妊娠期肝內膽汁淤積癥

臨床實踐與思考妊娠期肝內膽汁淤積癥

臨床實踐與思考

妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）主要發(fā)生在妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、膽汁酸和（或）轉氨酶升高為主要特征，產后迅速消失或恢復正常為其臨床特點。其對孕婦的影響極小，主要危及胎兒。早產率為19%~60%胎糞污染率約為27%死胎發(fā)生率為0.4%~4.1%目前尚無明確指標預測ICP患者胎兒死亡的發(fā)生WilliamsonC，GeenesV．Intrahepaticcholestasisofpregnancy[J[．ObstetGynecol，2014，124：120-133GhoshS，ChaudhuriS.Intra-hepaticholestasisofpregnancy：acomprehensivereview[J].IndianJDermatol，2013，58（4）：327妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrah妊娠期肝內膽汁淤積：屬于肝細胞型膽汁淤積肝內膽汁淤積癥診治專家委員會，中華臨床感染病雜志.2015年10月第8卷第5期第402-406頁根據細胞學損害部位分類肝細胞型膽汁淤積酒精性肝病，非酒精性脂肪肝病，病毒性肝炎，藥物性肝臟損害，重癥相關IHC，全胃腸外營養(yǎng)性IHC，BRIC、PFIC、ICP、霍奇金病及轉移性腫瘤、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病、血管性疾病、各種原因肝硬化膽管細胞型膽汁淤積DILI、PBC、原發(fā)性PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎（SSC）、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征和免疫抑制相關的感染性膽管炎等混合型膽汁淤積主要疾病和病因有藥物性肝病、重型病毒性肝炎及各種原因肝硬化等妊娠期肝內膽汁淤積：屬于肝細胞型膽汁淤積肝內膽汁淤積癥診治專妊娠期肝內膽汁淤積的危險因素中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(23):7134-41FloreaniA,GervasiMT.ClinLiverDis.2016;20(1):177-89具有ICP高危因素的人群其發(fā)病率明顯升高加強識別ICP高危因素對提高該病的診斷具有臨床價值ICP病史ICP風險升高多胎妊娠冬季高發(fā)慢性肝病硒和維生素D缺乏高齡產婦人工授精ICP家族史口服避孕藥史妊娠期肝內膽汁淤積的危險因素中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.2011年第1版指南發(fā)布后，帶的爭議和討論甘膽酸用于ICP的診斷和嚴重程度的判別合理嗎?臨床上瘙癢明顯、肝酶水平升高的孕婦，但是膽汁酸水平卻正常，能診斷ICP嗎?什么時候需要住院治療？ICP終止妊娠的指證？ICP終止妊娠的時機？醫(yī)源性早產問題？ICP實驗室指標與臨床結局的相關性？……2011年第1版指南發(fā)布后，帶的爭議和討論甘膽酸用于ICP的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》2015年7月12015版妊娠期肝內膽汁淤積指南

中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/《英國皇家婦產科學院妊娠期肝內膽汁淤積癥指南》（RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists，RCOG指南）2011年4月2《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》2015版妊娠期肝內膽汁淤積我國2015版指南ICP的診斷要點中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁膽汁酸水平總膽汁酸水平≥10μmol/L皮膚瘙癢出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢：瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性產后恢復正常皮膚瘙癢多在產后24~48h消退肝功能在分娩后4~6周恢復正常肝功能異常血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平輕、中度升高GGT水平也可升高可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主我國2015版指南ICP的診斷要點中華醫(yī)學會婦產科學分會產科關于我國2015版指南ICP的診斷新版指南主要變化：(1)刪除了產婦血清甘膽酸水平升高作為診斷標準甘膽酸水平測定的試劑盒質量控制較差，檢測結果不穩(wěn)定，變異較大，容易導致ICP的過度診斷？國際上少有采用甘膽酸水平測定來診斷ICP的文獻？(2)強調“ICP的排除性診斷”2015版指南指出了，其他原因無法解釋的皮膚瘙癢和

肝功能異常，應在排除皮膚和其他肝臟疾病后可疑診

為ICP。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于我國2015版指南ICP的診斷新版指南主要變化：中華醫(yī)學關于我國2015版指南ICP的診斷(3)重視“產后修復診斷”嚴格地講，妊娠期診斷的ICP都是“疑診為ICP”。所有疑

