藥劑學主編楊明李小芳全國普通高等中醫藥院校藥學類專業“十三五”規劃教材（第二輪規劃教材）藥劑學主編楊明李小芳全國普通高等中醫藥院校藥學類第十七章調劑與合理用藥第十七章第二節藥物制劑配伍變化第二節要點導航1．重點藥物配伍的目的，藥劑學與注射液的配伍變化。2．難點配伍變化的實驗方法、配伍變化的處理原則與方法。要點導航目錄一、藥物制劑配伍的含義二、藥物制劑配伍的目的三、藥物配伍變化的類型四、藥劑學的配伍變化五、藥理學的配伍變化六、預測藥物配伍變化的實驗方法七、配伍變化的處理方法目錄一、藥物制劑配伍的含義（一）藥物制劑配伍的含義配伍（compatibility）系指在制劑生產或臨床用藥過程中，有選擇地將兩種或兩種以上的藥物合在一起應用。藥物配伍變化系指藥物配伍應用后在理化性質或生理效應方面產生的變化。配伍禁忌(incompatibility)系指某些藥物合用會產生劇烈的毒副作用或降低藥效的配伍變化。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（二）藥物制劑配伍的目的----“增效減毒”

①使藥物之間產生協同作用，增強療效；②在提高療效的同時，減少毒副作用、減少或延緩耐藥性的發生；

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（二）藥物制劑配伍的目的----“增效減毒”

③利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用來克服藥物的偏性或毒副作用；④預防或治療合并癥而配伍其他藥物。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（三）藥物配伍變化的類型1.按配伍變化的性質分類：分為療效學配伍變化和物理化學配伍變化。2.按藥物的特點及臨床用藥情況分類：分為中藥學配伍變化、藥理學配伍變化、藥劑學配伍變化。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（三）藥物配伍變化的類型

3.按配伍變化發生的部位：

第二節藥物制劑配伍變化體外配伍變化物理配伍變化化學配伍變化體內藥物相互作用藥物動力學相互作用藥效學相互作用第二節藥物制劑配伍變化體外配伍變化物理配伍變化化學配伍（四）藥劑學的配伍變化①藥劑學的配伍變化屬于體外配伍變化②根據其變化性質的不同，藥劑學的配伍變化又可分為物理配伍變化和化學配伍變化。③有的在較短的時間內就會發生，有的則需較長的時間。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（四）藥劑學的配伍變化----“物理配伍變化”

物理配伍變化是指藥物在配伍制備、貯存過程中，發生分散狀態或物理性質的改變，從而造成藥物制劑不符合質量標準或醫療要求。

第二節藥物制劑配伍變化主要表現溶解度吸濕、潮解、液化與結塊粒徑或分散狀態第二節藥物制劑配伍變化主要表現溶解度吸濕、潮解、液化與第二節藥物制劑配伍變化溶解度的改變溫度改變鹽析作用增溶作用改變溶劑第二節藥物制劑配伍變化溶解度的改變第二節藥物制劑配伍變化吸濕與潮解：某些物質在空氣中能吸收水分的性質，稱為吸濕性。液化：能形成低共熔混合物的藥物配伍時，可發生液化而影響制劑的配制。結塊：粉體制劑如散劑、顆粒劑由于藥物配伍后所產生的吸濕性增強而引起結塊,使藥物分解失效。第二節藥物制劑配伍變化吸濕與潮解：某些物質在空氣中能吸第二節藥物制劑配伍變化粒徑或分散狀態的改變制劑因其組分或制劑本身的粒徑或分散狀態的改變，可直接影響制劑的內在質量。第二節藥物制劑配伍變化粒徑或分散狀態的改變（四）藥劑學的配伍變化----“化學配伍變化”

化學的配伍變化是指藥物配伍時，藥物成分之間發生了氧化、還原、分解、水解、取代、復分解、縮合和聚合等化學反應，使藥物成分的改變，從而影響藥物制劑的外觀、質量和療效，甚至會產生不良反應。

第二節藥物制劑配伍變化主要表現變色產氣發生爆炸

產生有毒物質

產生渾濁或沉淀第二節藥物制劑配伍變化主要表現變色產氣發生爆炸產生有第二節藥物制劑配伍變化變色藥物制劑由于配伍而引起氧化、還原、聚合和分解等反應時，可能會產生有色化合物或發生顏色上的變化第二節藥物制劑配伍變化變色第二節藥物制劑配伍變化產氣一般系由化學反應引起。某些制劑就是利用這一性質，來實現用藥目的銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合可產氣體；溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣藥物分散程度越細則越容易引起反應。第二節藥物制劑配伍變化產氣第二節藥物制劑配伍變化產生渾濁或沉淀的原因因pH值改變而產生沉淀發生水解反應而產生沉淀生物堿鹽溶液的沉淀因復分解而產生沉淀第二節藥物制劑配伍變化產生渾濁或沉淀的原因第二節藥物制劑配伍變化產生有毒物質含朱砂（主含硫化汞）的中藥制劑不宜與還原性藥物等配伍，會產生溴化汞或碘化汞沉淀，具有強刺激性，從而導致胃腸道出血或發生嚴重的藥源性腸炎，經常會出現腹痛、腹瀉和赤痢樣大便的癥狀。第二節藥物制劑配伍變化產生有毒物質第二節藥物制劑配伍變化發生爆炸

