肺癌的綜合治療

1)發現小病灶≥3mm2)可發現X線檢查隱藏區,如心包后，縱隔處,脊柱旁等3)對肺門、縱隔淋巴結有無轉移，診斷價值高4)腫塊的實性、囊性可明確診斷影像學：CT中心型肺癌的CT特征1、直接征象：病變段支氣管增厚病變段支氣管腔狹窄肺門腫塊2、間接征象：阻塞性肺氣腫阻塞性肺不張阻塞性肺炎

周圍型肺癌CT特點毛刺征血管集束征：血管與腫塊相連兔耳征：即胸膜牽拉征小泡征或空泡征分葉征：分葉基底部作一連線，分葉頂點到連線的距離與連線的長度之比，若大于1/3稱為大分葉，小于1/3者為小分葉，若有多個分葉則以大分葉為其分葉特征空洞征或壞死征棘突征：病灶邊緣出現細尖角狀突起，腫瘤向周圍生長所致毛玻璃征蜂房征：僅見于肺泡癌肺結核：結核球、肺門淋巴結結核、急性粟粒性肺結核肺結核的CT診斷中，歸納“三多”“三少”的特征，即肺結核的多灶性、多態性、多鈣化性、少腫塊性、少結節堆聚性、少增強性。纖維支氣管鏡檢查1)可直視到支氣管內新生物2)明確腫瘤部位3)可病理活檢和刷檢4)中央型陽性率高痰脫落細胞學檢查

鱗癌

腺癌小細胞癌非小細胞肺癌的治療

體力狀況評分（performancestatus，PS）

1、ECOG體力狀況評分標準

2、Karnofsky

體力狀況計分標準

PS（Performencestatus）評分

0正常活動，無癥狀和體征

1有癥狀，但可（或勉強）正常生活和工作。

2有時臥床，但白天臥床時間不超過50%。生活基本可自理，但不能參加工作。

3需要臥床，臥床時間白天超過50%。常需要人照料。

4臥床不起。生活嚴重不能自理。病重病危。

預后因素有利：早期腫瘤、PS0～2、無明顯體重減輕(不超過5%)和女性。不利：腫瘤抑制基因(P53)突變、k-ras癌基因活化及其他生物標志。年齡和組織學分型對預后RECIST標準腫瘤病灶基線可測量病灶(至少有1個)：直徑20mm或螺旋CT10mm。不可測量病灶：所有直徑<20mm或螺旋CT<10mm病灶、骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。腫瘤病灶基線評價可測量的目標病灶：應代表所有累及器官，每個臟器最多5個，全部病灶最多10個。所有目標病灶長度的總和作為有效緩解的基線。非目標病灶：存在或消失緩解標準目標病灶

