-----優質資料-----優質資料技術轉移管理規程編號：SMP原編號：無起草人：日期：部門審核：日期：QA審核：日期：批準人：日期：發布日期：實施日期：分發號：頒發部門：質量部分發部門：QA、QC、生產部、工程設備部、物管部、技術研發部1目的制定技術轉移管理規程，規X藥品從研發單位或原生產商轉移至本公司的管理程序，以確保技術轉移管理符合GMP要求。2X圍所有轉移至本公司生產的新產品。3職責技術研發部、質量部、生產部、工程設備部、物管部有關人員嚴格執行以下程序。4內容藥品技術轉移是指將藥品的知識、技術以及相關聯的產品和工藝過程從研發部或持有藥品注冊證生產企業轉移至本公司生產的過程。藥品技術轉移的內容包括：生產工藝、中控項目、原輔料和成品標準、檢驗方法及其它與產品質量相關聯的技術、知識。轉移方：技術研發部或另一生產企業。接收方：公司的生產系統包括生產部、質量部、物管部、工程設備部（如適用）。技術轉移的X圍包括：首次轉移——產品從研發階段轉入生產階段；二次轉移——已上市產品在不同生產企業間的相互轉移。人員及職責藥品技術轉移一般實行項目管理，應由轉移方和接收方共同組建藥品技術轉移項目組，項目負責人應由接收方擔任。轉移小組的構成應包括，但不限于下列方面：技術研發部或另一生產企業（轉移方）生產部門（轉移方、接收方）質量部門（轉移方、接收方）物管部（轉移方、接收方）工程設備部（如適用）（轉移方、接收方）項目負責人應具有豐富的生產實踐經驗，一般由接收方質量管理部門的資深人員擔任。其職責包括但不限于：代表接收方與轉移方簽訂技術轉移合同；組成項目組，制定項目計劃和預算；領導項目組，從總體上把握整個項目的進展和預算控制；負責轉移方提供所有技術資料、樣品、原輔料（必要時）的接收；負責將整個項目分為若干子項目，分配給相關人員，并監督執行；協調并跟蹤各子項目進程，必要時向轉移方提出技術培訓的要求；負責技術評估/風險評估報告、技術轉移方案與報告的批準。轉移方，應由該藥品的研發者作為項目組成員。必要時，藥品研發中負責處方、工藝、質量研究的人員均應加入項目組，以確保藥品開發過程XX息的完全轉移。轉移方的主要職責包括但不限于：提供所有的技術資料，如原輔料生產商和質量標準、處方、生產方法、中間控制標準、成品質量標準、包裝材料質量標準、穩定性數據、藥品與包材相容性實驗數據等等；提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時）；提供技術支持，必要時提供技術培訓；參與技術轉移過程中的風險評估，特別是對需要進行變更的內容進行評估；負責起草技術轉移方案，如分析方法轉移、處方和工藝的轉移等等，與接收方一起完成3批工藝驗證且數據穩定，如不穩定繼續協助接收方驗證產品。工藝設備轉移（必要時）；提供相關產品的藥品注冊資料（必要時）。接收方質量部主要是進行法規符合性評估，并負責質量標準、檢驗方法的轉移。其主要職責包括但不限于：※負責評估原輔料、包裝材料、中間產品、成品的質量標準，并起草評估報告；※負責制定原輔料、包裝材料、中間產品、成品的內部質量標準；※協助轉移方進行分析方法轉移并復核分析方法轉移報告，或進行分析方法驗證并起草分析方法驗證報告；※制定穩定性研究方案；※評估整個技術轉移過程的法規符合性；※負責原輔料及包裝材料供應商資料的審核和批準；※負責包裝設計的審核和批準；※負責整個轉移過程的文件（包括圖紙）歸檔。生產部門作為接收方的一員，主要工作是協助轉移方確定商業化生產的的處方和工藝。其主要職責包括但不限于：※協助轉移方進行生產處方、生產工藝的轉移并復核轉移報告；※負責樣品試機，生產設備的性能確認；※設施及公用系統能力和資格確認；※負責轉移過程中的試驗批生產；※負責實施工藝驗證。工程設備部主要負責提供產品生產所必需的環境、介質等。