優(yōu)越分子結(jié)構(gòu)更低劑量下強(qiáng)效持久目錄NV和ME類血管疾病治療需要頻繁抗VEGF治療康柏西普更低劑量下強(qiáng)效持久最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)目錄NV和ME類血管疾病治療需要頻繁抗VEGF治療眼底血管性疾病患者數(shù)量眾多，嚴(yán)重威脅患者視力視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)供應(yīng)視網(wǎng)膜內(nèi)5層脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)供應(yīng)視網(wǎng)膜外5層wAMD：老年人常見(jiàn)的致盲性眼病pmCNV：是最常見(jiàn)的病理性近視的并發(fā)癥OtherCNV：包括ICNV，炎癥性、外傷性等CNV疾病PDR：增殖期的糖尿病性視網(wǎng)膜病變ROP：發(fā)生在早產(chǎn)兒和低體重兒的眼部視網(wǎng)膜血管增生性疾病DME：世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)中，是第5位重要的導(dǎo)致患者視力低下的原因RVO-ME：第2大常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病，發(fā)病僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變腫瘤類：如視網(wǎng)膜血管瘤炎癥類：如葡萄膜炎Coats病等NV類其它ME類新生滲漏其它NV：血管新生類疾病ME類：黃斑水腫類疾病DR：糖尿病性視網(wǎng)膜病變RVO：視網(wǎng)膜靜脈阻塞 AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性 pmCNV：病理近視性脈絡(luò)膜新生血管

ICNV：特發(fā)性脈絡(luò)新生血管PDR：增值性糖尿病性視網(wǎng)膜病變 ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 DME：糖尿病性黃斑水腫 RVO-ME：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫NV和ME類疾病的核心致病因素是VEGF過(guò)表達(dá)LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24NV類疾病血管新生基底膜降解增殖、出芽融合重排形成管腔分支出芽管腔延伸、血管成熟VEGF參與血管新生所有過(guò)程ME類疾病血管滲漏VEGF參與血管滲漏所有過(guò)程正常血管連接蛋白減少、消失血管壁松散、解體視網(wǎng)膜脫離、水腫VEGFs：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族抗VEGF已成為NV及ME類的一線治療方法wAMD中國(guó)老年性黃斑變性診療路徑英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床

優(yōu)化研究所AMD指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)AMD眼科

臨床指南芬蘭國(guó)家AMD指南PCV亞太PCV共識(shí)

美國(guó)眼科學(xué)會(huì)PCV共識(shí)pmCNV美國(guó)眼科學(xué)會(huì)PM專家共識(shí)DME我國(guó)DR臨床診療指國(guó)際眼科理事會(huì)糖尿病眼病防治指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)DR眼科臨床指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)DR眼科臨床指南RVO-ME歐盟RVO指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)RVO指南英國(guó)皇家RVO指南加拿大RVO專家共識(shí)NV類ME類指南一線推薦9.08.75.66.35.22年注射針數(shù)研究納入2227名wAMD患者，經(jīng)過(guò)雷珠單抗治療。發(fā)現(xiàn)如果沒(méi)有高強(qiáng)度的治療,3個(gè)月后視力獲益就會(huì)逐漸消失