診為ICP的孕產婦在產后必須進行“修復診斷”。一般情況下，皮膚瘙癢一般在分娩后24～48h消退，肝功

能在產后4～6周恢復正常。只有滿足上述兩條修復性診斷的標準后，才能最終確診為ICP。為方便管理推薦產后第6周復查肝功能。若肝功能異常在

產后6周仍持續(xù)存在，則需要排除潛在的肝膽疾病。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485關于我國2015版指南ICP的診斷(3)重視“產后修復診斷”關于我國2015版指南ICP的診斷(4)血清總膽汁酸水平升高不是診斷ICP的必須條件。即使血清總膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，也要考慮ICP的診斷。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485關于我國2015版指南ICP的診斷(4)血清總膽汁酸水平升高英國皇家婦產科學院：ICP診斷標準妊娠期不能解釋的瘙癢癥狀

+肝功能異常

+/膽汁酸水平升高，產后癥狀與實驗室指標均恢復正常。瘙癢涉及手掌和腳掌具有提示性肝功能試驗應該采用妊娠期的參考值應該排除導致瘙癢和肝功能異常的其他原因持續(xù)瘙癢但肝功正常者,每1~2周復查一次肝功能產后瘙癢癥狀消失，且肝功能異常恢復RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/英國皇家婦產科學院：ICP診斷標準妊娠期不能解釋的瘙癢癥狀12轉氨酶，γ-谷氨酰轉移酶和膽紅素等實驗室指標在孕期正常上限比非孕期低20%篩查病毒性肝炎：HAV、HBV、HCV、EB病毒、巨細胞病毒篩查肝自身免疫性疾病：慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化建議肝功能試驗應采用妊娠期參考值列舉了需要排除的，導致瘙癢和肝功能異常的其他原因RCOG指南與國內指南

在ICP診斷上的不同之處RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/12轉氨酶，γ-谷氨酰轉移酶和膽紅素等實驗室指標在孕期正常上關于皮膚瘙癢皮膚瘙癢是ICP特征性的臨床表現，這種瘙癢具有典型的特點。有研究顯示，23％的健康孕婦會出現瘙癢癥狀，其中僅有1.6％的孕婦發(fā)生ICP。瘙癢是早期發(fā)現ICP重要的臨床線索，但是不能單憑瘙癢癥狀就診斷ICP。對以瘙癢為原因就診的孕婦，必須仔細詢問病史并進行身體檢查，排除其他潛在的皮膚疾病及肝膽疾病。ArthurC，MahomedK．AustNZ．JObstetGynaeeol，2014，54(3)：263-267關于皮膚瘙癢皮膚瘙癢是ICP特征性的臨床表現，這種瘙癢具有典關于肝功能異常孕產婦血清肝功能異常和(或)總膽汁酸水平的變化是ICP

的重要表現和可靠的診斷依據。但皮膚瘙癢癥狀的發(fā)生與

肝功能異常之間的關系尚不清楚。Kenyon等研究結果表明，有瘙癢癥狀的孕婦，平均經過4.5周以后才出現血清總膽汁酸水平、丙氨酸轉氨酶或谷氨酰轉移酶(GGT)水平升高。對瘙癢持續(xù)存在、肝功能正常的孕婦，建議每1-2周復查肝功能。KenyonAP，PiercyCN，GirlingJ，etal．BJOG，2001，108(11)：1190-1192關于肝功能異常孕產婦血清肝功能異常和(或)總膽汁酸水平的變化關于肝功能異常ICP導致的肝功能損害，一般表現為丙氨酸轉氨酶、天冬

