腦鈉肽(BNP/NTproBNP)

的臨床應用BNP檢測的臨床應用鈉尿肽大事記上世紀中葉，科學家首次發現心房擴張可促進尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純同年Flynn發現ANP是由28個氨基酸組成的環狀結構，包含一個二硫鍵1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定2002年11月19日，FDA批準羅氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標2007年寫入中國心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國際共識問世BNP檢測的臨床應用BNP:心衰定量標志物促進排尿利鈉抑制RAAANPBNP=CNP體積壓力左室收縮功能障礙 +左室舒張功能障礙 +瓣膜功能障礙 +右室功能障礙降低外周血管抵抗(降低血壓)IwanagaY

etal.JACC.2006;47:742-8.BNP檢測的臨床應用ANP、BNP、CNP來源及儲存ANP和BNP都是起源于心肌細胞，CNP起源于內皮細胞。所有的三種鈉尿肽的代謝都是通過鈉尿肽C-受體清除或是通過中性肽鏈內切酶降解。不同的是ANP主要儲存在心房和心室，BNP主要儲存在心室當中，是一種在心室當中合成的神經激素。

BNP檢測的臨床應用BNP來源

134個氨基酸的preproBNP先分解為含26個氨基酸的信號氨基酸和108個氨基酸的proBNP（前體BNP），在心室肌細胞壓力增高的基礎上，proBNP再裂解為含32個氨基酸的BNP和76個氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP)

。因而BNP和NT-proBNP在評估心臟事件時較其他鈉尿肽要好。BNP檢測的臨床應用Pre-Pro-BNP1-13426-氨基信號序列N-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18分鐘室壁張力增加t1/2=60-120分鐘NT-proBNP的合成與分泌BNP檢測的臨床應用BNP與

NTproBNPBNPNTproBNP氨基酸3276分子量(kd)3.58.5半衰期(min)2260-120清除

主要中性內肽酶腎臟

清除受體NPR-C腎臟

血液透析不能不能床旁即時檢測有有與GFR相關性輕微嚴重生物活性有沒有檢測范圍(pg/ml)0-5,0000-35,000BNP檢測的臨床應用BNP較NT-BNP更好的反應左室收縮功能減退BNP檢測的臨床應用BNP生理作用具有利尿、利鈉、擴張血管、抑制腎素血管緊張素醛固酮系統和交感神經系統以及抗血管平滑肌細胞、內皮細胞的增值等作用。在心衰情況下，除有利尿、利鈉作用外，可能通過心室充盈作用而減輕體液負荷過重及靜脈充血。可抵抗或延緩體循環和腎血管收縮及其所引起的心臟前后負荷增加和腎臟鈉潴留，增加每搏輸出量指數及心臟指數，對心率及動脈壓影響甚微。BNP檢測的臨床應用BNP——心臟負荷應急救援分子心臟功能受損時，BNP不僅分泌的速度快、數量大，而且對血容量、心臟功能調節發揮重要作用。因此，有人稱BNP為“心臟負荷應急救援分子”BNP檢測的臨床應用BNP病理生理學意義作為心力衰竭的血漿標志物，用于心力衰竭的診斷、嚴重程度的判斷、治療、預后評估，指導正確、有效地治療心衰。BNP檢測的臨床應用BNP及NTproBNP

和指南對于每種新的診斷或治療方式，指南常常滯后于最新的臨床實踐令人鼓舞的是，僅僅在介紹到臨床實踐幾年之后，BNP的使用已經被所有主要的指南所推薦可疑急性HF

評估癥狀和體征心臟病?

ECG/BNP/X-ray?正常用B超或其他影像評估功能異常異常異常HF，用B超評估選擇試驗(血管造影術，血液動力學監控，PAC)表現形式和嚴重程度考慮其他診斷

EuropeanHeartJ.2005;26:385-6.NEEDMORECOMPLETECITATIONBNP檢測的臨床應用國內外新頒布的CHF指南1.美國心衰學會（HFSA）指南（2006年）2.加拿大心血管學會心衰診治指南（2006年）3.美國心臟協會/心臟學會（ACC/AHA）成人CHF診斷和治療指南（2005年）4.歐洲心臟學會（ESC）急性心衰診治指南（2005年）