若待轉移藥品生產所需的環境或介質，現條件下不能提供，則工程部需參與到項目中，確認對現有設施、設備是否需要進行改進、改建；如轉移設備時，需要對設備進行確認。物管部（如適用）※核對原輔料供應商信息；※核對包裝材料供應商信息；※準備試生產需要的原輔料及包裝材料；※準備用于試機的包裝材料樣品。主要配備相應的技術人員及培訓，如現條件下不能提供，則人力資源部需要參與項目中，招聘相應的人員。藥品技術轉移流程公司應根據《技術轉移項目流程圖》（F-SMP）的要求進行技術轉移。藥品技術轉移可通過項目管理的方式進行。項目確立后首先確定項目負責人和項目組成員。項目負責人負責召集分別來自轉移方和接收方的項目組成員召開首次會議，明確分工并確定初步時間表。在整個項目進行過程中，項目負責人應定期召集會議，協調、解決發生的問題并安排下一步工作。技術文件準備和傳遞項目負責人應與轉移方聯系獲取必需的文件資料和樣品以及幫助，轉移方應提供文件轉移的目錄，文件轉移不僅僅是實物的移動，還應該對文件內容進行初步核對，如相關文件、圖紙是否齊全，有無缺頁、漏項，有無明顯不符合法規要求的內容，轉移方和接收方在核對無誤后，均應簽字以表示文件交接完成。包括：※質量綜述；※處方：單位處方和生產處方；※生產工藝（按工序）；※批生產記錄；※工藝驗證報告；※清潔驗證：清潔規程和清潔驗證報告；※成品質量標準：內控標準、注冊標準和檢驗方法及驗證報告；※原料：質量標準、檢驗方法及驗證報告、生產工藝、生產商和穩定性報告；※輔料：質量標準和生產商；※包裝材料：質量標準、生產商和容器密封性試驗；※成品穩定性考察報告；※其他相關注冊文件；※對產品和生產工藝、產品檢驗的技術培訓。技術評估技術評估在整個轉移過程中起著承上啟下的作用。評估主要是根據文件資料，評估藥品商業化生產所用材料、設備、處方、工藝等與研發階段的差異。評估由雙方共同進行，由接收方負責，轉移方提供技術支持。對評估結果雙方應簽字確認。評估對象主要為：原輔料、包裝材料來源與標準是否適用；設備能力；不同批量、原輔料變化對處方的影響；工藝流程、中間控制項目、檢驗方法是否適用。應逐一列出研發階段與商業化生產后的差別，并評估可能帶來的影響。原輔料、包裝材料※原輔料、包裝材料的相關文件主要是質量標準（包括物料特性）和生產商。※如原生產商繼續生產使用的原輔料、包裝材料，可選用原生產商或另選用新生產商。※如原生產商已不再生產，轉移方應采用分類研究的方法，詳細列出了原輔料、包裝材料的特性及對生產工藝和制劑的影響前提下選用新生產商。※選用新生產商時，雙方必須評估新生產商的原輔料、包裝材料，從而確保其性質與原來使用的物料相同或不影響成品質量。※更換生產商時需進行考察，以確定對最終產品質量的影響。公用系統、設備※研發階段所得數據均基于實驗室設備的生產，商業化生產的設備不可能都與之完全相同。因此，需對研發設備和生產設備的原理、能力等進行比較，根據比較結果、研發數據以及預期用途，對商業化生產的設備性能提出要求，并進行性能確認。必要時，需要進行設備改造或采購新設備。與待轉移藥品相適應的公用系統在轉移過程中必須加以考慮。若需建立新公用系統，則必須建立此系統的設計要求并加以確認。公用系統、設備的確認包括DQ、IQ、OQ、PQ，具體可參考《藥品生產驗證指南》、GMP法規中的相關規定進行確認。※若從另一生產企業為轉移方，需對原企業的生產設備和公司的生產設備的原理、能力等進行比較，根據比較結果、數據以及預期用途，對生產的設備性能提出要求，并進行性能確認。必要時，需要進行設備改造或采購新設備并進行相應的DQ、IQ、OQ、PQ確認。若原生產企業的設備搬遷至接收方，設備也需經過相應的確認。處方、工藝※根據轉移方的處方和工藝，評估其是否適應接收方生產。※評估的內容包括：比較轉移方和接收方物料來源，評估原料來源變化對處方工藝的影響；比較轉移方和接收方設備差異，評估可能引起的工藝參數的變化；評估批量差異引起的工藝參數變化；評估工藝流程的差異。