cl抗癌協(xié)會(huì)：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診療指南（系列十六）16乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診療指南概述在晚期乳腺癌中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%?75%，而首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%?50%。骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SRE）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見的并發(fā)癥。SRE包括骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療后癥狀（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫所行的放療）及高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移的診斷方法骨放射性核素顯像（ECT）是骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身顯像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)；但也存在特異度較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點(diǎn)。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷。乳腺癌分期高于T3N1M0患者進(jìn)步行常規(guī)分期檢查。骨ECT檢查也可選擇性地用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查。MRI、CT和X線檢查是骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法。對(duì)于骨ECT掃描異常的患者，應(yīng)該針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行 MRI、CT（骨窗）及X線檢查，以確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移情況，并了解骨破壞的嚴(yán)重程度。PET/CT可以直接反映腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入，已有臨床研究提示，18F-FDGPET/CT具有與骨ECT相似的靈敏度，更高的特異度，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨ECT；但是專家組認(rèn)為目前PET/CT在骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值有待于進(jìn)一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦。所以，骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷，ECT可以作為初篩檢查，X線、CT和MRI可以明確有無(wú)骨轉(zhuǎn)移，PET/CT的價(jià)值尚待進(jìn)一步研究。臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用，必要時(shí)需要通過骨活檢取得病理學(xué)診斷。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多為多發(fā)性溶骨性病變，有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)中表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對(duì)這部分患者應(yīng)追溯其首診時(shí)的X線攝片是否有溶骨性改變。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接對(duì)生命構(gòu)成威脅；有效的治療手段較多，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)。骨轉(zhuǎn)移的治療治疔目標(biāo)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)：①緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；②預(yù)防和治療SRE;③控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期。治疔方案乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌已經(jīng)是明顯的全身性疾病，可以選擇的治療手段有：①化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等；②雙瞬酸鹽治療；③手術(shù)治療；④放射治療；⑤鎮(zhèn)痛和其他支持治療。應(yīng)根據(jù)患者具體病情，制定個(gè)體化綜合治療方案（圖5）。圖5乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療治療原則全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基本藥物治療，雙瞬酸鹽類可以預(yù)防和治療 SRE。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇治療方案，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PR）、HER2情況、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展是否緩慢。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療，疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療，而 HER2過表達(dá)的患者應(yīng)考慮含曲妥珠單抗的治療方案。進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點(diǎn)：⑴原發(fā)和/或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性。⑵術(shù)后PFS較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）。⑶僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）。激素反應(yīng)性乳腺癌的概念，是基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療，認(rèn)為滿足下列條件的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：⑴原發(fā)灶和/或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和/或PR陽(yáng)性。⑵術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng)。⑶既往內(nèi)分泌治療曾獲益。基于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移一般不直接構(gòu)成生命威脅，且不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)，因此盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳腺癌患者，如治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定則應(yīng)視為臨床獲益，因?yàn)槌掷m(xù)穩(wěn)定6個(gè)月以上的患者生存期與臨床緩解（CR+PR）的患者相同。鑒于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥，可以盡量延長(zhǎng)治療用藥時(shí)間，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選藥物為氟維司群或第3代芳香化酶抑制劑，因?yàn)樵谒舴抑委熓〉膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療中，第3代芳香化酶抑制劑（包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）比甲地孕酮更有效。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療中，第3代芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于他莫昔芬。