張立新，英國利茲大學(xué)博士畢業(yè)，中化集團高級專家，現(xiàn)任沈陽化工研究院有限公司副總工程師。長期從事有機和新藥合成，橫跨新農(nóng)藥研發(fā)和新醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，具有豐富的主持研發(fā)設(shè)計和項目管理經(jīng)驗。他主持發(fā)明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制劑抗腫瘤候選藥物ALM301。新農(nóng)藥研發(fā)的進展與趨勢沈陽化工研究院有限公司2013.03.06張立新新藥研發(fā)現(xiàn)狀新藥研發(fā)的變化趨勢新藥研發(fā)方法的變遷主要內(nèi)容農(nóng)藥研發(fā)的意義和必要性農(nóng)業(yè)企業(yè)人口需要小而分散缺少獨特之處農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的市場狀況世界農(nóng)業(yè)用化學(xué)農(nóng)藥銷售額抗性、對非靶標(biāo)生物的危害,使得具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機制的農(nóng)藥品種成為了各大公司研究的重點創(chuàng)制一個新農(nóng)藥的研究費用大約為8500萬美元，占研究開發(fā)總費用(2.56億美元）的三分之一。新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開發(fā)費用1995 2000 2005研發(fā)階段開發(fā)階段登記階段農(nóng)化企業(yè)研發(fā)支出11年總計23.28億美元12年總計29.43億美元研發(fā)周期-氟蟲酰胺的發(fā)現(xiàn)1989199319982007除草活性報道發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)氟蟲酰胺上市1998~2013年獲得ISO通用名的數(shù)量及變化趨勢

受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲的影響，最近十余年投入市場的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢是減少的。農(nóng)藥品種上市的數(shù)量及變化趨勢1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均數(shù)量12.312.710.37.35.61997~2012年世界農(nóng)藥各大公司正在開發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量已商品化正在開發(fā)創(chuàng)新品種的分布情況全新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新結(jié)合ME-TOO公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象大公司具有資源市場開發(fā)推廣優(yōu)勢一些中小公司以全新結(jié)構(gòu)為主后期市場推廣與大公司合作研發(fā)模式中國新農(nóng)藥創(chuàng)制現(xiàn)期形勢國內(nèi)農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展迅速，新藥創(chuàng)制有了長足的發(fā)展（十幾年來已有三十多新藥品種），但與國外公司相比差距很大（尚無年銷售過億元人民幣或進入國際市場的新藥）經(jīng)驗不足（包括選題，研發(fā)流程，階段評估）部分創(chuàng)制新藥起點低，技術(shù)含量低缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗的技術(shù)帶頭人回顧歷史三唑類殺菌劑三唑酮(34)27.63億美元(2011)1973磺酰脲類除草劑氯磺隆(39)23.74億美元(2011)19821991新煙堿類吡蟲啉(11)29.34億美元(2011)甲氧基丙烯酸酯類嘧菌酯(19)31.71億美元(2011)商品化時間1996魚尼丁類氟蟲酰胺(5)8.25億美元(2011時只有兩個品種開始銷售)2007？農(nóng)藥的施用劑量已經(jīng)從60年代的平均1Kg/ha降低到當(dāng)前的平均10g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2013全新結(jié)構(gòu)革命性的更新?lián)Q代日本公司的作用農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技術(shù)交叉合成/測試技術(shù)互相借鑒共用設(shè)計/合成/測試/分析循環(huán)（DSTAcycle）從利平斯基規(guī)則(bioavailability)到農(nóng)化五規(guī)則多晶型研究長殘效期高性價比農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)抗性成本新MOA安全性技術(shù)指標(biāo)要求的變化毒性安全/選擇性區(qū)間活性活性提高，用量減小有機合成技術(shù)進步平行合成/自動合成/自動純化雜環(huán)合成/還原氨化/酰胺化/格氏試劑/醚化催化反應(yīng)金屬催化/有機小分子催化碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成成本合成（生產(chǎn)）技術(shù)的變化傳統(tǒng)上是Chemistryfirst分子結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜多變基于結(jié)構(gòu)基于片段檢測方法的進步，從植物本身到分子水平儀器工具的快速發(fā)展NMR/UPLC/MSIdea的來源成了瓶頸研發(fā)技術(shù)（手段）的變化分子量活性規(guī)?；?機械化/自動化要求更方便專業(yè)化的劑型多重功能劑型技術(shù)（手段）的變化登記要求的變化生物技術(shù)轉(zhuǎn)基因作物生物農(nóng)藥公眾的偏好特點，接近收獲期使用缺點，防止譜窄與化學(xué)防治共存，互相補充生物技術(shù)（手段）的發(fā)展變化新藥創(chuàng)新的研究方法藥物和受體氫鍵供體氫鍵受體芳環(huán)（疏水基團）正負離子基團，藥物和受體的結(jié)合方式：氫鍵，離子鍵，Pi疊加等計算機輔助設(shè)計在研發(fā)伊始和研發(fā)過程中使用計算機輔助設(shè)計可以起到指導(dǎo)作用包括基于配體（靶標(biāo)未知）和基于結(jié)構(gòu)（靶標(biāo)已知）藥物設(shè)計藥物設(shè)計軟件舉例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscoveryStudioSchrodingerMOE藥效團理論很多藥物（特別是農(nóng)藥）靶標(biāo)（受體或酶）的三維結(jié)構(gòu)尚不清楚但可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點與方式藥效團

