肝功能不全病理(bìnglǐ)生理學教研室第一頁，共七十一頁。編輯課件病例:患者，男，48歲，不睡，有時大聲哭叫，打罵家人，家人疑患者為精神病，要求住精神病科治療。既往史：7年前發現有慢性肝炎(ɡānyán)。未愈。體檢發現：極不合作,T37.9℃，心率96次/分，血壓90/60mmHg，肝病面容，鞏膜、皮膚黃染，面部及上胸部有數個蜘蛛痣，大小魚際發紅，腹呈蛙腹狀，腹壁靜脈曲張，有明顯移動性濁音，肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫。第二頁，共七十一頁。編輯課件實驗室檢查：RBC：4.2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.0×109/L，分類正常，HBAg(+),血清膽紅素65mmol/L，白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140?g/dL。住院當日突然嘔血約150ml，血為暗紅色、有血塊、經止血不再嘔血，但病人出現意識模糊，言語(yányǔ)錯亂，繼之昏迷。經乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋多巴，2天后神志恢復。給予足夠熱量，高維生素，低脂肪飲食，限制水、鈉攝入量、病情逐漸穩定。診斷(zhěnduàn)？治療(zhìliáo)是否合適？第三頁，共七十一頁。編輯課件第一節第四頁，共七十一頁。編輯課件機體可出現(chūxiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及腦性腦病等臨床綜合征。肝功能不全(Hepaticinsufficiency)各種(ɡèzhǒnɡ)病因肝臟細胞嚴重(yánzhòng)損害代謝、分泌、合成、解毒、免疫功能發生嚴重障礙肝功能衰竭(hepaticfailure)

第五頁，共七十一頁。編輯課件肝臟(gānzàng)疾病的常見病因營養性因素(yīnsù)：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等。生物性因素:寄生蟲、鉤端螺旋體、細菌(xìjūn)、病毒。化學性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，抗生素、中樞神經類藥、麻醉劑等。慢性酒精中毒遺傳因素：肝豆狀核變性、半乳糖血癥等。免疫性因素：慢性活動性肝炎等。第六頁，共七十一頁。編輯課件肝臟細胞(xìbāo)肝實質細胞（肝細胞）肝臟肝非實質細胞：肝巨噬細胞（枯否細胞）、肝星形細胞（貯脂細胞）、肝臟相關淋巴細胞（Pit細胞）和肝竇內皮細胞。第七頁，共七十一頁。編輯課件肝臟功能：在物質代謝中的作用1、糖代謝2、脂類代謝3、蛋白質代謝4、維生素代謝5、激素(jīsù)代謝中的作用生物轉化作用排泄作用通過肝糖原的合成(héchéng)、分解與糖異生來維持血糖的相對濃度。受胰島素及胰高血糖素的調節有助于脂類的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮體生成的主要場所；合成脂蛋白的主要場所；膽固醇代謝(dàixiè)的主要器官。合成多種血漿蛋白質，氨基酸脫氨基、合成尿素解氨毒吸收、貯存和轉化作用主要通過滅活激素發揮調節作用非營養性物質在肝臟內，經過氧化、還原、水解和結合反應，使脂溶性較強的物質獲得極性基團，增加水溶性，易于隨膽汁或尿液排出體外。膽汁酸、膽紅素等當肝內脂類含量超過肝重的5%

時，稱為脂肪肝(fattyliver)。第八頁，共七十一頁。編輯課件那么肝功能障礙(zhàngài)時會出現什么？為什么？第九頁，共七十一頁。編輯課件1、代謝障礙Metabolicdysfunction（1）糖代謝障礙表現：低血糖Hypoglycemia

機制(jīzhì)：（1）大量肝細胞壞死，肝糖原儲備減少；（2）肝細胞內質網上葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原轉變為葡萄糖過程障礙；（3）肝細胞滅活胰島素的功能降低。第十頁，共七十一頁。編輯課件（2）蛋白代謝(dàixiè)障礙：表現：低白蛋白血癥Hypoproteinemia