氨酸轉氨酶水平輕至中度升高，為正常水平的2～10倍。部分ICP患者血清總膽紅素水平輕至中度升高，但很少超

過100umol／L.血清總膽汁酸水平是診斷ICP的敏感指標，但是值得注意

的是，有約20％的孕產婦發(fā)病時血清總膽汁酸水平仍處于

正常水平。血清總膽汁酸水平變化并不是一個絕對敏感的指標，還要結合肝酶水平的變化綜合考慮，以提高ICP的正確診斷率。王曉東，姚強，彭冰，等．中華肝臟病雜志，2007，15(4)：291-293KenyonAP，PiercyCN，GirlingJ，etal．BJOG，2001，108(11)：1190-1192關于肝功能異常ICP導致的肝功能損害，一般表現為丙氨酸轉氨酶關于ICP的分度中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁ICP的分度有助于臨床監(jiān)護和管理。常用的指標包括瘙癢程度和起病時間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，但是其中沒有一項指標能單獨預測不良圍產結局的發(fā)生。比較一致的觀點認為，總膽汁酸水平與與胎兒預后不良相對密切。輕度血清總膽汁酸≥10~40μmol/L臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀重度血清總膽汁酸≥40μmol/L瘙癢嚴重伴其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓、復發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產兒死亡早發(fā)型ICP關于ICP的分度中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科總膽汁酸超過40μmol/L，圍產兒并發(fā)癥

風險顯著升高GlantzA,etal.Hepatology.2004Aug;40(2):467-74總膽汁酸超過40μmol/L，圍產兒并發(fā)癥

風險顯著升高Gl血清膽汁酸每增加1mmol/L

胎兒發(fā)生并發(fā)癥的可能性就增加1~2%ICP患者血清膽汁酸每達到40μmol/L后GlantzA,etal.Hepatology.2004Aug;40(2):467-74血清膽汁酸每增加1mmol/L

胎兒發(fā)生并發(fā)癥的可能性就增加關于ICP胎兒突然死亡推測膽汁酸引起胎盤絨毛血管的嚴重收縮，導致胎兒

急性缺氧及突然死亡。膽汁酸可引起胎兒心律失常致心臟驟停。但沒有證實膽汁酸就是導致ICP胎兒死亡的唯一原

因。ICP癥狀程度及生化指標水平與死胎的關系也不確切。WilliamsonC，GeenesV．Intrahepaticcholestasisofpregnancy[J]．ObstetGynecol，2014，124：120-133．關于ICP胎兒突然死亡推測膽汁酸引起胎盤絨毛血管的嚴重收縮，母體膽汁酸水平升高

是ICP預后不良的重要病理生理基礎肖麗,等.臨床軍醫(yī)雜志.2015年第43卷第10期第1098-1100頁賈小燕,等.中國實用婦科與產科雜志.2013年第29期第6卷第464-467頁OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015Jun21;21(23):7134-41DixonPH,WilliamsonC.ClinResHepatolGastroenterol.2016.pii:S2210-7401(15)00299-5胎兒孕婦母體膽汁酸↑維生素K吸收障礙胎兒血清膽汁酸升高胎盤絨毛靜脈收縮胎兒急性缺氧維生素K吸收障礙前列腺素釋放顱內出血心肌損傷肺損傷ARDS*胎死宮內羊水糞染激發(fā)早產產后出血*ARDS：acuterespiratorydistresssyndrome急性呼吸窘迫綜合征母體膽汁酸水平升高

是ICP預后不良的重要病理生理基礎肖麗,關于ICP的胎兒監(jiān)護常規(guī)的胎兒監(jiān)護方法難以預測ICP胎兒的預后。沒有任何一種胎兒監(jiān)測方法能夠預防ICP胎兒的死亡。使用無應激試驗(NST)、臍血流監(jiān)測和超聲檢查等了解ICP胎兒宮內狀況，價值有限。但在臨床實踐中還是普遍在應用這些監(jiān)護手段。需明確的是胎兒監(jiān)護只是提示暫時安全，不能預測隨后的胎兒不良事件。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于ICP的胎兒監(jiān)護常規(guī)的胎兒監(jiān)護方法難以預測ICP胎兒的預英國皇家婦產科學院：ICP的產前監(jiān)測RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/生化結果不能單獨用來預測圍產兒不良結局沒有任何產前胎兒監(jiān)護的方法能被推薦用于胎兒死亡的預測使用超聲和胎心監(jiān)護預防胎兒死亡是不可靠的在生產過程中應提供持續(xù)的胎心監(jiān)護一旦確診為ICP，每周監(jiān)測肝功能直至分娩在分娩10天之后，再進行肝功能的檢測注：√基于指南制定小組的臨床經驗做出的最佳臨床實踐的推薦；B,D推薦級別英國皇家婦產科學院：ICP的產前監(jiān)測RoyalColleg關于ICP的孕期篩查中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁產前檢查應常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者即測定并動態(tài)監(jiān)測膽汁酸水平變化有ICP高危因素者，孕28~30周時測定總膽汁酸水平和肝酶水平，測定結果正常者于3~4周后復查。總膽汁酸水平正常，但存在無法解釋的肝功能異常也應密切隨訪，每1~2周復查1次無瘙癢癥狀者及非ICP高危孕婦，孕32～34周常規(guī)測定總膽汁酸水平和肝酶水平ICP高發(fā)區(qū)如出現皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應測定血清膽汁酸水平非ICP高發(fā)區(qū)關于ICP的孕期篩查中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組.中華婦

