成人AA的診療和患者管理再生障礙性貧血——一種危及生命的骨髓衰竭性疾病再生障礙性貧血的表現:1全血細胞減少免疫破壞導致骨髓細胞減少(HSCs/HPCs數量很少)1不治療的情況下，AA的死亡率很高2沒有單一的診斷方式可以確診AA，需排除其他導致骨髓衰竭的疾病3AA,再生障礙性貧血;hMDS,細胞減少性MDS;HPC,定向祖細胞;HSC,造血干細胞;

IBMFS,遺傳性骨髓衰竭綜合征;LGL,大顆粒淋巴細胞增多癥;MDS,骨髓增生異常綜合征;

MPN,骨髓增生性腫瘤;PNH,陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥;PRCA,單純紅細胞再生障礙

1.TownsleyDMetal.IntJHematol2013;98:48–55;2.MontanéEetal.Haematologica2008;93:518–523;

3.KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207;4.DeZernAE&SekeresMA.Oncologist2014;19:735–745.MDSIBMFSAAMPNLGLhMDSPNHPRCA幾種骨髓衰竭癥相關的疾病42再生障礙性貧血——一種危及生命的骨髓衰竭性疾病健康者的骨髓(左)Versus再生障礙性貧血患者的骨髓(右)Imagesource:UniversityofMinnesotaMedicalCentre,Fairview/HealthLibrary/Article/40317(accessedMarch2016)；1,YoungNS,KaufmanDW.Haematologica.2008;93(4):489-92;2.EvaMontané,etal.Haematologica.2008;93(4):518-23;3,YangC,ZhangX.IncidencesurveyofaplasticanemiainChina.ChinMedSciJ1991;6:203-7.骨骨髓血細胞骨骨髓血細胞歐洲及北美的發病率2/百萬1，2在亞洲再障的發病率是西方的2‐3倍，中國的發病率是7.4/百萬3有兩個發病高峰年齡段，一是10‐25歲，另一個是60歲以上，慢性再障發病率男性多于女性1,2,33瘀斑

再生障礙性貧血的臨床表現

AA的癥狀可以突然出現（幾天內）或

幾周至幾個月內出現1常見癥狀包括:貧血癥狀2疲乏,呼吸困難等1皮膚或粘膜出血2易發瘀斑1瘀點1牙齦出血1鼻出血1視網膜出血導致的視覺障礙2感染,重度感染在發病初期不常見31.BrodskyRA&JonesRJ.Lancet2005;365:1647–1656;2.MarshJCWetal.BrJHaematol2009;147:43–70;3.KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207

Image:

/wiki/File:Petechial_rash.JPG(accessedMarch2016)4再生障礙性貧血的發病機制——細胞毒性T細胞

導致的免疫破壞

IFN,干擾素;IRF,干擾素調節因子;NO,一氧化氮;

NOS,一氧化氮合酶;TNF,腫瘤壞死因子；IRF，干擾素調節因子

1.YoungNS&MaciejewskiJ.NEngJMed1997;336:1365–1372;2.YoungNSetal.CurrOpinHematol2008;15:162–168.AA的發病機制1免疫異常是再生障礙性貧血的主要發病機制，其中細胞毒性T淋巴細胞起著關鍵性作用：CD34+是T細胞的靶細胞2T細胞通過克隆擴增和分泌IFN-γ、TNF等細胞因子導致造血干細胞凋亡和造血衰竭25ZengYetal.ClinExpImmunol.2015Jun;180(3):361-70.造血干細胞本身有缺陷：端粒縮短等；免疫調節功能異常：發揮免疫抑制功能的MSC、NK和Treg細胞功能下降再生障礙性貧血的發病機制——免疫調節功能異常

外部環境因素（病毒，藥物等）寡克隆性擴增免疫抑制功能下降MSC功能NK細胞活性Treg細胞功能HSPC細胞功能缺陷端粒長度細胞周期卡控點基因凋亡增殖和定向分化能力骨髓衰竭MSC，間充質干細胞；HSPC，定向造血干細胞AA的細胞遺傳學異常獲得性再生障礙性貧血可能同時存在或后續演變為細胞遺傳性異常1HSC衰竭可能引起遺傳學異常克隆性細胞募集2AA疾病進展為細胞遺傳學異常性疾病如MDS和PNH的10年發生率約為10-15%4,5骨髓被破壞后可能發生的情況3

