第二十章靶向制劑學生用詳解演示文稿目前一頁\總數二十六頁\編于十六點優選第二十章靶向制劑學生用目前二頁\總數二十六頁\編于十六點第一節概述1.基本概念和分類1）靶向制劑（targeteddrugdeliverysystem,TDDS）又稱為靶向藥物輸送系統，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。

理想的靶向制劑應具備：定位濃集、控釋、無毒可生物降解。目前三頁\總數二十六頁\編于十六點2）分類：按制劑：被動靶向——自然靶向（微粒吞噬，生理特征）肝、脾等主動靶向——配體修飾等(導彈定位）物理化學靶向——如磁性脂質體按靶區：靶組織靶向器官靶向細胞靶向細胞內靶向一級靶向制劑二級靶向制劑三級靶向制劑目前四頁\總數二十六頁\編于十六點第二節被動靶向制劑(passive

targetingpreparation)被動靶向制劑(passivetargetedpreparation)是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內各組織細胞的內吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細血管截留，或利用病變組織的毛細血管高通透性特征，而傳遞至靶區的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統的巨噬細胞(尤其是肝的Kupffer細胞)攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。

取決于微粒的粒徑大小。

小于10nm骨髓

200～400nm肝中迅速被清除

2.5～10μm巨噬細胞小于7μm肝、脾中的巨噬細胞攝取大于7μm肺的最小毛細血管床目前五頁\總數二十六頁\編于十六點一、脂質體（liposome）定義：指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體，亦稱為類脂小球或液晶微囊。

分類：小單室脂質體(SUV)：粒徑約<200nm

大單室脂質體(LUV）：粒徑在0.2～lμm

多室脂質體(MLV)：粒徑在1～5μm目前六頁\總數二十六頁\編于十六點脂質體結構示意圖目前七頁\總數二十六頁\編于十六點2.特征：★脂質雙分子膜基本組成：磷脂、膽固醇等。理化性質：

相變溫度：即脂質體膜由“膠晶態”向“液晶態”轉變時的溫度，此時水分子層厚度減小，膜流動性增加。

荷電性：

酸性脂質（如磷脂酸等）——帶負電；含堿基（如十八胺）脂質——帶正電；不含離子的脂質——顯中性。目前八頁\總數二十六頁\編于十六點3.特點靶向性和淋巴定向性

被動靶向:靜注的基本特征。

主動靶向：常見的配體如抗體、糖、蛋白質等。

物理化學靶向性：較成功的粒子為溫度敏感脂質體。緩釋作用——長循環與脂質體的膜材和類型有關。如神經鞘髓磷脂和二硬脂酰磷脂酰膽堿為主要膜材制備的脂質體，體內存留時間較長。——這也與藥物的緩慢釋放有關。如阿霉素制成脂質體后，其消除半衰期由17.3h延長至69.3h。目前九頁\總數二十六頁\編于十六點降低藥物毒性（如阿霉素脂質體和兩性霉素B脂質體可降低心臟毒性）提高穩定性（口服給藥時避免被胃腸道環境破壞，如胰島素、疫苗等脂質體可提高主藥的穩定性）細胞親和性和組織相容性目前十頁\總數二十六頁\編于十六點脂質體靶向性主要通過①巨噬細胞吞噬；②血流動力學；③病變組織對脂質體的親和性；④病變組織的通透性等機理實現。目前十一頁\總數二十六頁\編于十六點（1）通過巨噬細胞的吞噬而靶向

激活巨噬細胞，防止腫瘤轉移。載藥脂質體被吞噬，而靶向釋藥。目前十二頁\總數二十六頁\編于十六點脂質體在流經血栓部位時，相對于流經其他非血栓部位時所受的壓力不同，從而使包入脂質體內部的物質優先釋放出來，集中在血凝塊周圍，形成局部高濃度。

