬，眼球露白12嚴(yán)重的惡性突眼13甲亢性突眼常伴有脛前粘液性水腫14臨床表現(xiàn)Graves眼病幾個(gè)特殊眼征。（1）眼瞼后縮、上瞼向下動(dòng)作遲緩（VonGraefe征）（2）當(dāng)眼球突出明顯時(shí)，上瞼緣不能復(fù)蓋角膜，暴露角膜上緣的結(jié)膜鞏膜?；颊叱尸F(xiàn)出受驚凝視的表情，稱(chēng)作Darymple征。（3）眼瞼吹氣樣浮腫（Enoth氏征）

15臨床表現(xiàn)

（4）當(dāng)眼瞼閉合時(shí)有顫動(dòng)，稱(chēng)眼瞼震顫（Rosenbach氏征）（5）瞬目反射減少（Stellwag氏征）（6）眼肌麻痹（Ballet氏征）16上視不能

皺額眼球外突17三、分類(lèi)分級(jí)

Graves眼病分為非浸潤(rùn)性突眼（良性突眼）和浸潤(rùn)性突眼（惡性突眼）werner等1969年制定了GONOSPECS6級(jí)診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Graves眼病分6級(jí)，分級(jí)如表1所示。

18分類(lèi)分級(jí)

表1Graves眼病的分級(jí)分級(jí)定義0

無(wú)癥狀和體征1

僅有體征，無(wú)癥狀2

軟組織受累3

眼球突出4

眼外肌受累5

角膜受累6

視神經(jīng)受累

19分類(lèi)分級(jí)第1級(jí)為非浸潤(rùn)性突眼，又稱(chēng)良性突眼或單純性突眼，大多數(shù)Graves眼病屬此種。病人無(wú)癥狀，僅有眼裂增寬、凝視上瞼攣縮、向下看時(shí)上瞼的下垂落后于眼球、看近物時(shí)兩眼內(nèi)側(cè)聚合不良及向上看時(shí)前額皮膚不能皺起等眼征。突眼不明顯，突眼度不超過(guò)18mm。甲亢控制后，眼征逐漸恢復(fù)。

20分類(lèi)分級(jí)第2-6級(jí)為浸潤(rùn)性突眼，又稱(chēng)惡性突眼，約占5%-10%，多為男性病人，癥狀明顯。由于球后軟組織水腫、浸潤(rùn)，病人可有眼內(nèi)異物感、畏光、流淚、結(jié)膜流血和水腫及眼瞼肥厚。突眼明顯，突眼度19mm以上，兩眼突眼程度常不等，也可僅單眼突。眼外肌受累繼發(fā)細(xì)菌感染，嚴(yán)重時(shí)可有角膜混濁、壞死、穿孔和失明。視神經(jīng)受累可造成視神經(jīng)萎縮、視力下降和失明。

21四、診斷：

（一）、GO的診斷首先要確定病人是否有自身免疫性疾病，測(cè)定血清T3、T4、TSH和抗甲狀腺球蛋白（thyroglobulin）抗體，抗甲狀腺微粒體（microsome）抗體或抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroidperoxidase）抗體，以及TSH受體抗體，可以觀察甲狀腺功能是否異常，是否有自身免疫性甲狀腺疾病的跡象。然后要觀察病人是否有典型的GO臨床表現(xiàn)，如突眼、眼裂增大，上眼瞼攣縮，少數(shù)有復(fù)視，甚至上瞼下垂。惡性突眼除突眼外還伴有疼痛、流淚。

22診斷（二）、活動(dòng)性GO的判斷：診斷一旦成立，判斷屬早期炎性活動(dòng)期或晚期靜止期很關(guān)鍵。

1、臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）

1997年Mouritis再次用其此標(biāo)準(zhǔn)觀察CAS觀察了GO患者對(duì)治療的反應(yīng)，結(jié)果顯示，CAS能有效地預(yù)測(cè)免疫抑制劑對(duì)GO的療效，GO活動(dòng)性是治療成功的關(guān)鍵。

23診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼球或球后疼痛或壓迫感；（2）眼球左右上下運(yùn)動(dòng)感疼痛；（3）眼瞼充血；（4）眼結(jié)膜彌漫充血；（5）球結(jié)膜水腫；（6）眼阜水腫；（7）眼瞼水腫；（8）眼突出度：在1-3個(gè)月內(nèi)增加≥2mm;（9）在1-3個(gè)月內(nèi)視力表敏感度下降1行以上；（10）1-3個(gè)月內(nèi)眼球運(yùn)動(dòng)在任何方向下降≥5。以上每小點(diǎn)1分共10分，評(píng)分愈高則活動(dòng)性愈大。24診斷2GAG測(cè)定當(dāng)GO處于炎性活躍期時(shí)，由于自身免疫反應(yīng)使大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，致敏的T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等作用于成纖維細(xì)胞，使其增殖并產(chǎn)生大量GAGs沉積于眼部，造成眼部出現(xiàn)各種癥狀。3、血清甲狀腺刺激抗體（TSAb）：TSAb是Graves病的主要致病因子，與甲狀腺細(xì)胞膜上TSHR結(jié)合后，通過(guò)不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和激素的合成與分泌。在伴發(fā)GO患者中TSAb陽(yáng)性率較不伴眼病患者高，嚴(yán)重的GO患者常有高滴度的TSAb。

25診斷4、A型超聲的應(yīng)用A型超聲顯示炎性活動(dòng)期其眼外肌回聲波峰降低（＜40%）；靜止期回聲波峰升高（＞40%）；

5、CT的應(yīng)用GO患者眼球運(yùn)動(dòng)受限，突眼、復(fù)視等都與眼外肌腫脹密切相關(guān)。CT掃描4個(gè)基本特征是眼球突出、眼外肌腫脹、視神經(jīng)增粗、眶隔前移。