歐洲1英國(guó)新西蘭德國(guó)法國(guó)意大利TheAURAStudy,adaptedfromHolzFGetal.BrJOphthalmol2015;99(2):220–226.各個(gè)國(guó)家平均視力改變值早期2年真實(shí)世界研究顯示雷珠單抗治療wAMD頻次不足難以維持視力獲益13萬(wàn)眼的5年真實(shí)世界研究顯示累計(jì)治療次數(shù)與視力獲益呈正相關(guān)ThomasACiulla,etal.OphthalmolRetina.2022Apr2;S2468-6530(22)00150-6.但是頻繁的玻璃體腔注射給患者和醫(yī)生帶來(lái)繁重的負(fù)擔(dān)，也會(huì)增加注射帶來(lái)的副作用風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)的治療尤其需要關(guān)注治療負(fù)擔(dān)的問(wèn)題降低治療負(fù)擔(dān)的策略降低清除率增加摩爾劑量提高親和力延長(zhǎng)半衰期采用更長(zhǎng)作用時(shí)間的抗VEGF藥物01基因治療03長(zhǎng)效緩釋系統(tǒng)PDS給藥系統(tǒng)緩釋制劑：如傲迪適02康柏西普阿柏西普采用更長(zhǎng)抗VEGF藥物作用時(shí)間的藥物是最有效的方法目錄康柏西普更低劑量下強(qiáng)效持久多靶點(diǎn)高親和中國(guó)自主研發(fā)，分子優(yōu)越的全新一代抗VEGF融合蛋白——低劑量下強(qiáng)效持久,降低患者負(fù)擔(dān)1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206高親和長(zhǎng)間隔FC片段穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)半衰期二聚化關(guān)鍵位點(diǎn)，穩(wěn)定與VEGF的結(jié)合，提高結(jié)合效率；降低等電點(diǎn)，延長(zhǎng)有效作用時(shí)間D4模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合，保證與VEGF-A的全面結(jié)合D3模擬VEGFR-1與VEGF-A，VEGF-B及PlGF的結(jié)合D2D2D3D4FC片段高親和力對(duì)VEGF抑制時(shí)間更長(zhǎng)1.StewartMW.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–82.NguyenQD,ShahSM,HafizG,etal.Ophthalmology2006;113:1522–323.AbstractfromPeterK.Kaiser,MD親和力提高親和力最低有效抑制濃度較低作用時(shí)間延長(zhǎng)康柏西普較阿柏西普多一個(gè)D4結(jié)構(gòu)域D2D3D4FC片段1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206康柏西普阿柏西普原裝D4結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定同型受體聚合，增強(qiáng)與VEGF的親和力親和力42371234567123456VEGFR2VEGFR2VEGFR2VEGFR271234567123456康柏西普RuchC,SkiniotisG,SteinmetzMO,etal.NatureStructural&MolecularBiology,2007,14(3):249.VEGFD4結(jié)構(gòu)域帶來(lái)更高的親和力親和力ELISA檢測(cè)康柏西普、阿柏西普、單抗等對(duì)VEGF的親和力

CD450藥物濃度(pmol/l)康柏西普阿柏西普康柏西普阿柏西普結(jié)合所需阿柏西普(pM)結(jié)合所需康柏西普(pM)結(jié)合所需貝伐單抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不結(jié)合PlGF211±89147±76不結(jié)合康柏西普與VEGF-A165的結(jié)合能力最強(qiáng)，半數(shù)結(jié)合所需濃度比阿柏西普低約4.2倍，這也解釋了康柏西普0.5mg就已經(jīng)有很好療效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普與VEGF家族中血管新生和滲漏相關(guān)因子都可結(jié)合，且結(jié)合能力最強(qiáng)1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更低清除率來(lái)更長(zhǎng)藥物作用時(shí)間JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD清除率降低清除率（延長(zhǎng)半衰期或降低等電點(diǎn))藥物清楚速率變慢作用時(shí)間延長(zhǎng)清除率低，藥物濃度下降速度更慢藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)康柏西普更高分子量，清除率更慢CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量康柏西普較阿柏西普多一D4結(jié)構(gòu)域，分子量143kD。阿柏西普115kD21342134VEGFR-1VEGFR-2567567阿柏西普3232康柏西普332244IgG1蛋白分子量更大，半衰期更長(zhǎng)，也就是清除率更慢玻璃體腔半衰期（天）分子量D4結(jié)構(gòu)域帶來(lái)更低等電點(diǎn)，增加與VEGF親和力并減少康柏西普的清除等電點(diǎn)1.JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688. /protparam/2.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).3.HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普N糖基化位點(diǎn)

每個(gè)位點(diǎn)可結(jié)合1~2個(gè)唾液酸康柏西普中，兩個(gè)D4可結(jié)合4~8個(gè)唾液酸

極大地降低了蛋白的等電點(diǎn)：阿柏西普8.82

Vs.

