第十六章妊娠的臨床生物化學(xué)

主要內(nèi)容一、正常妊娠

二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的生物化學(xué)診斷

三、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)評價(jià)

第一節(jié)正常妊娠一、胚胎及胎兒發(fā)育二、胎盤三、羊水四、妊娠期母體生物化學(xué)變化五、妊娠期胎兒生物化學(xué)變化第一三月期第二三月期第三三月期一、胚胎及胎兒發(fā)育孕早期：0~12孕中期：13~妊娠分期孕晚期：28~出生孕早期：胚胎發(fā)育器官形成

10w左右：胎兒形成孕中期：器官逐漸成熟孕晚期：器官完全成熟

卵子從卵巢排出

↓

輸卵管

↓

傘部的檢拾作用

輸卵管↓收縮

迅速送至壺腹部

↓

受精卵(孕卵)進(jìn)入宮腔

↓

約3～4天的細(xì)胞反復(fù)分裂(卵裂)

↓

輸卵管子宮端(桑椹胚)

↓

宮腔(繼續(xù)分裂),體積增大(稱為囊胚)

第一三月期第二個(gè):中期妊娠,13-26W,重要器官成熟→700g,30cm。

第三個(gè):晚期妊娠,26-40W,

器官完全成熟→3200g,50cm，

37－42周可正常分娩。

動畫

胎盤結(jié)構(gòu)

羊膜葉狀絨毛膜底蛻膜二、胎盤

是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，是胚胎與母體組織的結(jié)合體，由羊膜、葉狀絨毛與底蛻膜。

胎盤功能代謝功能：氣體交換營養(yǎng)物供應(yīng)排出廢物防御功能內(nèi)分泌及免疫功能

胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能不轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)蛋白質(zhì)；甲狀腺素；母體IgM、IgA；母體和胎兒紅細(xì)胞限制性被動運(yùn)輸游離甾體類化合物；甾體類硫酸鹽；游離脂肪酸被動運(yùn)輸分子量≤5kD、脂溶性物質(zhì)；氧、二氧化碳；鈉、氯、尿素、乙醇等跨細(xì)胞膜主動運(yùn)輸葡萄糖；多種氨基酸；Ca2+受體介導(dǎo)的細(xì)胞攝取母體IgG、胰島素、低密度脂蛋白胎盤激素

蛋白質(zhì)類激素：

類固醇激素：HCGPLPE2E3E1妊娠期雌激素75%～95%來源于胎兒-胎盤復(fù)合體人類絨毛膜促性腺激素

產(chǎn)生：合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。

結(jié)構(gòu)：糖蛋白MW:37.9kDα和β亞基組成。

存在形式：未修飾hCG二聚體降解物。妊娠中hCG有7種異構(gòu)體，由寡糖不同，血清中有游離的α-亞基、游離的β-亞基和游離的缺口型hCGn。尿液中β-亞基核心片段及少量未修飾hCG和hCGn。胚胎著床后hCG的生成量呈對數(shù)遞增，妊娠8-10周達(dá)到最高峰，隨后逐漸下降，到妊娠160-180天（23~27W）時(shí)下降到最低點(diǎn)，此后稍又回升繼續(xù)保持到分娩。

游離hCGα亞基游離hCGβ亞基游離的缺口型hCG清除：肝臟和腎臟進(jìn)行。作用：在妊娠的前幾周維持卵巢黃體的分泌功能，以支持早期胚胎發(fā)育的需要。hCG與TSH、LH和FSH的α亞基高度同源，所以檢測hCG時(shí)檢測的是β亞基.