（血漿膠體滲透壓下降，運輸功能下降）

機制：肝細胞合成白蛋白albumin的能力下降第十一頁，共七十一頁。編輯課件2、水、電解質代謝紊亂(wěnluàn)（1）肝性腹水機制：①門脈高壓

②血漿膠體滲透壓下降

③淋巴回流受阻

④鈉水潴留腎小球濾過率GFR下降醛固酮增多心房利鈉肽降低

第十二頁，共七十一頁。編輯課件（2）電解質代謝紊亂①低鉀血癥Hypokalemia,機制：肝細胞對醛固酮的滅活能力下降；肝性腹水時，有效循環血量↓醛固酮分泌(fēnmì)↑

②低鈉血癥hyponatremia機制：有效循環血量↓ADH的分泌↑和滅活↓水潴留稀釋性低鈉血癥鈉水潴留稀釋性低鈉血癥

低Na+血癥時，水進入細胞內，引起細胞水腫。第十三頁，共七十一頁。編輯課件3、膽汁分泌和排泄障礙表現：黃疸jaundice機制：（1）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運輸障礙（2）肝臟對非脂型膽紅素攝取、結合障礙；（3）肝細胞轉化非脂型膽紅素的能力下降(xiàjiàng)；（4）肝臟對膽汁排泄障礙。

表現：膽汁淤滯Intrahepaticcholestasis

機制：膽汁酸（膽汁酸是膽汁流的重要驅動力）的攝入、運載、排泄障礙。

第十四頁，共七十一頁。編輯課件第十五頁，共七十一頁。編輯課件4、凝血與纖溶障礙表現：誘發DIC機制：凝血因子合成減少重要的抗凝物質（蛋白(dànbái)C、抗凝血酶Ⅲ）合成下降纖溶酶原、抗纖溶酶合成下降激活的凝血因子和纖溶酶原激活物滅活減少第十六頁，共七十一頁。編輯課件5、生物轉化功能障礙（1）藥物代謝障礙（2）解毒功能障礙（3）激素滅活功能(gōngnéng)減弱1、很多藥物可損害肝細胞，同時損害的肝細胞也降低了對藥物的代謝能力；2、白蛋白減少，血中游離(yóulí)的藥物增多；3、肝硬化側支循環的建立使藥物免于被細胞代謝。肝臟的解毒功能(gōngnéng)降低及側支循環的建立滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降第十七頁，共七十一頁。編輯課件（二）肝枯否細胞與腸源性內毒素血癥：1、來源：枯否細胞存在于肝竇內的巨噬細胞，來源于骨髓及血液中的單核細胞2、作用：（1）吞噬、清除來自腸道的異物、病毒細菌等（2）監視、抑制、殺傷腫瘤(zhǒngliú)細胞（3）清除衰老、破碎的紅細胞3、對肝細胞的損害（Kupffer細胞被激活）（1）產生活性氧殺滅細菌，同時可損害肝細胞；（2）可產生一系列生物活性物質和各種細胞因子，損傷肝臟（3）釋放組織因子，啟動凝血系統4、腸源性內毒素血癥1、肝臟枯否細胞吞噬功能障礙；2、門-體分流使腸道毒素(dúsù)直接進入體循環；3、內毒素從結腸漏出過多4、腸道內毒素吸收過多5、內毒素的清除減少第十八頁，共七十一頁。編輯課件（三）肝星形細胞與肝纖維化1、作用：肝星形細胞沿肝竇內皮細胞的外側面伸出樹枝狀突起，包圍肝竇內皮細胞，也與肝細胞相連。其胞體可以舒縮，使肝竇內徑(nèijìnɡ)發生改變調節肝竇血流。2、肝硬化的形成：正常肝臟，星形細胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內及周邊區星形細胞被活化，使肝臟纖維化。第十九頁，共七十一頁。編輯課件（四）肝竇內皮細胞與肝功能障礙特點：可產生抗凝因子，但其血栓調節蛋白表達低下，易凝血。缺乏基底膜，并有許多小孔，有利于物質交換(jiāohuàn)。肝竇內皮細胞損傷，產生一些生物活性物質和細胞因子，造成肝細胞損害第二十頁，共七十一頁。編輯課件（五）肝臟(gānzàng)相關淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞(liver-associatedlymphocytes,LAL)粘附在肝竇壁的淋巴細胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物質。慢性肝炎時，LAL可通過粘附分子粘附于肝竇內皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的肝細胞，也可對肝臟造成一定的損傷。第二十一頁，共七十一頁。編輯課件腹水(fùshuǐ)第二十二頁，共七十一頁。編輯課件第二節肝性腦病（hepaticencephalopathy)概念、分類、分期發病機制影響肝性腦病發生的因素肝性腦病治療(zhìliáo)的病理生理學基礎第二十三頁，共七十一頁。編輯課件一、概念、分類與分期(fēnqī)1、概念：肝性腦病（hepaticencephalopathy)：繼發于嚴重肝病的一系列神經精神綜合征。2、分類：可分為內源性和外源性。或分為急性、亞急性及慢性3、分期第一期（前驅期）：輕微的精神神經癥狀，少數人可出現撲翼樣震顫。第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關節。病理反射多（+），腦電圖異常。第三期（昏睡期）：有明顯昏睡和精神錯亂，肌張力增高，木僵，病理反射（+），腦電圖異常。第四期（昏迷期）：完全喪失神志(shénzhì)，不能喚醒。第二十四頁，共七十一頁。編輯課件肝性腦病各期的臨床表現性格(xìnggé)、行為改變撲翼樣震顫(zhènchàn)精神失常、意識(yìshí)障礙昏迷第二十五頁，共七十一頁。編輯課件二.肝性腦病的發病(fābìng)機制氨中毒學說假性神經遞質學說血漿氨基酸失衡學說GABA學說綜合學說.第二十六頁，共七十一頁。編輯課件（一）氨中毒(zhòngdú)學說第二十七頁，共七十一頁。編輯課件氨中毒(zhòngdú)(ammoniaintoxication)學說