檢驗方法※檢驗方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產品、中控項目的檢驗方法，還包括清潔驗證的檢驗方法，以及在研發過程中使用而在正式生產時不使用的方法，如某些雜質的測定方法。※評估研發階段的檢驗方法在商業化生產工廠的適應性。若適用，再準備方法轉移；若不適用，則需開發新方法并進行驗證。轉移方案根據評估結果確定總體轉移方案，即放大生產試驗方案或企業之間的轉移生產方案。總體轉移方案應由各子方案組成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統與設備的確認、處方工藝的選擇、檢驗方法的轉移或驗證。所有試驗方案必須由質量管理部門批準。各方案中應包含具體的試驗方法、取樣計劃、接收標準。取樣計劃應明確取樣位置和取本數，樣本數應具有統計學意義。應針對每一過程制定接收標準，只有前續過程達到接收標準后，才可進入下一個過程的試驗。如混合，接收標準為含量均勻度符合藥典要求；干燥，接收標準為水份含量在一定X圍內；壓片，接收標準為溶出度與研發階段產品溶出度無顯著性差異、含量均勻度符合藥典規定。接收標準中還應規定各項的檢驗方法，方法均應通過驗證。為避免偶然誤差帶來的影響，檢驗一般要求由同一檢驗員、在同一天、在同一臺儀器上進行。檢驗方法的轉移模式相對比較固定，一般是使用同批樣品，由轉移方、接收方按同樣的方法檢驗，將所得結果進行統計分析或與接收標準比較，符合要求者即認為轉移成功。接收標準由雙方共同確定。一般至少獲得6組數據。若未達到接收標準，則必須調查原因，必要時修訂接收標準。接收標準的修訂必須嚴格控制，須說明原因，由雙方確認，并作為方法轉移的一部分歸檔保存。若檢驗方法發生了改變，則必須重新驗證。系統確認接收方應比較轉移過來的工藝過程所需要的設備、設施與目前具備的設備、設施間的差異，確定新購設備或改造設備進行系統或單元水平評估，對質量體系直接影響或關鍵系統進行DQ、IQ、OQ、PQ確認。工藝驗證工藝驗證是產品生命周期的重要里程碑，它將實際使用的原輔料、已確認的設備、設施、公用系統、經培訓的人員、商業化生產工藝、控制程序及各種成分組合在一起，生產商業化批號的產品，證明其能進行重復性的商業生產。工藝驗證應有一個更高標準的取樣、額外測試以及更嚴格的工藝性能檢查。監控和檢測的水平應足以確認加工批號產品的質量均一性。實施工藝驗證前應有書面的方案，方案中需包括生產條件（如原輔料投入、控制參數、工藝限度、中控指標）、取樣計劃（包括取樣點、取樣數量、取樣頻率）、接收標準等內容，還應包括對偏差的處理方法和對不符合數據處理的規定。方案必須經相關部門和質量管理部門的審核批準后方可實施。方案實施前，應確認原輔料來源、設施設備的確認情況、人員培訓情況、涉及分析方法的驗證情況等內容。確認無誤后，即可正式實施方案。實施工藝驗證必須遵循商業化生產的工藝與常規程序，即原輔料、生產環境、生產介質、人員和生產步驟等均應與預期日常生產時的操作相同。工藝驗證必須連續生產3批。工藝驗證生產結束后，應起草工藝驗證報告。報告應對所得數據匯總并分析，評價任何預期之外的觀察結果以及方案中沒有規定的額外數據，討論總結不符合項以及其他相關信息。報告必須有明確結論，及判斷工藝是否可視為處于受控狀態，或還需額外進行哪些試驗。報告應有適當部門與質量管理部門的審核與批準。首先檢查工藝驗證準備工作是否完成，包括設備、設施、系統確認、清潔驗證策略、分析方法驗證是否完成。然后通過風險評估的方法確定預驗證批次以及驗證的X圍和方法。確認生產處方和工藝能夠符合法規要求，同時確保藥品生產工藝規程得以實現，主要包括：轉移方和接收方處方比較，轉移方和接收方物料來源比較；評估來源變化；轉移方和接收方生產工藝流程比較，轉移方和接收方生產工藝步驟比較，清潔方法和溶劑的比較，轉移方和接收方包裝材料比較。