人類絨毛膜促性腺激素蛋白結(jié)構(gòu)示意圖胎盤催乳素

結(jié)構(gòu)：單鏈多肽MW：22.279kD

與生長激素有96%同源性。與催乳素有67%同源性。

產(chǎn)生：合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。

作用：催乳;代謝調(diào)節(jié);促進(jìn)生長;促黃體生成;促紅細(xì)胞生成;刺激醛固酮分泌。臨床意義：1.診斷滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病。

2.預(yù)測先兆流產(chǎn)。

3.預(yù)測先兆子癇、胎盤功能不全或胎兒宮內(nèi)窒息胎盤甾體類激素

種類：孕酮和雌激素。

產(chǎn)生：孕酮：胎盤利用母體的膽固醇合成。雌激素：胎盤從中間產(chǎn)物17-羥孕酮合成

E1、E2、E3。

作用：維持子宮內(nèi)膜的正常形態(tài)和功能、充足血供并為分娩做準(zhǔn)備。羊水功能：保護(hù)胎兒:利于胎兒活動、緩沖可能的傷害并維持恒溫。

保護(hù)母體:減少胎動引起的不適感。羊水量：隨妊娠時(shí)間而不同

20周時(shí)400ml38周時(shí)1000ml

足月時(shí)800ml

羊水過少：子宮內(nèi)膜生長遲緩和胎兒輸尿管異常。

羊水過多：妊娠期糖尿病、嚴(yán)重的Rh血型不相容、胎兒食管閉鎖、多胎妊娠、無腦畸形和脊柱裂等。三、羊水羊水的組成：

早期羊水：類似于細(xì)胞外液，早期類似母體血清透析液。

妊娠后期：鈉離子濃度和滲透壓降低尿素、肌酐和尿酸濃度增加羊水表面活性蛋白質(zhì)增加。主要為四種表面活性蛋白：SP-A、B、C及D

妊娠過程中產(chǎn)生大量雌激素、孕酮、泌乳素和皮質(zhì)類固醇，影響母體的代謝、生理和內(nèi)分泌系統(tǒng)。所以妊娠與非妊娠婦女的正常參考值是不同的。妊娠期母體生物化學(xué)代謝的特點(diǎn)：對血管緊張素的抵抗性增加，脂肪利用比葡萄糖利用強(qiáng)，肝臟合成甲狀腺素結(jié)合蛋白、類固醇結(jié)合蛋白、纖維蛋白原和其它蛋白質(zhì)增加。四、妊娠期母體生物化學(xué)變化母體血液學(xué)的變化血容量平均增加45%

血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和RBC和

WBC↓，分娩時(shí)WBC可↑。

Fib↑65％→ESR↑，因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ均↑，PT與APTT輕度縮短，但妊娠女性血栓危險(xiǎn)性增加5倍。凝血酶原、Ⅴ和Ⅻ因子不變

Ⅺ和XⅢ因子反而呈輕度下降母體腎功能的改變血容量增加孕婦及胎兒代謝產(chǎn)物增加

20周時(shí)腎血漿流量及腎小球?yàn)V過率(GFR)增加↑→CrBUNUA輕度↓，最后4W增加，分娩后正常；腎糖閾↓，蛋白質(zhì)丟失↑。母體脂代謝變化妊娠期由于激素水平變化→TG、CHO、磷脂、游離脂肪酸增加40%導(dǎo)致妊娠期發(fā)生高脂血癥母體糖代謝變化妊娠婦女常發(fā)生糖尿癥妊娠極早期就可出現(xiàn)尿糖排泄量增加母體內(nèi)分泌變化

孕酮

妊娠早期:卵巢黃體分泌足量孕酮。

50天后:胎盤產(chǎn)生足夠孕酮。

皮質(zhì)醇妊娠期總體↑

皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白↑皮質(zhì)醇代謝清除↓→｝血漿皮質(zhì)醇↑甲狀旁腺素

PTH增加約40%

血漿游離鈣基本不變。甲狀腺激素甲狀腺機(jī)能處于正常狀態(tài)血清甲狀腺激素水平變化

:妊娠期TT4和TT3升高，F(xiàn)T4在中晚輕度↓，很少發(fā)生甲亢及甲減，若母親已患有Graves病，可引起胎兒甲亢（自身抗體透過胎盤）hCG↑具TSH樣活性E2↑→甲狀腺分泌T3、T4↑→FT3、FT4不變肝合成TBG↑｝→其他