提出這一學說的依據：1.肝硬化患者高蛋白飲食或攝入較多含氮物質（銨鹽、尿素）易誘發肝性腦病;2.大約有80%肝性腦病患者血氨升高。說明血氨升高與肝性腦病的發生有密切關系。3.用降低血氨的辦法，腦病緩解；4.給門體分流術后的狗喂飼肉食，可誘發肝性腦病。提出“氨中毒學說”第二十八頁，共七十一頁。編輯課件血氨的來源與去路：腸道細菌(xìjūn)門靜脈1.腸道食物蛋白NH3

尿素腎臟排出

2.肌肉收縮時其中腺苷酸分解可產NH33.腎(腎小管上皮細胞的谷氨酰胺分解產生)鳥氨酸循環(xúnhuán)肝第二十九頁，共七十一頁。編輯課件氨的生成(shēnɡchénɡ)與清除示意圖氨基酸尿素(niàosù)鳥氨酸循環(xúnhuán)腸肌肉血肝腎NH3的生成NH3的清除第三十頁，共七十一頁。編輯課件1.血氨水平升高的原因（1）尿毒合成不足,氨的清除不足肝功能障礙，肝內酶系統損害，使鳥氨酸循環受阻，NH3轉變為尿素的過程障礙；ATP供應減少；側枝(cèzhī)循環形成、門-體分流術，使NH3繞過肝臟入血。第三十一頁，共七十一頁。編輯課件（2）氨的產生過多①上消化道出血腸道細菌血液蛋白質NH3②肝硬化時胃腸道功能(gōngnéng)紊亂，未消化的蛋白質細菌生長活躍，產NH3

③合并肝腎綜合征血尿素彌散到胃腸道尿素酶尿素NH3

④肌肉震顫產生NH3.第三十二頁，共七十一頁。編輯課件血氨升高(shēnɡɡāo)的原因腦清除(qīngchú)不足生成(shēnɡchénɡ)增多鳥氨酸循環NH3腸細菌尿素氨基酸尿素酶尿素第三十三頁，共七十一頁。編輯課件2.氨對腦組織的毒性作用正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通過血腦屏障，當NH3↑后NH3可自由通過血腦屏障，另外當通透性增高時NH3也可易通過血腦屏障。可出現以下作用：（1）干擾腦組織的能量代謝：主要是干擾葡萄糖生物氧化(yǎnghuà)的正常進行。第三十四頁，共七十一頁。編輯課件氨對腦組織的毒性(dúxìnɡ)作用第三十五頁，共七十一頁。編輯課件NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗(xiāohào)a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP第三十六頁，共七十一頁。編輯課件(2)使腦內神經遞質發生改變（谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質減少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性遞質增多）