關于ICP門診管理門診治療：妊娠<39周、輕度ICP，且無規(guī)律宮縮者。方法：口服降膽酸藥物，7～10d為1個療程。評估：口服治療后根據癥狀是否緩解及實驗室檢查結果綜合評估，如治療有效，則繼續(xù)服藥治療直至總膽汁酸水平接近正常。隨訪：根據疾病程度和孕周適當縮短產前檢查間隔，重點監(jiān)測血總膽汁酸水平和肝功能，加強胎兒監(jiān)護，如病情加重或伴有產科其他并發(fā)癥，則需住院治療。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于ICP門診管理門診治療：妊娠<39周、輕度ICP，關于ICP住院標準(1)妊娠>39周的輕度ICP；(2)妊娠>36周的重度ICP；(3)ICP伴有先兆早產者；(4)伴有產科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止

妊娠者。問題：妊娠＜36周的重度ICP？中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于ICP住院標準(1)妊娠>39周的輕度ICP；中華醫(yī)學會關于ICP終止妊娠的時機(1)輕度ICP：孕38～39周左右終止妊娠；(2)重度ICP：孕34～37周終止妊娠，根據治療反應、

有無胎兒窘迫、雙胎或合并其他母體并發(fā)癥等因

素綜合考慮。大樣本觀察發(fā)現，孕37周以后是重度ICP胎兒死亡的危險時間，因此，2015版ICP診療指南推薦重度ICP終止妊娠的

時機為孕34～37周。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于ICP終止妊娠的時機(1)輕度ICP：孕38～39周左右關于終止妊娠的方法陰道分娩(1)輕度ICP；(2)無其他產科剖宮產指征者；(3)孕周<40周。剖宮產(1)重度ICP；(2)既往有ICP病史并存在與之相關的死胎、死產、新生兒窒息或死亡史；(3)胎盤功能嚴重下降或高度懷疑胎兒窘迫；(4)合并雙胎或多胎、重度子癇前期等；(5)存在其他陰道分娩禁忌者中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．關于終止妊娠的方法陰道分娩中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊陰道分娩管理全程胎心監(jiān)護：強調產程初期常規(guī)OCT或CST檢查有條件的醫(yī)院可行胎兒血氧飽和度監(jiān)測活躍早期人工破膜減少第二產程阻力產程過程中剖宮產指證放松中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．陰道分娩管理全程胎心監(jiān)護：強調產程初期常規(guī)OCT或CST檢關于藥物治療至今尚無一種藥物能完全治愈ICP趨勢：聯(lián)合用藥（仍不能治愈ICP）降膽酸、護肝——延長孕周，改善妊娠結局。關于藥物治療至今尚無一種藥物能完全治愈ICP降膽酸藥物1.S-腺苷蛋氨酸劑量：靜脈滴注每日1g，口服500mg每日2次；

大劑量：每日1500～2000mg。緩解皮膚瘙癢、降低血清學指標、延長孕周、改善母兒預后胎兒安全性：尚未發(fā)現SAMe存在對胎兒的毒副作用和對新生兒遠期的不良影響。BinderT，SalajP，ZimaT，etal．JPerinatMed，2006，34(5)：383-391王雯,姚琦瑋.肝臟,2006,11(5):367-368中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組．妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產科雜志，2015，50(7)：481-485．降膽酸藥物1.S-腺