CHF診斷和治療指南（2005年）5.中國CHF診斷和治療指南（2007年）6.2008年2月NT-proBNP國際共識問世BNP檢測的臨床應用美國ACC/AHA2005年成人慢性

心力衰竭診斷和治療指南關于腦鈉肽（BNP）的建議：大樣本人群研究表明，血清BNP水平和臨床NYHA心功能分級相一致。對于心衰失代償患者，經強化治療，BNP水平會下降。但對于某些患者還不能把BNP水平作為調整藥物治療的有效指標。BNP檢測的臨床應用一些服用最佳劑量藥物的患者，BNP水平持續顯著增高，而某些終末期心衰患者，BNP水平卻在正常范圍根據BNP水平來調整藥物劑量，并不比通過眾多臨床生存試驗確定的目標劑量更有效正在進行的多項臨床試驗有助于連續測量BNP水平對診治心衰的作用美國ACC/AHA2005年成人慢性

心力衰竭診斷和治療指南BNP檢測的臨床應用血漿BNP升高可見于LVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMI或心肌缺血患者，也可見于肺血栓栓塞癥和COPD患者年齡、性別、體重、腎功能可影響BNP水平美國ACC/AHA2005年成人慢性

心力衰竭診斷和治療指南BNP檢測的臨床應用BNP水平在女性或60歲以上的非心衰人群中會有所升高，鑒別此類人群呼吸困難是否為心源性所致，對BNP升高的意義須慎重考慮。在診斷不明確時，BNP升高更有助于心衰的診斷，但不能單獨用來診斷或排除心臟病。美國ACC/AHA2005年成人慢性

心力衰竭診斷和治療指南BNP檢測的臨床應用用于排除心衰時，BNP具有很好的陰性預測值。各種臨床因素如腎衰、敗血癥等可影響BNP水平。如果血漿BNP水平上升，需作進一步診斷性檢查。對于確診心衰患者，BNP或NT-proBNP有重要預后價值。BNP在心衰診斷處理中的價值還需全面研究。美國ACC/AHA2005年成人慢性

心力衰竭診斷和治療指南BNP檢測的臨床應用2005年歐洲ESC

慢性心力衰竭和治療指南利鈉肽及其前體，尤其BNP/NT-proBNP在心衰診斷中有很好的價值。未經治療的病人若BNP水平正常，其癥狀一般與心衰無關。BNP和NT-proBNP具有一定的預后價值。BNP有助于急診室對急性心源性和肺源性呼吸困難的鑒別診斷，其對心衰的預測準確性等同或好于其他臨床檢查手段，包括胸部X線檢查。BNP檢測的臨床應用多項臨床研究已得出明確證據，用BNP作初篩，與心臟專家根據現有臨床資料制訂的金標準，一致性非常好。陰性預測準確性97%，陽性預測值亦高達70%。臨床和流行病學研究表明，BNP水平上升與心功異常有直接關系。BNP和NT-proBNP在心衰患者的初查中有較高價值，懷疑為心衰的患者約1/3最后確診為心衰。2005年歐洲ESC

慢性心力衰竭和治療指南BNP檢測的臨床應用BNP對診斷舒張功能不全有同樣的價值。其他引起BNP升高的常見因素有：左室肥厚、瓣膜性心臟病、急性或慢性心肌缺血、高血壓、肺栓塞等。非心臟原因亦可使BNP升高，腎功能損害最為常見。但需注意，BNP和NT-proBNP用于心衰診斷時若其水平“正常”并不能完全排除心臟疾病。2005年歐洲ESC

慢性心力衰竭和治療指南BNP檢測的臨床應用未經治療患者，若BNP或NT-proBNP正常或低于正常，則患者的癥狀一般與心衰無關。在當今的臨床實踐中BNP或NT-proBNP作為排除性檢查，來除外嚴重的心臟疾病，若在初篩中BNP正常通常無需再做心臟超聲、X線檢查以及其他更為昂貴的心臟檢查。2005年歐洲ESC

慢性心力衰竭和治療指南BNP檢測的臨床應用最重要的是，必須認識到BNP或NT-proBNP水平升高是一個強的死亡和主要心臟事件預測因素，提示患者處于高危狀態，需作進一步心臟檢查，搞清病因。不過，BNP或NT-proBNP在心衰療效監測中的價值還需進一步明確。2005年歐洲ESC