CR：所有目標病灶消失

PR：基線病灶長徑和最少減少30%

PD：基線病灶長徑至少和增加20%或出現 新病灶

SD：縮小未達PR或增加未到PD非目標病灶

CR：所有病灶消失和腫瘤標志物正常

SD：1個或多個病灶和/或標志物異常

PD：1個多個新病灶或/和非目標病灶進展治療原則（一）手術、放療和化療是NSCLC的三大治療手段，依病情可單用或聯合應用。一般來說，對于Ⅰ或Ⅱ期病人，手術40％～60％治愈。術式取決于病變侵犯范圍和患者心肺功能。K-ras癌基因激活的Ⅰ期肺腺癌病人預后較差，無病生存率較低。最近國際研究中結果顯示，術后接受含鉑類藥物的輔助化療使I1b～Ⅲa期NSCLC生存率提高5%。治療原則（二）在Ⅱ期患者，PTX和CBP的新輔助化療顯示出一定效果。對ⅢA期處理仍存在較大爭議，集中在手術、化療、放療選擇和實施順序上。不可切除的ⅢA、ⅢB期病人，綜合治療(放療+化療)優于單用放療。放化療同步優于序貫應用。治療原則（三）已轉移的IV期，手術切除單一轉移灶尤其是腦轉移，能提高病人的存活率。而對于非腦轉移的IV期病人，手術切除能否改善生存尚無定論。PS≤2的IV期，可獲益于以鉑類為基礎聯合化療。有效新藥有：紫杉類、NVB、吉西他濱、培美曲塞新藥聯合化療可使1年生存率超過40%。初始治療（1）T1ab，N0(IA)手術R0，觀察隨訪；R1R2優選再手術；放化療；放療（2B）T2a，N0(IB)；T2b，N0(IIA)手術R0，觀察隨訪；以順鉑為基礎的雙藥輔助化療（低分化血管浸潤契形切成切緣近腫塊大于4cm臟層胸膜侵犯Nx）；R1R2，再切除+化療；放化療+化療T1ab-2aN1(IIA）；T2bN1，T3N0（IIB)R0，無不良因素，輔助化療（I）有不良因素，化療（I）；化放療+化療R1R2，再切除+化療；放化療+化療不良因素：縱隔淋巴結切除不當，包膜外擴散，多個陽性肺門結節，靠近切緣T1a-3N2(IIIA)縱隔淋巴結切除R0，化療(1類)

+放療R1R2，放化療+化療。初始治療(2)---鎖骨上窩腫瘤鎖骨上窩腫瘤難以區分T3和T4者：可切除的首選術前同步化放療，后手術+化療；不可切除腫瘤，同步化放療；腫瘤勉強可切除者，先行同步化放療，之后可切除者手術，不可切除者完成根治性放療+化療。初始治療(3)胸壁T3,N0-1或近端氣道或縱隔T3N0-1初始治療為手術，先同步放化療、或化療，然后手術。R0，輔助化療；R1R2，再切除+化療，或放療+化療。初始治療（4）T1a-3，N2術中發現為N2者(術前N2N3陰性)R0，輔助化療或放療+化療；R1R2，放療+化療。T1-2N2(無轉移)，先行誘導性化療±放療無進展，切除+化療(2B類)±放療(未曾用)；進展，放療(未曾用)±化療或根治性化放療。T3N2(無轉移)，根治性化放療初始治療(5)-----IIIB期IIIB期(T4,N2)可切除:衛星灶：手術后可選化療非衛星灶：手術R0，觀察或放療±化療(2B類)；R1R2，放療±化療。或者先化療、放療、化療+放療后手術，輔助放療(未曾照射者)。IIIB期(T4,N2)不可切除,無胸水,放療+化療,或同步化放療IIIB期(T1a-3,N3)：同步化放療+鞏固性化療(1類)IIIB期(T4,N2-3)：同步化放療+鞏固性化療(1類)初始治療(6)-----IV期IV期M1：孤立病灶T1-2N0-1，T3N0者肺腫瘤切除(2B類)后化療(2B類)；或先化療(2B類)后肺腫瘤切除(2B類)；如為T1-2N2；T3N1-2；任何TN3；T4任何N，(T≥3，N≥2)按遠處轉移癌處理。腦轉移：切除腦轉移灶±全腦放療（1），或立體定向±全腦放療。腎上腺轉移：病理確診后切除腎上腺轉移灶(若根據T和N可切除肺部病灶)(3類)或按一般遠處轉移癌治療。對側肺(孤立結節)或同側肺(其他結節)，如果都能治愈，按二個原發性肺部對待。IV期M1：彌漫病變，根據臨床表現做相應檢查，按遠處轉移癌治療。局部晚期和轉移性NSCLC的系統化療參數（分期、體重減少、性別、PS）可預測生存期鉑類為基礎的化療與最佳支持療法相比，可以延長生存時間，控制癥狀，提高生活質量。腫瘤的組織學類型是系統治療的重要參考指標。新型藥物與鉑類的聯合代表了目前的最高治療水平：ORR≈25～35%，疾病進展時間(TTP)4～6月，中位生存時間8～10月，1年生存率30～40%，2年生存率10％～15%沒有資料顯示某一新藥聯合鉑類的方案明顯優于其它方案。任何年齡的體弱者(PS3～4)難以從化療中受益。EGFR突變陽性者可受益于厄洛替尼。一線治療：貝伐單抗+化療或單獨化療可用于PS0-1晚期或復發的NSCLC。貝伐單抗可用至疾病進展。西妥昔單抗+NVB/DDP可用于PS0-2晚期或復發的NSCLC。厄洛替尼用于EGFR突變陽性的患者。首選二藥化療，三種藥物不延長生產期，除了貝伐單抗+化療和西妥昔單抗+化療用于PS0-1晚期或復發的NSCLC。培美曲塞/順鉑在非鱗癌中有效性和低毒優于吉西他濱/順鉑單藥化療或順鉑聯合二藥化療適用于PS2患者或老年人。化療不適合PS3-4的患者局部晚期的NSCLC放化療優于單獨放療，同步放化療優于序貫放化療。以順鉑為基礎的聯合化療方案和最佳支持療法能延長晚期不可治愈的NSCLC生存，延長中位生存時間6-12周，一年生產率提高一倍。（絕對提高15%）順鉑或卡鉑和下列藥物聯合都有效，紫杉醇，多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、伊立替康、VP16、培美曲塞。非含鉑類的新藥聯合方案如能耐受毒性也可選擇。如吉西他濱+多西他賽。如病人已知k-ras基因突變者，化療而不是首選厄洛替尼。維持治療繼續維持治療：繼續使用一線方案中至少一種藥物進行治療。如生物制劑聯合化療的生物制劑可以繼續使用至疾病進展或不能耐受毒性。貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑：4-6周期后可繼續使用貝伐單抗至疾病進展或不能耐受毒性（1）。西妥昔單抗+長春瑞濱+順鉑：4-6周期后可繼續使用西妥昔單抗至疾病進展或不能耐受毒性（1）。培美曲塞+順鉑：腺癌和大細胞癌化療4-6周期后繼續使用培美曲塞化療（2b）