26診斷6、磁共振成像（MRI）的應(yīng)用MRI將T1加權(quán)顯像（T1W）和短反轉(zhuǎn)時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（STLR）技術(shù)相結(jié)合，可以控制眼眶內(nèi)脂肪對(duì)圖像的影響，進(jìn)而觀察由于炎癥所引起的眼肌與脂肪本身的變化，準(zhǔn)確地顯示正常及病變組織的結(jié)構(gòu)。其信號(hào)強(qiáng)度與組織內(nèi)含水量有關(guān)，因而可用來(lái)評(píng)估球后組織炎癥活動(dòng)程度。此外尚具有多平面成像，無(wú)電離輻射等性，極其適用于眼科病變的診斷與研究。

27診斷7、ⅢInpentetreotide（ⅢInDTPA-DPhe）顯像法生長(zhǎng)抑素受體主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，在GO早期，即炎性活動(dòng)期，球后組織有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。ⅢIn-pentetreotide是放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，能與淋巴細(xì)胞等表面的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，敏感地顯示生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性區(qū)。

28五、治療1、治療前的評(píng)估

GO的嚴(yán)重性和活動(dòng)性并不平行，但在決定治療時(shí)兩者都很重要。如果眼病不嚴(yán)重，即使顯示一定的活動(dòng)性，也不需要治療；如果眼病嚴(yán)重，評(píng)估活動(dòng)性則很重要，活動(dòng)性眼病，內(nèi)科治療有效，特別是糖皮質(zhì)激素和（或）球后放療；非活動(dòng)性眼病，則適合外科治療（眼眶減壓或復(fù)原術(shù)）。29治療2非嚴(yán)重Graves眼病的處理輕度眼病一般無(wú)需特殊治療，簡(jiǎn)單的局部支持療法通常足以緩解癥狀。平時(shí)可戴黑色或茶色眼鏡，以減輕強(qiáng)光對(duì)眼的刺激；睡眠時(shí)采取頭高腳低位并服用利尿劑以減輕眼部水腫；用人工淚液（1%甲基纖維素點(diǎn)眼劑或素高捷高眼劑）點(diǎn)眼，以防止眼睛干燥、異特感；對(duì)眼瞼攣縮、眼裂增大者給予5%～10%胍乙啶或1%心得安點(diǎn)眼劑點(diǎn)眼；對(duì)閉合困難者用膠布牽拉上、下眼瞼使之閉和；佩帶棱鏡可減輕復(fù)視；30治療3、嚴(yán)重Graves眼病的處理（1）糖皮質(zhì)激素：仍是Graves眼病的基礎(chǔ)治療手段，對(duì)軟組織炎性改變和視神經(jīng)受累非常有效，而對(duì)眼外肌功能失調(diào)、尤其是突眼效果較差。有口服、局部（球后或結(jié)膜下）和靜脈注射3種途徑。一般口服糖皮質(zhì)激素劑量大且療程長(zhǎng)（3～6個(gè)月），減量或停藥時(shí)復(fù)發(fā)率高。

（2）球后放射治療；仍是主要的治療方法，不但對(duì)軟組織炎性改變及新近出現(xiàn)的眼外肌受累特別有效，而且對(duì)視神經(jīng)受累有效，但對(duì)突眼和眼球運(yùn)動(dòng)障礙效果較差。

31治療（3）球后放療與糖皮質(zhì)激素合用：前瞻性研究[8]發(fā)現(xiàn)球后放療與口服大劑量糖皮質(zhì)激素合用比兩者單獨(dú)應(yīng)用療效好，糖皮質(zhì)激素可防止放療后眼部癥狀的短暫加劇，放療可減少停用糖皮質(zhì)激素后眼病復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于嚴(yán)重眼病，如果保守治療，應(yīng)選擇這種聯(lián)合療法。（4）復(fù)原手術(shù)：在藥物治療一段時(shí)間，通常1年以上，已沒(méi)有炎癥表現(xiàn)，但仍有明顯突眼、復(fù)視、上瞼攣縮或明顯眼袋的，可采取手術(shù)治療，包括：眼眶減壓術(shù)、眼肌手術(shù)、眼瞼手術(shù)、美容手術(shù)等。

32接受直線加速器球后照射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者33治療（5）免疫抑制劑由于發(fā)病機(jī)制可能與T細(xì)胞有關(guān)，因此能抑制T細(xì)胞的藥物就能達(dá)到治療效果。包括環(huán)孢霉素A

、中成藥物雷公藤多甙等。（6）血漿置換：少數(shù)病例已獲成功，但副作用相對(duì)常見(jiàn)，且復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步的血漿置換，故可作為嚴(yán)重Graves眼病，其他治療均失敗時(shí)“絕望的”治療。34治療研究中的新方法1、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物：也可用于治療Graves眼病[10]，優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有上述的副作用。2、靜脈注射免疫球蛋白：有研究顯示[11]療效與球后放療及口服糖皮質(zhì)激素?zé)o差別，但尚需進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)必須警惕血漿制品潛在危險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。3、其他：偶有溴隱亭[12]、針灸等有效的報(bào)道。35眼球固定露白，復(fù)視治療后局部癥狀明顯改善36六、影響療效及預(yù)后的因素：

（1）臨床分級(jí)對(duì)療效的影響：疾病的嚴(yán)重程度是影響療效及預(yù)后的非常重要的因素。