慢性心力衰竭和治療指南BNP檢測的臨床應用加拿大心血管學會2006年

心衰診斷及治療建議血漿BNP檢測可廣泛開展，對那些有呼吸困難而診斷不明的患者很有用，其濃度高低可作為確診和排除心衰的有用指標。BNP檢測的臨床應用“歐洲心臟學會”急性心力衰竭工作組

歐洲急性心力衰竭診治指南BNP（NT-proBNP）在急性心衰診斷中有價值。BNP已用于排除/或明確急性發作的呼吸困難癥狀是否與充血性心衰有關？日前推薦的BNP閾值是100pg/ml，NT-proBNP閾值是300pg/ml，但老年人群相關研究還不多。BNP檢測的臨床應用中國慢性心力衰竭診斷

和治療指南

（2007年）BNP檢測的臨床應用血漿腦鈉肽（BNP）測定有助于心衰診斷和預后判斷CHF包括癥狀和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預測值和陽性預測值分別為97%、84%、97%、70%血漿BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性BNP檢測的臨床應用血漿BNP水平與年齡、性別和體重有關，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高。血漿腦鈉肽（BNP）測定BNP檢測的臨床應用NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩定，其濃度可反映短暫時間內新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。BNP檢測的臨床應用在左室功能障礙時，血漿NT-proBNP的水平超過BNP水平可達4倍。血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高。在伴急性冠脈綜合征、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動（AF）時也會升高。BNP亦有類似改變。NT-proBNPBNP檢測的臨床應用50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%和95%；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91%和80%。NT-proBNP＜300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預測值為99%。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預后良好。腎功能不全，腎小球濾過率＜60ml/min時，NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85%和88%NT-proBNPBNP檢測的臨床應用BNP/NT-proBNP的應用，首次在心衰管理中引入了一個生物標志物，具有里程碑意義。各國指南中均肯定其價值BNP/NT-proBNP對于心衰的診斷、鑒別診斷、危險分層、治療監測以及預后判斷都有一定的臨床價值。BNP/NT-proBNPvs心衰BNP檢測的臨床應用BNP和

NT-proBNP反映心衰的嚴重程度BNP檢測的臨床應用

對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖體格檢查，ECG,胸片,Echo

鈉尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml

慢性心衰可能不大

診斷不確定

慢性心衰可能2008ESC心衰診斷治療指南

BNP檢測的臨床應用各國指南中存在的差異涉及BNP/NT-proBNP在CHF管理中價值大小、適用范圍，認識上不盡一致。這種差異源于各國目前應用的普遍程度不同；源于循證醫學證據還不夠充分，不完全一致；還缺少大樣本、前瞻性、隨機對照、長期隨訪的臨床試驗。BNP檢測的臨床應用對BNP/NT-proBNP

中國指南的評價十分肯定，十分積極期望為中國心衰診治發揮重要作用基層在心衰診治上仍存在困難BNP檢測的臨床應用問題也是清楚和明確的：缺少中國自己的可靠材料甚至正常值范圍，各種狀態下的變化閾值還不明了價格昂貴尚未進入公費、醫保收費目錄尚未列為衛生部規定的急診和臨床檢驗中心的常用檢查項目對BNP/NT-proBNP

中國指南的評價BNP檢測的臨床應用Fitzgerald,ACC2004

BNP:

-治療過程中明顯升高，不能反應體內分泌BNP濃度

-治療結束后2小時才低于基線

NT-proBNP

-治療中12小時即可以明顯低于基線水平，反映治療效果

-治療結束24小時可以達到最大程度的降低在接受奈西立肽治療的心衰患者中，對BNP和NT-proBNP變化的監測12hrs24hrsInfusionBNP檢測的臨床應用國際氨基末端腦鈉肽原始數據(急性情況):300pg/ml,年齡無關99%敏感性60%特異性98%陰性預測值與年齡無關的“排除診斷”界值Januzzi,etal,EurHeartJ2005BNP檢測的臨床應用肥胖者低鈉素肽的機制增加降解BNP通過NPR-C(在人脂肪細胞大量表達)清除氨基末端腦鈉肽原并非通過NPR-C清除降低合成神經體液相互作用的改變?性激素?瘦體質產生的物質，能夠抑制心肌細胞中產生的利鈉肽的合成和釋放DasSRetal.Circulation2005;112:2163vanKimmenadeRetal.JACC2006;47:886BNP檢測的臨床應用無論BMI，NT-proBNP仍然是診斷和預后的重要指標NT-proBNP在1103個呼吸困難病人的測定ICON試驗在BMI分層后三重界值陽性預測值等效Bayes-Genis,etal,ArchIntMed,2007BNP檢測的臨床應用Consider:IfonepeptideismoreaffectedthananotherbyrenaldysfunctionthenwithworseningCKD,theuni-variablervaluecorrelationswillfallasGFRworsens….無論腎功能異常的程度和左心室功能異常的類型，在腎臟疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很強的相關性BNP檢測的臨床應用CharacteristicPRIDEStudyRenalAnalysisBNPStudyRenalAnalysisReceiveroperatingcharacteristicanalysesAreaundertheROCcurveforsubjectswitheGFR≥60AreaundertheROCcurveforsubjectswitheGFR<600.950.880.90-0.910.81-0.86OptimalruleincutpointsOptimalcut-pointforthosewitheGFR<60SensitivityofoptimalruleincutpointforeGFR<60SpecificityofoptimalruleincutpointforeGFR<60OptimalruleoutcutpointsNPVofoptimalruleoutcutpointwheneGFR<60NPVofoptimalruleoutcutpointwheneGFR≥601200pg/ml89%72%100%94%“approx200pg/ml”N.R.N.R.N.R.N.R.Natriureticpeptidesand60-dmortalityriskORfordeathby60daysassociatedwithNT-proBNPORfordeathby60daysinthosewitheGFR<601.57(p=0.0004)1.61(p=0.006)N.R.N.R.N.R.=“NotReported”

ICON的三重界值無需根據腎功能對NT-proBNP界值進一步調整腎功能和鈉素肽:腎功能對NT-proBNP的影響:雖然慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平比無慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平高但腎臟疾病對NT-proBNP的水平的影響程度遠小于心力衰竭對NT-proBNP的水平的影響程度.因此研究結論指出NT-proBNP檢測診斷急性心衰的三重界值無需根據腎功能調整，但對于特殊病人<50歲的嚴重腎衰病人，其界值可以調整到1200pg/mlBNP檢測的臨床應用國際氨基末端腦鈉肽原協助數據(急性情況):根據年齡分層的“診斷”界值83%55%92%73%85%1800所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總計85%88%82%82%90%900pg/ml所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg所有<50歲(n=183)精確度陰性預測值陽性預測值特異性敏感性合適界值年齡分層Januzzi,etal,EurHeartJ2005*Verysuperiortosinglecut-pointstrategyinmultivariablebootstrappingmodels診斷急性心力衰竭BNP檢測的臨床應用病人因急性呼吸困難來急診病史采集,體格檢查,ECG,胸片+NTproBNP充血性心力衰竭高度不可能充血性心力衰竭高度可能充血性心力衰竭不可能,其他檢查NTproBNP<300pg/mLNTproBNP灰色區域

NTproBNP>450pg/mL-病人<50歲>900pg/mL-病人50-75歲>1800pg/mL–

病人>75歲Bayes-GenisA.RevEspCardiol2005BNP檢測的臨床應用診斷慢性充血性心力衰竭為了排除急性不穩定性心力衰竭，推薦NTproBNP

<300pg/mL。為了鑒定急性不穩定性心力衰竭，年齡獨立的NTproBNP原截值900pg/mL與BNP=100pg/mL有相似的敏感性/特異性/陽性預測值。NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預測值，沒有改變總體的敏感性和特異性。推薦使用高效的三界值450/900/1800pg/mL。BNP檢測的臨床應用診斷慢性充血性心力衰竭為了排除急性不穩定性心力衰竭，推薦氨基末端腦鈉肽原<300pg/mLNT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預測值，并且沒有改變總體的敏感性和特異性。推薦使用ICON試驗中高效的三界值450/900/1800pg/mL450*2=900900*2=1800BNP檢測的臨床應用BNP臨床用途除具有鑒別診斷呼吸困難病因外，測定BNP還具有以下作用：BNP檢測