轉換維持治療：一線含順鉑的二藥聯合化療方案4-6周期后如無進展改用培美曲塞維持治療。（非鱗癌）一線含順鉑的二藥聯合化療方案4-6周期后如無進展改用厄洛替尼維持治療。不進行轉換維持治療的患者要密切隨訪。二線治療：一線治療中或治療后出現進展者，可用培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼作為二線治療方案。多西他賽已被證明在改善生存和生活質量方面優于BSC、長春瑞濱和異環磷酰胺。培美曲塞被證實在腺癌和大細胞癌療效高和毒性低而優于多西他賽。厄洛替尼在改善生存和延長癥狀惡化時間方面明顯優于最佳支持療法。三線治療：厄洛替尼改善生存質量優于BSC不吸煙的亞洲人可選用吉非替尼作為三線治療培美曲塞維持:13月ANSCLC一線治療新策略路線圖ANSCLC新確診病例EGFR野生型患者70%EGFR未知患者EGFR檢測EGFR敏感突變患者30%厄羅替尼吉非替尼MST:20-24月EGFRFISH+NP+C225:17.4月其它類型ECOG1594:8-10月或腺癌(非鱗)35%培美曲塞+順鉑：11.8月非腦轉移：紫杉醇卡鉑+貝伐單抗：12.3月鱗癌35%吉西他濱+鉑：10.8月多西他賽+順鉑：11.3月手術治療的基本原則手術方案須由資深胸外科腫瘤專家制定。如果身體條件允許，實行肺葉或肺部分切除術。如果身體狀況受限，可進行限制性手術。N1和N2的淋巴結切除并標記送檢(N2期至少檢查3處N2站淋巴結或全部淋巴結切除)。如不能手術，臨床Ⅰ、Ⅱ期選擇根治性放療。如果腫瘤的位置合適并能留出安全切緣時，優先考慮支氣管袖狀肺葉切除術，否則全肺切除術。放療的基本原則治療方案應經外科、放射科、腫瘤學和肺科等多學科專家共同商議和討論而制訂。整個治療方案和影像學檢查應在治療開始前完成。無法手術Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC，當身體狀況較好且預期生存期較長時，推薦根治性放療。接受根治性放療或放化療期間，盡量不要因為毒性而輕易中斷治療或減低劑量。PN2陽性但切緣陰性的病人，首選輔助化療，+術后放療。PN2陽性且切緣陽性的病人，推薦術后同步化放療。可用于廣泛轉移的IV期肺癌的局部和轉移病灶的治療，60鈷和30～400KV常規低能X線不適合根治性治療。術前放療劑量為45-50Gy。術后放療劑量：陰性切緣：50Gy鏡下切緣陽性：54-60Gy