康柏西普6.43(5.68-7.47)生理環(huán)境下（pH=7.0）：

康柏西普帶負(fù)電荷阿柏西普帶正電荷細(xì)胞膜帶有負(fù)電荷同性相斥，不容易被細(xì)胞吸附，減少非特異吸附，清除慢增加摩爾劑量，更長(zhǎng)藥物作用時(shí)間JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD摩爾劑量增加摩爾劑量藥物初始藥物濃度更高作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間藥物濃度藥物作用時(shí)間高摩爾濃度藥物作用時(shí)間6mgRTH258治療wAMD一年內(nèi)52%患者可以維持3個(gè)月給藥間隔維持12周治療間隔的比例RTH258親和力與雷珠單抗相當(dāng)，分子量?jī)H26kD,半衰期更短。分子結(jié)構(gòu)并無(wú)持久優(yōu)勢(shì)摩爾劑量是雷珠單抗的22倍，阿柏西普的13倍，康柏西普的65倍。藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)[1]DugelPU,KohFA,OguraY,etal..Ophthalmology,2020,127(1):72-84.0.5mg康柏西普雖然摩爾劑量低，但其親和力更高，等電點(diǎn)更低，分子量更大仍能在良好獲益的同時(shí)，有更少的注射針數(shù)9.14注射次數(shù)9.26注射次數(shù)5.8注射次數(shù)11.2注射次數(shù)~12注射次數(shù)~12注射次數(shù)7.5注射次數(shù)~12注射次數(shù)7.5注射次數(shù)Ophthalmology.2014Sep;121(9):1740-7；AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1432-44；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1419-31；Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.STAR研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治療PCV療效顯著STAR研究：黎曉新教授牽頭的多中心RCT研究，納入249名PCV患者，分為3+Q3M組和3+T&E組3+Q3M組一年平均注射針數(shù)6.56針RWS研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治療方案療效顯著*P=0.004logMAR視力變化CRT（μm）變化真實(shí)世界研究：王紅教授回顧性分析了wAMD患者105眼，分為1+PRN組（N=51）和3+Q3M組（N=54），觀察兩組患者的BCVA，CRT和CNV滲漏面積。3+Q3M組一年平均注射針數(shù)6針，視力提高近4行SciRep.2020May14;10(1):8010.小結(jié)真實(shí)世界研究顯示：治療頻次不足難以維持視力獲益，需要更加持久的抗VEGF藥物降低治療負(fù)擔(dān)1康柏西普更高親和力，更低等電點(diǎn)，更長(zhǎng)半衰期，更低清除率使得其作用更加持久2注冊(cè)研究及真實(shí)世界研究均顯示，康柏西普在0.5mg低劑量下可以達(dá)到3個(gè)月給藥間隔，顯著降低患者的治療負(fù)擔(dān)3目錄康柏西普更佳藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)為中國(guó)患者點(diǎn)亮清澈眼睛朗沐?最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在DRGs及DIP政策下，讓國(guó)家、臨床、患者三方獲益最大化為國(guó)家節(jié)約醫(yī)療支出為醫(yī)院降低藥占比為中國(guó)患者降低負(fù)擔(dān)3452.8元/支相同的3+Q3M方案，相同的注射次數(shù)，獲益大不同針/年字母獲益610針/年字母獲益6-0.2針/年字母獲益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，隨機(jī)，雙盲研究，wAMD患者隨機(jī)分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治療AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究:多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn).受試者隨機(jī)接受康柏西普0.5mg治療和假注射，每月1次，連續(xù)3次。PIER研究:隨機(jī)、雙盲、假注射的對(duì)照研究，AMD患者接受雷珠單抗注射液0.3mg、0.5mg或假注射每月1次，連續(xù)3次，此后每3個(gè)月注射1次。STONE研究顯示：真實(shí)世界中，康柏西普更少注射仍有更好視力獲益研究名稱研究類型研究時(shí)間視力較治療前變化注射次數(shù)雷珠單抗LUMINOUS

RWS(5000)第1年-0.8+5.6+2.6+1+1.34.3（WAVEGermany）5.5（HELIOSNetherlands）5.7(HELIOSBelgium)4.7(Sweden)2.1(CHINA)阿柏西普EpsteinD.et.AlRWS(n=85)第1年+7.27.7HAlmuhtaseb

.et.AlRWS(n=223)第1年+88康柏西普STONERWS(n=3713)wAMD（n=872）PCV（n=231)第1年+6.22+4.76+2.881.852.192.