催乳素分泌增加達(dá)10倍。黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌↓。甲狀腺激素（TSH）基本維持不變。肝功能

胎肝含有大量的造血細(xì)胞。妊娠后極早期胎肝是主要的造血器官。卵黃囊及胎肝產(chǎn)生甲胎蛋白。胎兒肝臟發(fā)育不完全成熟→新生兒可出現(xiàn)生理性黃疸。腎功能

胎兒水、電解質(zhì)平衡主要靠胎盤完成。胎兒雖然腎功能不完善，也不會出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂。胎兒出生后，腎臟功能就完全成熟。羊水中尿素、尿酸、肌酐等逐漸增加。五、妊娠期胎兒生物化學(xué)變化

肺功能

胎兒肺臟發(fā)育包含兩個(gè)方面：

胎兒肺臟的形態(tài)學(xué)發(fā)育。肺表面活性物質(zhì)的合成、儲存和釋放。表面活性物作用：

避免末端呼吸樹的塌陷。減少呼吸起始相使肺擴(kuò)張所需壓力。肺表面活性物主要有:

高飽和脂肪酸卵磷脂。磷脂酰甘油。表面活性蛋白:可加速使表面活性物在肺泡氣-液界面新成單分子層。血紅蛋白

胚胎最先產(chǎn)生胚胎型血紅蛋白。隨后被胎兒血紅蛋白（HbF）取代。第1個(gè)三月期末HbF可升高至90%左右，其余10%為HbA。第36周后HbF下降。

HbF對氧的親和力較HbA為高。

膽紅素

胎兒循環(huán)中的膽紅素濃度均較低。存在快速有效的跨胎盤膽紅素轉(zhuǎn)移機(jī)制。第二節(jié)妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的生物化學(xué)診斷一、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)胎盤紊亂

血、尿hCG及β-hCG

可用于葡萄胎、絨癌的診斷。｝→葡萄胎絨癌產(chǎn)生大量hCG一、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病惡性葡萄胎：

葡萄胎的小泡樣組織已超過子宮腔范圍，侵入子宮肌層深部或在其它部位發(fā)生轉(zhuǎn)移者稱之。

5%～20%由葡萄胎惡變成診斷：

葡萄胎排空后＞2個(gè)月尿妊娠試驗(yàn)仍持續(xù)陽性或一度陰性后有轉(zhuǎn)陽性者，診斷性刮宮。

絨癌：

絕大多數(shù)絨癌的發(fā)生與妊娠有關(guān)，40%～50%繼發(fā)于葡萄胎后，30%繼發(fā)于流產(chǎn)后，20%～30%繼發(fā)于足月產(chǎn)之后。異位妊娠受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠，習(xí)稱宮外孕。胚胎發(fā)育受限hCG產(chǎn)生量較少血清hCG水平低于同孕期正常妊娠婦女

↓↓異位妊娠示意圖異位妊娠依受精卵在子宮體腔外種植部位不同而分為：輸卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、闊韌帶妊娠、宮頸妊娠

早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不滿37足周間分娩者早產(chǎn)嬰兒具有發(fā)生致死性并發(fā)癥的高危險(xiǎn)性：

肺不成熟導(dǎo)致的呼吸窘迫綜合征

主要包括

腦室內(nèi)出血等

羊膜早破可增加胎兒感染的可能性胎兒纖維連接蛋白（fFN）：是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，由絨毛膜產(chǎn)生，存在與胎膜、蛻膜及羊水中。檢測陰道液體中fFN可反映羊膜的完整性，具有較高的陽性預(yù)測值。妊娠期高血壓綜合征子宮張力過高子宮胎盤缺血腎素-血管緊張素-醛固酮-前列腺素系統(tǒng)紊亂內(nèi)皮素增高全身小動脈痙攣凝血與抗凝血平衡失調(diào)某些特殊的免疫排斥反應(yīng)或過敏反應(yīng)微量元素：鈣、鋅、硒等缺乏PIH血液粘度高，血漿粘度比值≥1.6；血液中纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）↑血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）明顯↓血漿纖維連結(jié)蛋白(Fn)↑Fn