肉眼切緣陽性：60-70Gy根治性放療：單獨放療或序貫放化療：60-74Gy同步放化療60-70Gy非小細胞肺癌化療方案順鉑+諾維本（吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11）卡鉑+紫杉醇順鉑+依托泊苷（EP）培美曲塞+順鉑：適用腺癌、大細胞肺癌、組織學類型無法確定者和惡性間皮瘤同步化放療方案NSCLC同步化放療的方案：與放療聯合時，化療可給予常規劑量、“放療增敏”劑量每周1次或兩者結合。III期NSCLC最常用的化療方案為CBP加PTX，給予標準劑量(PTX225mg/m2，CBPAUC=6)與放療同時或序貫應用。盡管每周單用CBP與放療聯合不能提高生存率，但I/II期試驗的初期結果顯示，每周應用PTX50mg/m2CBPAUC=2，聯合放療可延長生存期。PTX能增加癌細胞對放療的敏感性，但也增加了相鄰正常肺組織放射性肺炎的風險。正在探索其他藥物(如吉西他濱、諾維本、伊立替康等)與鉑類聯合應用。NSCLC：Ⅰa～Ⅲa期以手術為主的綜合治療，Ⅲb期放化療為主的綜合治療，同步優于序貫。Ⅳ期化療為主的綜合治療；

Ib-IIIa期化療4個周期，IIIB-IV期化療4-6個周期EGFR

Iressa,Tarceva,血管生成

AvastinCOX-2

Celecoxib靶向治療藥物

作用靶點：EGFR

原理：EGFR-TK是調節細胞內信號通道并與癌細胞的增殖和存活有關的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP結合部位與ATP競爭，通過抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而發揮抗腫瘤作用，實驗證明它能抑制腫瘤細胞增殖，增加凋亡，減少血管生成和癌細胞浸潤與轉移。

適應證與用法：NSCLC250mg,QD,PO，至疾病進展或不能耐受

效果與不良反應：聯合化療未證實增效，東亞人群，女性，無吸煙史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK區突變與對EGFR-TKI的敏感性有關。皮炎，腹瀉，口腔炎，間質性肺炎

上市時間：2002.7吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib

Iressa)IRESSA治療有效的因素：亞洲人女性

不抽煙腺癌

EGFR突變

厄羅替尼(Erlotinib,Tarceva)

作用靶點：EGFR

基本原理：是一種EGFR-TKI，它能與ATP競爭結合表皮生長因子受體(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的細胞內催化區，抑制磷酸化，阻斷并抑制系統傳送核內信息，從而達到阻止腫瘤發生。

適應證與用法：NSCLC150mg,QD,PO至疾病進展或不能耐受

效果與不良反應：erlotinib能延長生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。上市時間：2004.11

貝伐單抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一個抑制腫瘤新生血管生成的藥物

作用靶點：VEGF

基本原理：一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，它通過中和VEGF，阻斷它與血管內皮細胞的受體(Flt-1和KDR)結合，減少腫瘤血管生成，使之無法獲得所需的血液、氧和其它養分。