大多數是由強氧化劑與強還原劑配伍而引起。火硝與雄黃、高錳酸鉀與甘油等藥物混合研磨時，均可能發生爆炸。碘與白降汞混合研磨使能產生碘化汞，如果有乙醇存在時可能會引起爆炸。

第二節藥物制劑配伍變化發生爆炸（四）注射液的配伍變化①注射劑的配伍變化影響最大②注射劑的配伍變化可分為藥理學配伍變化和藥劑學配伍變化③藥劑學的配伍變化可以分為可見的和不可見的兩種變化現象。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（四）注射液的配伍變化④可見的配伍變化是指一種注射劑與另一種注射劑混合或加入到輸液劑中后，會出現渾濁、沉淀、結晶、變色或產氣等變化現象。⑤不可見的配伍變化是指肉眼觀察不到的配伍變化，可能會影響療效或出現毒副作用，可能會帶來潛在的危害性。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化一般注射劑和輸液在配伍應用中的特點①輸液是特殊的注射劑②特點：以水為溶劑、直接滴入血管、使用容量很大，對pH、離子強度和種類、濃度、澄清度等均要求很嚴。③常用的輸液有：5%葡萄糖注射液、復方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等。第二節藥物制劑配伍變化一般注射劑和輸液在配伍應用中的特第二節藥物制劑配伍變化

某些輸液由于其特殊理化性質，不適于與某些注射液配伍①血液②山梨醇和甘露醇等輸液：不能與高濃度的注射液混合使用③乳濁型輸液：不宜與許多注射液混合使用④具有強堿性的輸液：不宜與酸性或弱堿強酸鹽型注射液配伍使用第二節藥物制劑配伍變化某些輸液由于其特殊理化性第二節藥物制劑配伍變化注射劑產生配伍變化的因素1.溶劑組成的改變2.pH值的改變3.緩沖容量4.原輔料的純度和鹽析作用5.成分之間的沉淀反應

6.混合濃度、順序及其穩定性的影響7.離子作用8.氧與二氧化碳的影響第二節藥物制劑配伍變化注射劑產生配伍變化的因素（五）藥理學的配伍變化藥理學的配伍變化：又稱為療效學的配伍變化，是指藥物受到聯合用藥或者先后應用的其他藥物、附加劑、內源物質等影響，從而使其藥理作用性質、強度或其療效、毒性等發生改變的療效學方面的配伍變化。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（五）藥理學的配伍變化主要表現：包括協同作用、拮抗作用及藥物的不良反應。藥理學配伍禁忌：系指使藥物的療效降低或者消失，產生毒副反應，甚至危及生命的藥理學的配伍變化。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（六）預測藥物配伍變化的實驗方法一方面：根據藥物的理化性質、藥理作用及其配方、臨床用藥對象、劑量和用藥意圖等，并結合易產生配伍變化的原因進行分析；另一方面：通過實驗觀察做出合理的判斷。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（六）預測藥物配伍變化的實驗方法

第二節藥物制劑配伍變化

配伍變化的實驗方法

物理化學實驗法

藥理學、藥動學實驗法

直接試驗法間接試驗法第二節藥物制劑配伍變化配伍變化的實驗方法物理化學實可見的配伍變化實驗方法

常用的方法是將兩種藥液混合，在一定時間內，肉眼觀察有無渾濁、沉淀、結晶、變色和產生氣體等現象。對于有渾濁或沉淀的配伍變化，應該進一步分析其中的原因。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化測定變化點的pH值

方法:在室溫下，取10ml注射液，先測定其pH值。主藥是有機酸鹽：用0.1mol/LHCL，主藥是有機堿鹽：用0.1mol/LNaOH，緩慢滴于注射液中，直至出現渾濁或變色為止，再測定pH值并記錄所用酸或堿的量以及pH值的移動范圍。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化測定變化點的pH值

判斷：酸堿的用量達10ml還未出現任何變化--酸或堿對該注射液不引起變化。pH值移動范圍大--不易產生變化，pH值移動范圍小--易產生pH值配伍變化。

特點：實用，但終點不易判定、誤差大。第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化穩定性試驗方法1：將注射液按實際使用量和濃度，加入輸液中,或再加第二種、笫三種注射液，混合均勻后，控制恒定的溫度，立即測定其中不穩定藥物的含量或效價，并記錄該混合液的pH值與外觀等。然后每隔一定時間取出適量進行定量或效價測定，并記錄結果。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化穩定性試驗方法2：用化學動力學方法，確定藥物的分解反應級數，求得反應速度常數，分析各種因素與藥物配伍變化的關系

判斷：在規定時間內藥物效價或者含量降低不超過10％者，一般可以認為是穩定的，可以配伍使用。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化色譜與光譜分析法可采用UV、TLC、GC、HPLC等方法分析藥物制劑配伍后是否產生物理化學變化，還可進一步鑒定所產生的沉淀是哪種成分。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化藥動學及藥效學實驗療效上的配伍變化通常需要進行藥動學或藥效學實驗，來研究藥物配伍后是否產生藥動學參數的變化或藥理效應的變化。

第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（七）配伍變化的處理原則

1.審查處方，了解用藥意圖2.生產工藝和貯藏條件的控制第二節藥物制劑配伍變化第二節藥物制劑配伍變化（七）配伍變化的處理方法