≥4.0g/L時(shí)，94%的孕婦發(fā)展為先兆子癇

妊娠期肝臟疾患

妊娠性脂肪肝

氨基轉(zhuǎn)移酶濃度輕度上升（AST的上升幅度高于ALT）血清總膽紅素濃度常大于171μmol/L。

HELLP綜合癥

妊娠脂肪代謝改變肝內(nèi)脂肪小泡堆積妊娠性脂肪肝微血管病理性溶血性貧血

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）PIH肝腎損害HELLP肝臟酶譜升高LDH急劇升高AST和ALT達(dá)正常上限的2~10倍

血小板減少妊娠期病毒性肝炎晚期妊娠感染乙肝病毒或慢性帶毒者時(shí)，病毒會通過母嬰傳播感染胎兒。

妊娠期病毒性肝炎病毒性肝炎是妊娠婦女肝病和黃疸最常見的原因，其中乙型肝炎病毒感染最常見。在妊娠這一特殊的生理時(shí)期，肝炎不僅使病情復(fù)雜化，也對胎兒產(chǎn)生一定的影響。生物化學(xué)檢驗(yàn)1.血清學(xué)檢查2.肝功能檢測腎臟疾病

妊娠能使已有的慢性腎炎加重，妊娠后患急性腎盂腎炎的危險(xiǎn)性增加。

急性腎盂腎炎是妊娠期最常見的泌尿系統(tǒng)合并癥，多發(fā)生于妊娠晚期及產(chǎn)褥早期。實(shí)驗(yàn)室檢測血白細(xì)胞增高，尿沉渣見成堆的膿細(xì)胞。尿培養(yǎng)細(xì)菌陽性，多為大腸桿菌。急性期腎功能多無改變。慢性腎炎血壓超過160/110mmHg，血肌酐＞265.2umol/L，積極治療仍不能控制時(shí)，應(yīng)終止妊娠；血壓在150/100mmHg以下，血肌酐＜132.6umol/L可以繼續(xù)妊娠，但應(yīng)對母兒進(jìn)行全面監(jiān)護(hù)。每月測定腎功能，定期檢查血紅蛋白及血清清蛋白，糾正貧血及低蛋白血癥。密切監(jiān)測胎盤功能、胎兒生長發(fā)育情況及胎兒成熟度。

妊娠期腎功能衰竭新生兒肺不成熟及呼吸窘迫綜合征

主要發(fā)生于早產(chǎn)兒

孕前血清Cr﹥265.2μmol/L

尿素﹥10.71mmol/L妊娠后常致流產(chǎn)或死胎肺泡再度張開時(shí)氣道過度膨脹呼氣時(shí)肺泡塌陷肺泡表面活性物質(zhì)缺乏病灶性肺不張、肺順應(yīng)性逐漸降低IRDS

胎兒神經(jīng)管缺陷

葉酸缺乏同型半胱氨酸代謝紊亂神經(jīng)管缺陷AFP大量進(jìn)入羊水

母體血液中AFP濃度增加

測定母體AFP水平可檢出約90%的開放性神經(jīng)管缺陷

18三體綜合征母體血清AFP、hCG、uE3均降低實(shí)驗(yàn)室檢查18號染色體額外復(fù)制

18三體

25%的患兒有脊柱裂或臍突出這種染色體病的病因是減數(shù)分裂時(shí)染色不分裂，造成胎兒18號染色體額外復(fù)制。二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)母體血清診斷指標(biāo)