1）氨抑制丙酮酸氧化(yǎnghuà)脫羧過程丙酮酸乙酰COA+膽堿

乙酰膽堿

—NH3第三十七頁，共七十一頁。編輯課件r-氨基丁酸轉氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺第三十八頁，共七十一頁。編輯課件K+Na+NH3NH3（3）氨對神經細胞膜的抑制作用1）

氨干擾神經細胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可與鉀離子競爭(jìngzhēng)通過細胞膜上，細胞內缺鉀。第三十九頁，共七十一頁。編輯課件用氨中毒學說難以解釋的事實：1、肝性昏迷患者(huànzhě)約20%血氨是正常的，有的肝硬化患者血氨很高但不發生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨雖然明顯升高，但經處理后血氨轉為正常時癥狀無好轉3、暴發性肝炎病人，減氨療法無效果第四十頁，共七十一頁。編輯課件（二）假性神經遞質學說(xuéshuō)第四十一頁，共七十一頁。編輯課件

假性神經遞質學說(falseneurotransmitterhepothesis)

由于Parkes在1970年報道左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功，其后Fischer等提出假性神經遞質學說。該學說認為，肝性腦病的發生是由于假神經遞質在網狀結構的神經突觸部位堆積，使神經突觸部位沖動的傳遞發生障礙(zhàngài)，從而引起神經系統的功能障礙(zhàngài)。第四十二頁，共七十一頁。編輯課件

網狀結構位于中樞神經系統的中軸位置，對維持大腦皮層(dànǎo-pícéng)興奮和醒覺有特殊作用。第四十三頁，共七十一頁。編輯課件腦干網狀結構的主要機能1.覺醒與睡眠的調節2.注意力3.調節肌肉張力4.呼吸調節5.心血管反射(fǎnshè)中樞6.嘔吐中樞病變時可能出現的臨床表現1.意識障礙2.幻覺3.眩暈4.眼球運動障礙5.循環功能障礙6.呼吸(hūxī)功能障礙7.呃逆第四十四頁，共七十一頁。編輯課件多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦干網狀結構覺醒(juéxǐng)覺醒(juéxǐng)障礙嗜睡昏迷競爭皮層網狀結構示意圖生理肝性腦病第四十五頁，共七十一頁。編輯課件正常(zhèngcháng)及假神經遞質去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺第四十六頁，共七十一頁。編輯課件

腸苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺單胺氧化酶氧化(yǎnghuà)分解側枝循環肝血液(xuèyè)腦酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺?-羥化酶第四十七頁，共七十一頁。編輯課件（三）氨基酸失衡(shīhénɡ)學說第四十八頁，共七十一頁。編輯課件正常情況(qíngkuàng)下血漿支鏈氨基酸(BCAA):亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性腦病時

BCAA/AAA=0.6-1.2。第四十九頁，共七十一頁。編輯課件.為什么比值降低(jiàngdī)呢？

().肝功能障礙時,對胰島素的滅活減少。

胰島素肌肉分解、利用BCAA

()．肝功能障礙胰高血糖素滅活減少，胰高血糖素組織蛋白分解代謝使大量AAA

從肝臟和肌肉釋放入血

().肝功能障礙,AAA在肝轉化能力BCAAAAAAAA第五十頁，共七十一頁。編輯課件2.氨基酸失衡(shīhénɡ)與肝性腦病支鏈氨基酸與芳香族氨基酸同一個載體

第五十一頁，共七十一頁。編輯課件支鏈氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基(ānjī)酸脫羧酶酪胺?-羥化酶羥苯乙醇胺酪氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素多巴脫羧酶?-羥化酶色氨酸5-羥色胺血漿(xuèjiāng)色氨酸羥化酶腦苯丙氨酸羥化酶血腦屏障第五十二頁，共七十一頁。編輯課件假性神經遞質學說與血漿氨基酸失衡學說不能解釋的現象1、在動物實驗中，使正常大鼠腦的多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍然清醒(qīngxǐng)。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。3、給某些肝性腦病的肝硬化患者輸注BCAA，腦病未見明顯改善。第五十三頁，共七十一頁。編輯課件（四）GABA學說(xuéshuō)第五十四頁，共七十一頁。編輯課件