1.YoungNSetal.CurrOpinHematol2008;15:162–168;2.AfableMGetal.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;90–95;3.BrodskyRA&JonesRJ.Lancet2005;365:1647;4.ScheinbergPetal.Blood2012;120:1185–1196;5.MaciejewskiJP&SelleriC.Leukaemia&Lymphoma2004;45:433–440.健康者再生障礙性貧血或PNH或細胞減少性MDS自身免疫攻擊克隆演變原始造血干細胞成熟造血干細胞有遺傳學缺陷的造血干細胞定向祖細胞7AA的鑒別診斷和檢測項目（2016年英國血液學指南）8檢測項目主要變化病毒檢查（HAV/HBV/HCV，EBV,CMV,HIV等）除外病毒導致的繼發性AA抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體除外自身免疫性疾病影像學檢查除外感染、DC，或IBMFS腹部超聲和超聲心動圖檢查是否有脾大、淋巴結大（可能是惡性血液性疾病）可選項目：

外周血白細胞端粒長度

二代測序AA患者可能端粒長度縮短；DC患者可有端粒基因異常端粒基因突變其他IBMFS鑒別低增生性MDS，早期存在的異常克隆等DC，先天性角化不良；IBMFS，獲得性骨髓衰竭癥KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207.AA的分類分類標準非重度(中度)骨髓血細胞減少和外周血細胞減少程度未達重度或極重度AA標準重度骨髓中細胞數量只有正常值的25%，或達25-50%但殘存HSCs小于30%同時滿足以下外周血細胞條件中的兩條:中性粒細胞:<0.5×109/L血小板:<20×109/L網織紅細胞:絕對值<20×109/L或校正的網織紅細胞＜1%極重度滿足重度AA標準的同時中性粒細胞<0.2×109/L

DokalI&VulliamyT.BloodReviews2008;22:141–153;KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207.獲得性

~70%遺傳性

(15–20%)繼發性

(10–15%)9難治性AA的治療流程（2016年英國AA指南推薦）10KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207.IST治療后復發率和克隆演變發生率較高約1/3AA患者接受IST治療有效后最終出現復發IST治療后進展為MDS的發生率高達15%61.ScheinbergP,etal.AmJHematol2014;89:571-574.2.Tichelli,A,etal.Blood2011;117:4434-4441.3.Teramura,M,etal.Blood2007;110:1756-1761.4.FrickhofenN,etal.Blood2003;101:1236-1242.5.RosenfeldS,etal.JAMA2003;289:1130-1135.

6.

AfableMG,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;2011:90-95臨床研究治療方案復發率Scheinberg,etal.20141hATG+CsA(N=102)33%;5年Tichelli,etal.20112hATG+CsA(N=95)33%;6年Teramura,etal.20073hATG+CsA(N=47)42%;4年Frickhofen,etal.20034hATG+CsA(N=87)45%;11年Rosenfeld,etal.20035hATG+CsA(N=122)35%;5年11AA治療現狀中未被滿足的需求不到30%患者（中國更少）有HLA相合同胞供者2HSCT治療后可能出現非常嚴重的并發癥,如GVHD等21.TownsleyDMetal.IntJHematol2013;98:48–55;2.BrodskyRA&JonesRJ.Lancet2005;365:1647;3.ScheinbergPetal.

BrJHaematol2006;133:622–627;4.DiBonaEetal.BrJHaematol1999;107:330–334;5.LeeJWetal.Blood2010;116:

2448–2454;6.DutchBloodTransfusionGuideline.2011.Availableat:http://www.sanquin.nl/repository/documenten/en/prod-en-dienst/287294/blood-transfusion-guideline.pdf(accessedApril2016);7.ScheinbergPetal.Blood2012;120:1185–1196;

8.MaciejewskiJP&SelleriC.Leukaemia&Lymphoma2004;45:433–440;9.