羊水穿刺

Rh血型不合的管理分析肺臟成熟度

胎兒發(fā)育及遺傳異常的確定

hCG與孕酮

妊娠診斷：確定妊娠最重要的標(biāo)志是檢測血液或尿hCG。妊娠期前8周，母體血清hCG濃度呈對數(shù)上升，血清

hCG峰值在妊娠8~10周時(shí)出現(xiàn)。測定血液hCGβ亞單位可早期診斷妊娠。

雌三醇（E3）低E3水平：妊娠毒血癥、無腦畸形、胎盤硫酸酯酶缺乏、唐氏綜合癥、18三體綜合癥等。

3天內(nèi)E3水平平均下降30%~50%預(yù)示可能對胎兒產(chǎn)生危害。母體血清或尿E3超過參考范圍的上限提示雙胞胎的可能。

胎兒纖維連接蛋白（fFN）

陰道分泌物fFN檢測主要用于檢測早產(chǎn)高危妊娠婦女，高水平的fFN預(yù)示即將分娩

。當(dāng)fFN為陰性（≤50ng/ml）時(shí)，在此后7~14天生產(chǎn)的可能性極小，fFN檢測的陰性預(yù)示值高達(dá)99%。胎肺成熟度檢測（FLM）

FLM主要通過生物化學(xué)或生物物理的方法檢測來源于胎肺的表面活性物質(zhì)成分。主要包括：用生物化學(xué)方法對羊水特異性的表面活性劑相關(guān)磷脂定量，或用生物物理方法分析羊水中表面活性成分的表面活性效應(yīng)。

卵磷脂/鞘磷脂比值（L/S）雙飽和磷脂酰膽（DSPC）磷脂酰甘油泡沫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)熒光偏振法薄層小體計(jì)數(shù)

標(biāo)本的收集和處理

超聲導(dǎo)引經(jīng)腹壁或陰道穹隆膜穿刺羊膜腔采集羊水離心除去殘?jiān)⒓礈y定4℃冷藏羊水卵磷脂/鞘磷脂比率和雙飽和磷脂酰膽堿

肺表面活性物質(zhì)的最主要活性成分是DSPC，約占卵磷脂的85%。在羊水中的濃度隨著妊娠期的延長而增加。鞘磷脂是肺表面活性物質(zhì)的次要成分，幾乎所有鞘磷脂都來自于不成熟的肺。羊水L/S常隨妊娠期延長而增加，與胎兒肺成熟度密切相關(guān)。L/S>2.0、DSPC>5mg/L提示肺成熟。母親有糖尿病，L/S>3、DSPC>10mg/L,才提示肺成熟。在多胎妊娠，對每個(gè)胎兒羊膜腔均應(yīng)取樣。肺成熟度組合試驗(yàn)

肺成熟度組合試驗(yàn)同時(shí)測定L/S比率、飽和卵磷脂在總卵磷脂中的比率以及磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇在總磷脂的比率。通過冷丙酮沉淀法將高度飽和的卵磷脂與低飽和卵磷脂分離，以便確定飽和的卵磷脂在總卵磷脂中的比率。L/S>2.0、PG在丙酮沉淀部分中所占比率>3%提示肺成熟。將酸性PG和PI從卵磷脂中分離出來，其提供的L/S比率更加準(zhǔn)確。

PG＞2.0μmol/L時(shí)，提示胎兒成熟。結(jié)果解釋

泡沫穩(wěn)定性指數(shù)

羊水中肺表面活性物質(zhì)達(dá)到足夠濃度時(shí)，能夠形成一個(gè)高度穩(wěn)定的膜，從而支撐泡沫的架構(gòu)。但乙醇能將該類物質(zhì)從膜中除去。在固定體積的未稀釋羊水中，逐漸增加乙醇量并混合，在羊水能支持泡沫穩(wěn)定的情況下，記錄所需乙醇的最大體積。FSI＞0.47為肺成熟。實(shí)驗(yàn)必須在20~