適應證與用法：大腸癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w連用6周，休息2周為一周期。LD較佳不良反應：高血壓，出血(胃腸穿孔)與化療聯用高。

上市時間：2004.2(本品與5FU為基礎的方案一線治療ACRC患者)

卡鉑+紫杉醇聯合貝伐單抗：非鱗癌無咯血史無中樞神經系統轉移未進行抗凝吉西他濱和卡鉑或其他引起4度血小板減少的方案不能與貝伐單抗聯用Pemetrexet商品名力比泰（培美曲塞），新的多靶點葉酸拮抗劑，通過抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和苷氨酰胺核苷酸轉甲基化酶（GARFT）Hanna等2003年報告其與Doce單藥二線治療晚期NSCLC571例（A283；D288）表明其療效相似，毒性較小。新的二線標準藥物。適應癥：（FDA）批準用于晚期NSCLC、經過化療病人21天用藥500毫克，治療前、中、后要補充B12和葉酸概述SCLC占肺癌的15-20%吸煙與發病密切相關男女發病率相當生物學特性：倍增時間短，惡性度高，全身轉移早臨床分期：局限期(LS)和廣泛期(ES)局限期占40%，廣泛期占60%自然病程短，局限期MST為12W，廣泛期

MST為6W小細胞肺癌治療局限期SCLC的治療局限期SCLC的治療經歷了幾個發展階段20世紀70年代以前手術治療20世紀70年代前后局部治療由手術轉向區域放療20世紀70－80年代全身化療廣泛應用20世紀90年代后區域與全身兼顧的化放療結合的綜合治療SCLC常用的化療方案（一）EPVP-16100-120mg/m2,d1-3PDD75-100mg/m2,d1

（EC）

或CBPAuc6,d1CAVCTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg/m2,d1VCR2mg,d1

CAECTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg//m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3IP

CTP-1160mg/m2d1,8,15(

IC)PDD60mg/m2（CBPAuc6）

d1IEPIFO1200mg/m2,d1-4VP-1675mg/m2,d1-4PDD20mg/m2,d1-4IECIFO5g/m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3CBP300-400mg/m2,d1SCLC常用的化療方案（二）

上述方案每3-4周重復有效率：局限期70-90％，廣泛期55-75%治療SCLC的標準方案在一系列治療LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆顯示出良好的療效:

療效LS-SCLCES-SCLCRR75%－90%60%－80%CR50%－60%15%－40%MST12M－15M8M－13MEP方案成為治療SCLC的標準方案LS-SCLC化療時限與療程數的隨機臨床研究作者，年代方案比較入組病中位生存(月))P值放療組1組2例數組1組2維持化療Culle,1986CAVX6CAVX143218.411.80.131/2誘導化療期間序貫放療Bleehan,1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196NRNRNS2/3誘導化療期間序貫放療Byrne,1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX66819.214.10.051/2誘導化療期間序貫放療Giaccone,1993CAEX5CAEX12247NRNRNSNone

縮短化療療程Spiro,1989CEVX4CEVX81969.911.1NS二次隨機解救治療Veslemes,1998EPX4EPX62310.5120.21誘導化療4期間后序貫放療

一線治療有效或穩定者在4－6周期化療后繼續維持治療未能顯示生存優勢，可能僅對部分選擇性病人有益。放射治療在LS-SCLC的應用20世紀90年代兩項薈萃分析顯示化放療聯合較單純化療提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。確立了化放療聯合為標準治療的地位化放療聯合的方式？誘導化療后同步化放療的時機?關于預防性全腦放療（PCI）的----價值？時機？劑量？LS-SCLC化放療聯合的最佳治療模式M.D.Anderson癌癥中心學者比較了1985－2004年間415例LS-SCLC接受誘導化療＋放療、同步化放療及誘導化療＋同步化放療三種模式治療的效果聯合方式誘導化療＋放療同步化放療誘導化療＋同步化放療MST18M27M39M5年OS11%31.5%29.2%放射性肺炎(>Ⅱ)11%22%26%結論：含同步化放療的綜合治療模式優于序貫模式誘導化療＋同步化放療模式的最佳誘導化療周期周期數0周期1周期2周期3周期5年OS31.5%36.4%25.3％12%體重減輕30%5%14％9%放射性肺炎(>Ⅱ)22%25%36％9%結論：1周期誘導化療＋同步化放療模式具有最佳的獲益/風險比。與近期報道的薈萃分析結果一致。