清潔驗證清潔驗證一般可與工藝驗證同步進行：每批工藝驗證結束后即按照規程進行清潔并取樣。通過對所轉移工藝過程的清潔知識（清潔方法、清潔溶劑、殘留物質等）的理解，評價所轉移工藝過程的清潔要求是否影響目前清潔驗證狀態，如果確認對當前清潔驗證系統狀態有影響則必須進行清潔驗證。清潔驗證應該連續驗證3批次。分析方法驗證方法驗證由轉移方提供技術支持，必要時派人現場指導和培訓；接收方負責進行驗證。方案中的接受標準需經雙方簽字確認后進行驗證。若修改，需征得雙方同意。對采用藥典收載的方法應至少進行系統適應性確認；研發部和生產系統的技術轉移，在進行分析方法轉移，比較轉移方和本公司實驗室的設備和能力，按照既定的方案兩方共同進行樣品檢驗和分析方法傳遞；另一生產企業和生產系統進行的技術轉移，應進行分析方法驗證。穩定性考察對工藝驗證的3批產品進行長期和加速穩定性考察。文件藥品技術轉移，是一個復雜、延續時間長、涉及多學科多部門的過程，為開展有效溝通，文件整理是至關重要的一環。所有工作均應有文件規定，文件必須由質量管理部門批準。這些文件除在技術轉移過程中發揮作用外，還可為日后生產提供技術資料信息。相關文件主要包括：※項目總計劃，包括項目負責人、項目組成員、項目進度安排、預算；※文件轉移報告，包括轉移的文件目錄、轉移方和接收方簽名確認；※技術評估報告；※技術轉移方案與報告，此處分為若干子方案、報告。如：設備設施確認方案與報告、處方轉移方案與報告、工藝步驟轉移方案與報告、檢驗方法轉移方案與報告等等。※相關的變更控制；※工藝驗證方案與報告；※清潔驗證方案與報告；※檢驗方法驗證方案和報告；※穩定性考察方案和報告；※轉移對藥品法規的影響；※對安全環保方面進行評估，確認安全環保方面能夠符合法規要求；※技術轉移匯總報告。以上所有文件應安排專人整理、保管，并在項目結束后歸檔保存。轉移結束的可接受標準生產工藝轉移報告確定的所有跟進活動已關閉；工藝驗證完成，工藝驗證報告符合要求；接收方獲得相關藥監部門批準；接收方獲得注冊批準；工藝符合注冊要求；在常規生產批次中所實施的監控獲雙方同意；所有跟蹤任務均已完成；在完成確認批后，將所得的結果與預定的技術接受標準進行比較，需符合規定。設計空間設計空間是指已被證明能保證藥品質量的工藝參數的確定X圍。企業確立特定藥品設計空間的能力，能證明他們對產品和工藝的知識水平。只要生產企業在設計空間內進行操作，工藝參數和處方屬性在將來發生變更時，不需要再進行注冊申請。鼓勵在藥品研發和生產轉移過程中確定設計空間，這可給生產企業帶來更大的技術革新空間，也可節省因頻繁進行變更注冊所消耗的大量資源。批準上市在項目轉移過程中應制定工藝規程、分析方法標準操作規程，驗證方案，穩定性研究方案等，完成所有轉移任務并提交所有文件進行藥品注冊后，方可以進行市售產品的生產。5附件技術轉移流程圖（F-SMP）注冊品種生產、檢驗申請表（R-SMP）品種工藝交接確認表（R-SMP）6歷史版本號實施日期文件修訂內容A根據新版GMP（2010版）要求重新制定。建立技術轉移項目項目負責人建立技術轉移項目項目負責人（接收方）組建項目小組（接收方）項目負責人（轉移方）技術傳遞方案/計劃技術文件準備技術文件傳遞技術問題評估變更控制穩定性研究策略法規符合性評估差距分析和糾正措施分析方法驗證/傳遞檢驗規程和標準包裝評估包裝設計原料來源設備轉移/購買（可選）設備升級（可選）設備確認小試批/穩定性批（可選）技術培訓驗證批準上市驗證計劃F-SMP注冊品種生產、檢驗申請表R-SMP注冊品種生產、檢驗申請表R-SMP產品名稱:工藝交接工藝驗證現場考核規格：批量：包裝規格：批次：工藝處方：質量標準：物料名稱型號廠家備注技術研發部配合完成的工作QA和QC配合完成的工作提交部門負責人簽字：