氟維司群500mg在初治4期的一線內(nèi)分泌治療中明顯優(yōu)于第3代芳香化酶抑制劑，尤其是無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。CDK4/6抑制劑（哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利等3種CDK4/6抑制劑已在歐美等多個(gè)國(guó)家獲批；哌柏西利已在我國(guó)上市）聯(lián)合第3代芳香化酶抑制劑可以進(jìn)一步提升療效。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌激素受體陽(yáng)性患者適合或需要用芳香化酶抑制劑進(jìn)行內(nèi)分泌治療時(shí)，首選雙側(cè)卵巢切除手術(shù)，后續(xù)聯(lián)合芳香化酶抑制劑。藥物性卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑也是可以考慮的方案，但尚缺乏臨床證據(jù)。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如ER和PR陰性、術(shù)后無(wú)病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)者應(yīng)考慮化療。具體化療方案參考全身治療指南（晚期/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療部分），但單純骨轉(zhuǎn)移患者一般不采用聯(lián)合化療。放射治療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量及活動(dòng)能力的主要原因。脊椎、股骨等負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)性約 30%，病理性骨折將顯著影響患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的危險(xiǎn)。放射治療方法包括體外照射與放射性核素治療2類。體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法。體外照射的主要適應(yīng)證：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。3種方案照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單次放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適用于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥患者。放射性核素治療對(duì)緩解全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效，但是有些核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復(fù)較緩慢，約需12周，可能會(huì)影響化療的實(shí)施。因此，放射性核素治療的臨床應(yīng)用應(yīng)充分考慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)。放射治療緩解骨痛的有效率為59%?88%。值得注意的是，放療緩解骨痛的顯效需要一定的時(shí)間，因此對(duì)于在放射治療明顯顯效前的患者及放射治療不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根據(jù)患者的疼痛程度使用鎮(zhèn)痛藥以及必要的雙瞬酸鹽治療，可以使用負(fù)荷劑量。手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移外科治療的目的是提高患者生活質(zhì)量，骨外科技術(shù)的進(jìn)步能夠使癌癥骨轉(zhuǎn)移患者最大限度地解決對(duì)神經(jīng)的壓迫、減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量。應(yīng)該對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者密切隨訪觀察、早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，對(duì)具有潛在病理性骨折的長(zhǎng)骨是否需要手術(shù)作出恰當(dāng)?shù)呐袛嘁彩翘岣呋颊呱钯|(zhì)量的重要保證。外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間大于4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性地用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑大于2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞大于50%，預(yù)期生存時(shí)間大于4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。鎮(zhèn)耐治療鎮(zhèn)痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的鎮(zhèn)痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥三階梯鎮(zhèn)痛指導(dǎo)原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥，按時(shí)給藥，個(gè)體化給藥，注意具體細(xì)節(jié)。止痛藥物包括非笛體類抗炎鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥和輔助用藥。常用的非笛體類抗炎鎮(zhèn)痛藥包括對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布和氯諾昔康等。常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因和美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇類藥、神經(jīng)弛緩劑和糖皮質(zhì)激素等。非笛體類抗炎鎮(zhèn)痛藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳時(shí)，或出現(xiàn)中重度疼痛時(shí)，推薦合用阿片類鎮(zhèn)痛藥。選擇阿片緩釋劑按時(shí)用藥，有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時(shí)，大約63%的骨轉(zhuǎn)移患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。對(duì)頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者，可以通過增加鎮(zhèn)痛藥的按時(shí)用藥劑量緩解疼痛。對(duì)少數(shù)患者，無(wú)法通過增加鎮(zhèn)痛藥劑量控制疼痛，甚至因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)，而不能增加用藥劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效鎮(zhèn)痛藥。控制突發(fā)性疼痛的短效鎮(zhèn)痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%?10%。對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛患者，可考慮使用患者自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥。例如出現(xiàn)灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用阿米替林、去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用加巴噴丁或卡馬西平等藥物。鎮(zhèn)痛藥可與雙瞬酸鹽類藥、放療等方法綜合治療。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)雙膦酸鹽類藥物的共性和個(gè)性作用原理雙膦酸鹽是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽類藥物可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用。雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能，抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。適應(yīng)證①高鈣血癥；②骨痛;③治療和預(yù)防SRE。SRE對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折、脊髓壓迫、為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療、骨骼手術(shù)、改變抗癌方案以治療骨痛、惡性腫瘤所致高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用雙瞬酸鹽的主要目的正是降低SRE的發(fā)生率。