PCI的隨機研究Auperin

等對987例局限期病人進行Meta分析

3年腦轉移(%)3年生存率(%)

PCI(+)526例25.320.7

PCI(-)461例58.615.3結論:PCI減少了局限期SCLC病人的3年累計腦轉移發生率，改善了3年的生存率。PCI進行的最佳時機PCI時間病例數(CR/PR/MR)2年無病生存(%)2年總生存(%)5年無病生存%)5年總生存(%)化療完成前80(63/14/3)25.337.519.517.3化療完成后83(63/16/4)36.148.134.622.8P值

0.0560.13＜0.050.26

結論:PCI于化療完成后進行比未完成化療前好

PCI的最佳劑量LePechoux等針對局限期SCLC接受PCI的劑量進行了研究研究者將完全緩解的局限期SCLC患者隨機分為標準劑量組（總劑量25Gy/10fx/12d）和大劑量組（總劑量36Gy）主要研究終點是腦轉移的發生率中位隨訪時間38個月結果兩組間腦轉移和其它轉移的發生率無統計學差異PCI總劑量25Gy目前仍是標準劑量ASCO2008

LS-SCLC的NCCN指南CT1-2N0M0縱隔鏡等排除縱隔淋巴結轉移后，可選擇手術完全切除后，無淋巴結轉移者，EP方案化療4-6周期有淋巴結轉移者，術后需化放療聯合治療完全切除者輔助化療后推薦PCILS-SCLC的NCCN指南非CT1-2N0M0PS評分0－2分，化放療聯合治療，優先選擇早期同期化放療(于化療第1或2第周期開始)PS評分3－4分，以全身化療為主，根據治療反應決定放療與否同期化放療優先選擇EP方案，CE可作為替代方案化放療后評價CR者或胸部X線示放射疤痕或CT顯示腫塊小于10％的初始病變者，PS評分0－2分者，進行PCI高齡、PS差、有神經功能損害者，不推薦PCIES-SCLC一線治療化療是ES-SCLC的主要治療手段EP方案是標準的一線化療方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效維持時間短，多數患者在化療停止6個月內疾病進展是否有更好的治療方案？IPVSEPⅢ隨機試驗（ES）----JCOG9511CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs例數7777有效率89%P=0.0164%MST12.8mP=0.0029.4m2YS19.5%5.2%G3-4粒細胞66%P<0.000292%G3-4腹瀉16%P<0.00010結論：IP在有效率和生存方面優于EP,可作為ES-SCLC的一線選擇NodaK.NEog︱JMed.2002.346.85-91Japan

IPVSEPⅢ隨機試驗（ES）---SWOG0124（671例）

Natale等報道了比較IP與EP一線治療廣泛期SCLC的III期隨機臨床研究CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs

IP方案EP方案P值緩解率（CR+PR,％）4+55=591+54=55無進展生存期（月）5.75.20.03總生存期（月）9.78.91年生存率（％）3933結果：兩個方案的毒性反應、緩解率和總生存期相當。但IP方案血液系統毒性更低，而胃腸道反應較EP方案顯著。SCLC二線化療藥物TAXDOCGEMCPT-11TPTAmrubicin

拓撲替康在SCLC二線治療中的療效研究者給藥方式敏感復發/耐藥復發有效率O，Brien口服都有7％Eckhardt

口服敏感18％Eckhardt

靜脈敏感22％VonPawel

口服敏感23％VonPawel

靜脈敏感15％VonPawel

靜脈敏感