（Pharmacophore）是分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負離子基團，芳環(huán)中心，疏水基團和親水基團等，在CADD中以不同顏色的區(qū)域來描述藥效團理論在藥物設(shè)計的應(yīng)用藥效團的確定基于受體的結(jié)構(gòu)信息，分析受體與藥物分子間的相互作用以推斷藥效團結(jié)構(gòu)；在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機制尚不明確時，對（一系列）化合物通過構(gòu)象分析、分子疊合等方法進行歸納得到對化合物活性起關(guān)鍵作用的基團信息藥效團可以用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特征保留藥效團結(jié)構(gòu)對結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進行簡化有可能依然保持生物活性。用藥效團模型對數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，得到的Hits化合物進行活性試驗篩選來發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是當(dāng)前CADD的重要應(yīng)用之一化合物數(shù)據(jù)庫分子對接基于結(jié)構(gòu)藥效團模型模擬搜尋基于配體生物測試進一步篩選研究CADD虛擬篩選基于配體的藥物設(shè)計—骨架躍遷如有可能首先判斷具有活性的化合物結(jié)合構(gòu)象在保持結(jié)合構(gòu)象基團的前提下，其中心部分用新的骨架進行替換通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì)通過骨架躍遷可以有效避開現(xiàn)有專利骨架躍遷如何區(qū)分化合物為不同骨架可以簡便的定義為采用不同的合成路線合成的化合物稱之為不同骨架化合物CADD:Recore/MOE/Schrodinger/DS羅非昔布Rofecoxib（默克） 伐地昔布Valdecoxib（輝瑞）骨架躍遷骨架躍遷既可以通過合理設(shè)計也可以借助CADD確定要替換的部位對化合物庫進行篩選給出結(jié)果SYP-Z048基于片段的藥物設(shè)計（FBDD）基于片段藥物設(shè)計原理:篩選為數(shù)不多的小分子量“片段”以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長或連接這些有活性的片段成為高活性的先導(dǎo)化合物已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力技術(shù)尚未見文獻報導(dǎo)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用小分子‘片段’一般只有比較低的活性，如何設(shè)計試驗和選取靶點是關(guān)鍵什么是“片段”定義會有所不同但總的來說:三規(guī)則：分子量MWt≤300,油水分配系數(shù)clogP≤3,氫鍵供體HBD≤3與HTS高通量篩選（Lipinski五規(guī)則）相比獲得有活性片段的幾率大大增加

HTS

FBLD理論上成藥區(qū)間（MW<500)1060

分子HTS化合物庫108

分子理論上片段區(qū)間（MW<160)107

分子片段化合物庫103

分子1052分之一 104分之一類藥性-利平斯基五規(guī)則總結(jié)大量藥物分子得出的經(jīng)驗規(guī)則利平斯基五規(guī)則：

分子量<500LogP<5<5個氫鍵供體(NH與OH的總和)<10個氫鍵受體(N與O的總和)

