一、引言近100年以來，生物可降解材料的發展為組織工程技術的創新提供了重要支撐，為組織工程技術的突破與臨床應用的轉化提供了可行性。經典學說認為，組織工程涉及生物材料、種子細胞與因子三要素。隨著動物體內研究與臨床轉化研究提示，免疫源性低、生物可降解、生物相融性好以及有利于再生微環境的可降解生物材料至關重要。周圍神經缺損與脊髓損傷致殘率高，影響患者生活質量，給社會與家庭帶來沉重的負擔。因此，研制新型可降解生物材料介導的組織工程神經，有效修復周圍神經缺損與脊髓損傷，并實現神經功能重建，一直是材料科學、神經科學、組織工程與再生醫學發展的前沿與重大課題。二、生物可降解材料在神經移植領域，“生物可降解材料”一詞是指人體接觸到體內的流體、酸或酶后，如進入代謝和生化反應時，可被降解、吸收或排泄的天然或人工合成的生物醫學材料。最終，植入材料完全被新組織所替代。生物可降解支架必須滿足幾個重要的標準，為軸突再生提供合適的環境。近年來，許多生物可降解材料被用作組織工程神經支架材料，包括聚酯[如聚乙二醇酸（PGA）]、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）、聚己內酯（PCL）、聚氨酯（PU）等。補充材料包括天然纖維蛋白、膠原、角蛋白、海藻酸、甲殼素和殼聚糖、絲素蛋白，以及細胞外基質（ECM）和細胞外囊泡（EV）（圖1）。圖1.細胞外囊泡。HSP：熱激蛋白；MVB：多泡體；TSG：腫瘤易感基因；ARF：二磷酸腺苷（ADP）核糖基化因子；CDC：細胞分裂周期；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶；mRNA：信使核糖核酸（RNA）；CD：分化群。部分數據轉載和改編自文獻。細胞外基質在構建和維持組織再生活躍的微環境中起著極其重要的作用。作為一種可行的替代方法，ECM支架被用于組織工程的細胞和分子水平的治療。在結構上，ECM在納米、微觀和宏觀尺度上創造了獨特的形態和拓撲結構，并提供了一個機械框架，允許細胞-細胞相互作用，以促進健康組織的形成和維持。EV是天然的納米級到微米級的膜囊泡，由磷脂雙層膜包裹并由細胞主動釋放，根據其成因、大小和結構分為三大類組成，包括凋亡小體（apoptoticbody）、微泡（microvesicle）和外泌體（exosome）。當EV被內化時，受體細胞對EV負載分子和基因表達產生反應，其功能可能受到更改。EV可用作治療多種常見和難治性疾病的天然治療成分。同樣經過體外修飾的EV則具備更強的抗炎能力及促神經軸突再生的能力。在組織工程軟骨再生中，納米材料的整合可以促進支架的開發，更好地模擬軟骨的細胞外基質環境，從而增強支架與細胞的相互作用，提高工程組織構建的功能。該技術不僅可用于治療局灶性缺損，還可用于治療骨關節炎引起的關節廣泛退行性改變。透明質酸（HA）及其衍生物因其獨特的化學和結構性質，在組織工程中得到了應用，并在再生醫學領域引起了廣泛關注。近年來，各種納米策略的發展為通過跨越血-脊髓屏障、傳遞治療劑治療脊髓損傷提供了新的途徑。Song等討論了納米材料的不同制備方法，綜述了近年來納米材料調控炎癥信號、靶向抑制劑、促進脊髓損傷后軸突再生等方面的研究進展。為了克服細胞毒性和系統的副作用，提供更有效的治療藥物，研究者開發了多種納米載體，使治療藥物能夠局部、緩慢、持續地被運送到損傷部位。大量研究表明，在臨床前模型中，通過納米載體在細胞和行為水平上進行藥物傳遞，可以在低劑量或相同劑量下達到與傳統方法相似的治療效果。除了給藥，提供亞細胞納米形貌是神經修復策略的關鍵。納米技術為延長穩定性和穿透血腦屏障（BBB）提供了誘人的策略，同時選擇性地將營養物質傳遞給病理相關細胞。納米纖維結構支架是為了盡可能地模擬細胞外基質的結構和功能特性而產生的。它們不僅提供機械支持，而且在細胞黏附、增殖、分化、遷移等方面發揮著非常重要的調控作用。由于神經再生的高度復雜性，在細胞和細胞外基質中整合多個治療靶點的策略構成了更全面的方法，可能產生更好的治療效果。納米技術方法可以結合起來并設計用于解決納米系統內的多種疾病的病理問題。相關研究認為納米顆粒提供了一個平臺，以良好的風險-效益比限制急性炎癥和組織破壞，從而形成支持再生和功能恢復的再生微環境。炎癥反應典型地發生于對脊髓損傷的反應，引起廣泛的組織損傷和損傷功能。聚合物納米粒子是在沒有活性藥物成分的情況下形成的，可以產生脫靶效應。這種內化作用使一些免疫細胞重定向到脾臟，這些細胞在脊髓損傷中數量不多。靜脈注射后，免疫細胞浸潤減少，與組織變性減少有關。此外，脊髓損傷已發展成為以再生免疫細胞表型、再生相關基因表達、軸突和髓鞘增加、功能恢復顯著改善為特征的復雜損傷反應和允許性微環境。這些納米顆粒可以應用于多種炎癥性疾病中。E-A/P-CeO2具有低毒性和良好的血/組織相容性，可通過良好的腦攝取增強和有效的BBB保護作用有效治療腦卒中，還可以減少有害的副作用和后遺癥。