臨床研究證實(shí)，雙瞬酸鹽類藥物可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。正如英國(guó)國(guó)家臨床推薦治療方案研究所（NICE）的建議，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明，雙瞬酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE。所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，如果預(yù)期生存時(shí)間大于或等于3個(gè)月，且血肌酐低于30mg/L，在治療病情所需的化療藥物和激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療。臨床用藥及使用方法雙瞬酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。第1代雙瞬酸鹽以氯瞬酸二鈉為代表，這些藥物在 30年前進(jìn)入臨床使用。用量和用法：氯瞬酸二鈉目前有靜脈、口服 2種制劑可供選擇，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。臨床上也可以先采用靜脈滴注氯瞬酸二鈉400mg/d，連用3d，而后口服氯瞬酸二鈉1600mg/d，共3?4周作為1個(gè)周期的用法。氯瞬酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯瞬酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水分?jǐn)z入。氯瞬酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服。任何情況下不能將氯瞬酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽(yáng)離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯瞬酸鹽的吸收。第2代是含氮的雙瞬酸鹽，包括帕米瞬酸二鈉、阿侖瞬酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強(qiáng)于第1代藥物。用量和用法：帕米瞬酸鹽靜脈滴注，每次60?90mg，輸注時(shí)間不短于2h,每3?4周用藥1次。第3代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙瞬酸鹽唑來瞬酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班瞬酸，作用強(qiáng)度和療效比第2代進(jìn)一步提高。用量和用法：唑來瞬酸鹽4mg，靜脈注射大于15min，每3?4周注射1次。伊班瞬酸鹽6mg，靜脈注射大于15min，每3?4周注射1次。⑴伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨病：常規(guī)劑量為 6mg，靜脈注射大于15min，每3?4周注射1次。⑵伊班膦酸負(fù)荷劑量：伊班瞬酸負(fù)荷劑量可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者，使用方法：6mg/d，連續(xù)3d靜脈注射，以后每3?4周常規(guī)使用6mg/次。伊班瞬酸目前在國(guó)外有靜脈滴注、口服2種制劑可供選擇，靜脈滴注6mg伊班瞬酸和口服50mg伊班瞬酸療效相當(dāng)，而口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時(shí)機(jī)具體使用情況見表7。單個(gè)隨機(jī)臨床研究提示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗注射治療。表7雙膦酸鹽推薦使用情況專家觀點(diǎn)推薦使用雙膦酸鹽：骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥；骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；ECT異常，X線（或CT、或MRI）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移；ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞；影像學(xué)診斷為骨破壞，即使沒有骨痛癥狀不推薦使用雙膦酸鹽：ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞；存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（乳酸脫氫酶升高或堿性磷酸酶升高）的患者雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng)⑴在使用雙膦酸鹽類藥物前，應(yīng)該檢測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、血磷和鎂等指標(biāo)。⑵臨床研究表明，第1代氯瞬酸鹽、第2代帕米膦酸鹽和第3代唑來瞬酸和伊班瞬酸鹽都有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療SRE。已有臨床研究結(jié)果顯示，第3代雙瞬酸鹽唑來瞬酸和伊班瞬酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點(diǎn)。⑶選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時(shí)接受的治療。靜脈內(nèi)使用唑來瞬酸和伊班瞬酸具有輸液時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)。⑷雙瞬酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用。⑸長(zhǎng)期使用雙瞬酸鹽聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)每日補(bǔ)鈣和維生素 D，劑量為鈣1200?1500mg/d及維生素D3400?800U。⑹在輕、中度腎功能不全（肌酐清除率大于30mL/min）的患者中無(wú)需調(diào)整劑量，但嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率小于等于30mL/min）患者，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進(jìn)行劑量調(diào)整或延長(zhǎng)輸注時(shí)間。⑺鑒于有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，所以使用雙膦酸鹽前應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，注意每日口腔清潔，用藥期間盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù)。用藥時(shí)間及停藥指征用藥時(shí)間在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身治療基礎(chǔ)上加用唑來瞬酸，或伊班瞬酸，或帕米瞬酸二鈉，或地諾單抗每個(gè)月 1次。對(duì)于病情穩(wěn)定者，連用12次后可每3個(gè)月1次。16.5.4.2停藥指征

⑴使用中監(jiān)測(cè)到不良反應(yīng)，且明確與雙瞬酸鹽相關(guān)。⑵治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命。⑶臨床醫(yī)生認(rèn)為有必要給藥時(shí)。⑷經(jīng)過其他治療后骨痛緩解，不是停藥指征。16.5.5生化標(biāo)志物目前有部分生化指標(biāo)可能幫助醫(yī)生了解患者對(duì)雙膦酸鹽的治療反應(yīng)，但目前局限于科研領(lǐng)域，不建議臨床使用。16.5.6臨床資料和專家觀點(diǎn)16.5.6.1雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用16.5.6.1雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用盡管已有研究提示，雙瞬酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但雙瞬酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。所以對(duì)于沒有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)的患者，以及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥體外研究顯示，雙瞬酸鹽類藥物有抗腫瘤作用，多項(xiàng)臨床研究及薈萃分析結(jié)果，乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療