（2）利用血流動力學靶向釋藥：

目前十三頁\總數二十六頁\編于十六點正常大鼠心肌細胞與脂質體以四種方式作用，即融合(fusion)、內吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交換(exchange)，而缺氧改變了心肌細胞對脂質體的攝取方式，并增加其攝取能力。缺血心肌組織對脂質體，尤其對帶正電荷脂質體的攝取顯著增加，其攝取量按序為：缺血-再灌注區>梗塞邊緣區>非缺血區>梗死區。

（3）缺血心肌的靶向

目前十四頁\總數二十六頁\編于十六點腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常組織的通透性高，脂質體可以穿過血管內皮間隙而靶向病變組織。提高脂質體的體內循環穩定性，則有可能提高其靶向性。提高脂質體的體內穩定性有多種途徑，如增加雙分子層膜中膽固醇比例、減小粒徑和進行表面修飾等。（4）利用病變組織的通透性：

目前十五頁\總數二十六頁\編于十六點二、靶向乳劑（淋巴系統親和性）O/W型：iv→濃集于肝、脾W/O型：（肌注、腹腔和皮下注射）→

淋巴靶向W/O/W和O/W/O型（口服或注射）→

淋巴（親和性）影響靶向的因素：粒徑、乳化劑、乳劑類型及其他。目前十六頁\總數二十六頁\編于十六點3）微球和微粒靶向治療：動脈栓塞（常見微球，如白蛋白微球）和利用毛細血管床的機械濾過或巨噬細胞吞噬。常用材料：白蛋白，明膠，聚乳酸（已被美國FDA批準）溶蝕溶蝕作為靶向制劑的微球(microsphere)與微囊(microcapsule)，其粒徑相似，一般控制在1～250μm之間，但結構上略有差異。微球系一微小球狀實體，為基質型骨架微粒；而微囊屬薄殼型微粒制劑。目前十七頁\總數二十六頁\編于十六點4）納米球（囊）定義：10～1000nm,活性成分溶解、夾嵌、包裹在其中和/或吸附與連接其上的固態膠體顆粒。根據構建顆粒的骨架是連續的實體還是殼狀壁膜，可將其分為納米球(nanospheres)和納米囊(nanocapsules)。特點：主要分布于肝、脾和肺靶向性（淋巴定向）和緩釋作用保護藥物，提高療效，降低毒性電鏡圖目前十八頁\總數二十六頁\編于十六點第三節

主動靶向制劑(active

targetingpreparation)分為：免疫載體（抗體或抗原技術）——如免疫脂質體配體介導載體（糖基）——半乳糖殘基→肝實質細胞；轉鐵蛋白（葉酸）——腫瘤

PEG修飾（長循環）——增加親水性或立體位阻修飾的藥物載體前體藥物如前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）與酰肼半乳糖苷聚谷氨酸結合，經靜注后,ＰＧＥ1共扼物可快速聚集于肝臟實質細胞中

主動靶向制劑不同于被動靶向制劑，是一類經過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設計，將藥物導向至特異性的識別靶區，實現預定目的的靶向制劑。包括修飾的藥物載體和前體藥物兩大類。

目前十九頁\總數二十六頁\編于十六點作為抗體載體的脂質體PEG修飾載體的主要目的，是為了延長載體的體內循環時間，增大載體的尋靶機會，故而亦稱為長循環載體(longcirculationcarriers)或PEG化載體(pegylatedcarriers)。目前二十頁\總數二十六頁\編于十六點d.熱敏感靶向制劑是指利用外部熱源對靶區進行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區，實現載體中藥物在靶區內釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達到隨時進行，也可以達到根據腫瘤生長狀況，進行控制治療的理想狀態。至今，熱敏脂質體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時，脂質體中的磷脂雙分子層從膠晶態過渡到液晶態，從而大大增加脂質體膜的通透性，加速藥物的釋放。

目前二十一頁\總數二十六頁\編于十六點Magneticthermosensitiveliposomes,MTSLs目前二十二頁\總數二十六頁\編