最近的研究顯示了一種新的方法來改善藥物向缺血腦組織的傳遞，并建立了一種新的格列布里德制劑，這種制劑有可能轉化為臨床應用，以改善人類腦卒中患者的管理。文獻[14]提出了一種用工程化的細胞膜包裹納米粒的新方法，以靶向腦藥物。最近的研究表明，取向和剛性的電紡納米纖維支架在神經損傷修復方面具有很大的潛力。納米材料可用于刺激神經生長。水凝膠與碳納米管（CNT）等納米材料的結合可以獲得所需的性能，而基于碳納米管的支架材料具有顯著的引導神經網絡連接的能力。采用臨床相關的成年大鼠脊髓挫傷模型，通過評估巨噬細胞、血管、軸突及神經樣細胞的存在，探討納米雜交復合物（NHC）的機械支持及其對神經發生的影響。研究人員報道，他們的復合材料為脊髓損傷段提供了機械支撐，也提供了有利于內源性細胞浸潤的微環境，對神經組織的修復和生成具有重要意義。最近的研究分析了基于形狀記憶納米纖維的仿生多通道神經引導導管在周圍神經修復中的潛在應用。基于形狀記憶聚L-丙交酯-co-三亞甲基碳酸酯（PLATMC）聚合物的特性，成功制備了自成型多通道神經引導導管。成管工藝簡單快速，內徑易于控制，滿足修復神經實際尺寸要求。近年來，納米技術在周圍神經修復（PNR）中發揮了巨大的作用。通過開發先進的納米系統（如定向納米纖維或碳納米管）來同時解決短間隙和長間隙問題，這些納米系統可以引導和刺激軸突的正確再生長。納米醫學在PNR中的應用進展有望對患者的康復和生活質量產生重大影響，因為新的治療策略正在演變，體現了納米技術與組織工程相結合的跨學科和綜合性治療策略。三、組織工程周圍神經中的生物可降解材料為了協助修復神經損傷，生物材料通常被修改和改進。基于對文獻報道的器件的評估，這些器件可以分為三類：各向同性的水凝膠填料，為神經再生提供光間支持；纖維腔內填充物，為神經提供腔內地形指導；有圖案的腔間支架，為神經生長提供三維結構支持。絲素蛋白（SF）是一種來源于天然絲的生物材料，近年來已成為組織工程應用的重要材料。基于絲素蛋白的神經移植物已被使用于周圍神經再生。將來自皮膚來源的前體細胞雪旺細胞的細胞外囊泡植入神經移植物是一種很有前景的修復周圍神經損傷的范式。四、脊髓損傷修復中生物可降解材料的應用對于生物應用來說，考慮支架的性能是很重要的。理想的修復脊髓損傷的支架應具有以下特點：（1）生物相容性。聚合物本身及其降解產物均不能引起炎癥或毒性。（2）生物降解性。降解速率應與神經生長速率相匹配，降解產物最終應可被去除。（3）滲透性或孔隙率。合適的孔隙率為細胞外基質和細胞黏附提供了足夠的空間，使細胞分布在整個支架內，有利于再生。（4）細胞黏附和生長。表面允許細胞黏附，促進細胞生長。（5）生物力學特性。支架應具有三維結構，具有相當的力學強度。隨著以微溶膠核殼結構實現的神經生長因子（NGF）的持續釋放，免疫纖維支架被證明導致免疫細胞亞型發生顯著改變，下調急性炎癥反應，影響瘢痕組織形成，促進損傷部位血管新生和神經分化，促進Sprague-Dawley(SD)大鼠脊髓半切傷模型功能恢復。生物可降解復合無機（BHI）支架顯著提高移植人誘導多能干細胞來源神經干細胞（hiPSC-NSC）的存活率，促進其向神經元分化，抑制瘢痕組織的形成。最近的研究表明，神經營養素-3（NT-3）負載的殼聚糖生物可降解材料使NT-3在生理條件下持續緩慢釋放14周——這一發現既說明了NT-3-殼聚糖具有強健的神經再生作用，也說明了運動和感覺功能的恢復。鑒于猴子和人類的遺傳和生理相似，成功應用于猴子脊髓損傷修復的技術很可能會被轉化應用于人類脊髓損傷修復。五、總結與展望生物材料科學的發展，推進了組織工程與再生醫學的發展，為了使組織工程研究更好地實現在臨床轉化，我們提出從源頭創新研究階段就應考慮：①可降解材料；②干細胞或支持細胞；③生長因子或細胞因子；④細胞基質；⑤再生微環境等組織工程構建關鍵技術的五大基本要素。生物可降解材料的研究前景在于研發新一代的仿生可降解生物材料，根據當前研究資料提示，研究材料化學成分仿生、生長因子仿生、拓撲微納結構仿生、再生微環境仿生并在材料與機體（圖2）、組織細胞與材料的相互作用方面揭示規律及其分子調控機制，是發展仿生組織工程技術與臨床有效產品的方向。圖2.仿生組織工程神經的構建。NGF：神經生長因子；BDNF：腦源性神經營養因子；GDNF：膠質源性神經營養因子；CNTF：睫狀神經營養因子。組織工程修復周圍神經缺損研究已有較好的進展（表1），但是長距離神經干缺損的修復與工程重建正有待于攻克。表1至少發表過15篇有關生物可降解材料和神經組織工程的文章的機構

Institutionsarerankedbynumberofpublications.From2001to2020,therewere1300publicationsrelatedtobiodegradablematerialsandneuraltissueengineering.脊髓損傷修復與再生可分為生物學方法和工程技術方法，其生物學方法包括可降解生物材料、可溶性生物活性分子、細胞基質與細胞移植；工程技術方法包括脊髓硬膜外電刺激、深部腦刺激、腦-機接口等。全球脊髓損傷再生修復領域發