1980年在家兔實驗性肝性腦病中發現血清(xuèqīng)GABA水平升高，在發生肝性腦病的動物和患者均發現GABA受體數量增多。第五十五頁，共七十一頁。編輯課件血清GABA主要來源于腸道，經門靜脈入肝被清除。正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏障，但實驗發現(fāxiàn)肝功能衰竭（血腦屏障通透性增強）時GABA通過血腦屏障進入腦組織增多。進入腦組織的GABA與突觸前后神經元的特異性GABA受體相結合而發揮其抑制作用.第五十六頁，共七十一頁。編輯課件腸Cl-GABA腦神經元突觸前后(qiánhòu)膜上GABA受體血腦屏障第五十七頁，共七十一頁。編輯課件（五）其它(qítā)神經毒質在肝性腦病中的作用1、含硫氨基酸含硫化合物肝解毒(jiědú)升高(shēnɡɡāo)可從呼吸道排出肝臭抑制尿素合成抑制線粒體的呼吸過程抑制Na-K-ATP酶活性腸道細菌嚴重肝病正常第五十八頁，共七十一頁。編輯課件2、脂肪酸肝清除(qīngchú)抑制(yìzhì)神經細胞Na＋-K＋-ATP酶活性3、酪氨酸酚肝解毒(jiědú)4、色氨酸吲哚、甲基吲哚肝解毒正常嚴重肝病可引起肝性腦病第五十九頁，共七十一頁。編輯課件三、肝性腦病的影響(yǐngxiǎng)因素第六十頁，共七十一頁。編輯課件1、氮的負荷增加外源：上消化出血，過量蛋白飲食，輸血(shūxuè)內源：肝腎綜合征等所致的氮質血癥、低鉀性堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等內源性氮負荷過重第六十一頁，共七十一頁。編輯課件

2、血腦屏障通透性增加TNF-α可使血腦屏障內皮細胞骨架重組，使其通透性增高(zēnggāo)。IL-6也可使血腦屏障的通透性，增強氨的彌散效果嚴重肝病患者合并的高碳酸血癥、脂肪酸以及飲酒等也可使血腦屏障通透性增高第六十二頁，共七十一頁。編輯課件3、腦敏感性增高嚴重(yánzhòng)肝病患者，體內各種神經毒質增多，在毒性物質的作用下，腦對藥物或氨等毒性物質的敏感性增高。因而當使用止痛、鎮靜、麻醉以及氯化銨等藥物時，則易誘發肝性腦病。感染、缺氧、電解質紊亂等也可增強腦對毒性物質的而誘發肝性腦病第六十三頁，共七十一頁。編輯課件

四、肝性腦病防治的病理生理基礎

（一）防止誘因

1、減少氮負荷：嚴格控制蛋白攝入量氮負荷，以糖為主供應能量。2、避免飲食粗糙質硬，防止上消化道大出血。

3、防止便秘，以減少腸道有毒物質進入體內4、注意預防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(yòufā)肝性腦病5、由于患者血腦屏障通透性增強、腦敏感性增高，用藥要慎重。第六十四頁，共七十一頁。編輯課件（二）降低血氨：

1、口服乳果糖：一方面導瀉，減少毒素產生和吸收(xīshōu)。另一方面腸道PH↓，NH3→NH4+，吸引血NH3向腸道擴散。2、糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂，特別是要注意糾正堿中毒

3、應用谷氨酸結合氨、精氨酸維持鳥氨酸循環，降低血氨。

4、口服新霉素等抑制腸道細菌，減少產氨。第六十五頁，共七十一頁。編輯課件（三）其他治療措施(cuòshī)

可口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，糾正氨基酸的不平衡。可給左旋多巴，促進患者清醒。臨床上也配合采取一些保護腦細胞功能、維持呼吸暢、防止腦水腫等措施。（四）肝移植

第六十六頁，共七十一頁。編輯課件第三節肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome,HRS