Veber加了另外一條規(guī)則：<10個自由旋轉(zhuǎn)的鍵不符合規(guī)則會造成吸收不好和生物利用度低(針對口服藥物)類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力，也影響其殘留和代謝農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣的要求未滿足所需的理化性質(zhì)會影響開發(fā)的新藥從實驗室向田間的轉(zhuǎn)化有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物影響物理性質(zhì)的因素包括分子量，親酯性，氫鍵供體數(shù)量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。

農(nóng)藥對化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同平均分子量較小較少的氫鍵供體多樣化類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則C.Tice,Pest.Sci.2000醫(yī)藥芽后除草劑殺蟲劑分子量<500150-500150-500mlogP<4.15<3.50to5.0alogP-<5.00to6.5氫鍵供體<5<3<2氫鍵受體<10>2to<12>1to<8可旋轉(zhuǎn)單鍵-<12<12

同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質(zhì)特別是親脂性的不同，其影響會導(dǎo)致在動植物體吸收分布傳導(dǎo)的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲害對象植物體內(nèi)傳導(dǎo)/向上/向下土壤中吸收葉面吸收靶標(biāo)對象的吸收蓄積非靶標(biāo)對象的吸收蓄積環(huán)境代謝和降解例： 苯氧菌胺 LogP2.9 葉面吸收很好 醚菌酯 LogP4.1 葉面吸收少 肟菌酯 LogP4.6 葉面吸收很少親脂性（LogP）在農(nóng)藥上的影響實驗室設(shè)備常規(guī)實驗室設(shè)備外，下列儀器可提高合成效率UPLC/MS超高壓色質(zhì)聯(lián)用分析系統(tǒng)自動柱色譜分離系統(tǒng)微波反應(yīng)器色質(zhì)聯(lián)用制備色譜數(shù)據(jù)庫小結(jié)謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH最易遭老板“炒”的15種員工廣東韋邦集團李雙華有人在工作中出了問題，于是首先想到的是換一家企業(yè)去工作，考慮的只是換一個環(huán)境而已，根本沒有反思自身的問題?？墒牵瑩Q了工作環(huán)境問題卻依然存在??！老板雖然換了，但他們考慮“炒魷魚”的因素是一致的。那么，老板眼中什么樣的人會被炒掉呢？這類對象一般是剛剛參加工作不久的職場新鮮人，對突發(fā)事件往往措手不及，結(jié)果行動常過分急躁，更甚者每次遇事每次如此，給老板留下不可調(diào)教的印象。01：不夠穩(wěn)重沉著喜歡夸夸其談，一旦需要實際操作時，往往發(fā)生許多困難，卻又找不出原因何在。02：理論與實際不能配合不能具體地評斷工作價值，往往分不清工作的目的是什么，是為了賺錢？還是為了立名？或是為了樂趣。給老板一種整個人渾渾噩噩的感覺。03：不夠成熟一旦出現(xiàn)失誤就無法釋懷，更無法從中領(lǐng)悟出正確的方法。04：對所犯的錯誤耿耿于懷只看重眼前區(qū)區(qū)小事，無法透過現(xiàn)象去把握實質(zhì)，沒有主次之分，往往怡誤很多機會。05：斤斤計較，分不清主次自信有很好的工作能力，但稍微涉及工作以外的其他方面，就極度缺乏自信心。06：過高評估自己的能力對工作匆忙做出決定，但朝令夕改，例如今天要求執(zhí)行A計劃，明天卻又把B計劃列為優(yōu)先。07：考慮問題不夠嚴(yán)謹、全面總是自己獨立執(zhí)行，不能與同事、領(lǐng)導(dǎo)融洽相處。08：與周圍環(huán)境不能相融需要獨自處理的事情，常常猶豫不決，不能當(dāng)機立斷而影響工作效率。09：遇事猶豫不決讓你定時完成的工作，總是找借口拖后，不能按時保質(zhì)完成，而且?guī)状沃罂偛灰姼倪M。10：辦事拖沓不守時自認為在某一方面有別人無法比擬的特長，便對其他任何人視而不見，一副“除我之外誰也不行”的態(tài)度。11：恃才傲物無論在什么人面前，都有一種自我貶低的傾向，做起事來畏畏縮縮，在領(lǐng)導(dǎo)面前更是覺得自己相形見絀。12：過分謙虛自認卑微工作中總是重復(fù)同一種方式，缺乏自我獨立創(chuàng)造的能力，不能出新。13：缺乏創(chuàng)