4.KillickSBetal.BrJHaematol2016;172:187–207.HSCT和IST是目前治療SAA的一線選擇，但它們都有各自的局限性1IST治療后可能無效或復發(35%)1長期支持性治療也存在諸多問題5AA疾病進展為遺傳學異常性疾病如MDS和白血病的10年發生率為10-15%7,8難治性AA患者接受第二輪IST治療的反應率為35%左右,低于第一次IST治療后復發患者再次接受IST的反應率（55-60%）3,4,9反復輸注血液制品可能導致鐵過載并損傷內臟反復輸血引起的同種異源免疫可能影響療效612提高再障初始治療療效的可能性NourishingthesoilNursingtheseedsNaturalizingthebugsBeyondtheISTAlternativetreatmentsOxymetholoneordanazolcanbeconsideredinmenintolerantorunresponsivetoCSA.Danazolhasfewermasculinizingsideeffectsthanoxymetholonesomaybeabetteralternativeforwomen.Cancausenephrotoxicity,hepatictumours,moodchanges,cardiacfailure,prostaticenlargementandraisedbloodlipids.15RefractorySAANovelagents—Androgens端粒延長雄激素HSCChuhjoT,YamazakiH,OmineM,etal.AmJHematol,2008,83:387-389.rHuEPO治療AA再生障礙性貧血(AA)的治療方法主要療法：IST和allo-HSCT對于重型AA，一旦確診應盡早進行ISTEPO+/-G-CSF聯合IST：提高重型AA的療效和安全性1,2IST：免疫抑制治療；allo-HSCT：異基因造血干細胞移；HGF：造血生長因子，包含粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、Epo或粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、Epo治療李泉,等.中華內科雜志2006;45:664-5.何廣勝,等.中華血液學雜志2001;22:177-81.時間（年）生存率序貫強化IST聯合HGF序貫強化IST17rHuEPO治療AA共識推薦：用法用量：1、推薦EPO+/-G-CSF聯合IST治療作為無HLA相合親緣供者的適齡重型AA患者的一線治療方案2、推薦用法和劑量為rHuEPO為40,000-60,000IU/周，G-CSF或GM-CSF300ug/d3、對于老年不能耐受IST和HSCT的患者以及非重型AA患者，可嘗試雄激素聯合rHuEPO治療，以提高臨床療效18提高IST療效新策略IST清除異常免疫，保護造血干祖細胞（HSPCs）提高HSPCs,促進造血恢復。血小板生成素(TPO)在肝臟中產生，是巨核細胞增殖和分化的主要調節者。rhTPO和TPO受體激動劑能促進巨核細胞增殖、分化和成熟,產生血小板。HSPCs上也存在TPO受體。Huaquan,etal.BioMedResearchInternational.2015回顧性分析方案：IST:R-ATG5mg/kg/d×5d+CsArhTPO:15000U,ih,3times/week，至PLT正常停用(100×109/L)，Average7.8Mons(1.1－34Mons)rhTPO組40例，對照組48例。rhTPO在SAA治療中的應用應用rhTPO為影響3個月療效的獨立預后因素rhTPO顯著影響IST短期療效張莉,張鳳奎等.中華血液學雜志，2015，36（3）:181-185.

關于SAA中血小板受體激動劑的治療艾曲泊帕是人工合成的小分子TPO受體—c-MPL激動劑，與內源性TPO不存在競爭1.Erickson-MillerCetal.StemCells2009;27:424;2.BusselJB&PinheiroMP.In:

HematopoieticGrowthFactorsinOncology.2011;157:289–303;3.KuterDetal.SeminarsHematol2010;47:24322艾曲泊帕與內源性TPO在促進細胞信號轉導方面具有協同作用TPOlevel(pg/mL)2500SAAITP2000150010005000TPOlevel(pg/mL)10,0001000100SAAMDSHCP<0.001P<0.001P<0.05HC,健康對照者;ITP,原發免疫性血小板減少癥;TPO-R,TPO受體

1.EmmonsRVetal.Blood1996;87:4068–4071;2.FengXetal.Haematologica2011;96:602–606;3.UsukiKetal.Stemcells1996;14:558–565;4.Erickson-MillerCetal.StemCells2009;27:424;5.OlnesMetal.NEnglJMed2012;367:11–19TPO-R表達于多能干細胞表面并抑制其凋亡1-2AA患者外周血中TPO水平顯著升高1–3艾曲泊帕作用于TPO受體的跨膜區，不與內源性TPO競爭性結合TPO受體4艾曲泊帕刺激細胞內信號轉導的方式可能與內源性TPO不同5，并且可能與內源性TPO具有協同作用不同疾病患者外周血TPO水平

2,323艾曲泊帕可以刺激造血干細胞擴增和多系血細胞生成臨床前研究表明艾曲泊帕:刺激骨髓中造血干細胞和祖細胞擴增體內試驗表明可增加血小板和白細胞水平體外試驗表明可擴增HSCs和巨核細胞對照組=造血干細胞因子培養基+FL生長因子;TPO組=造血干細胞因子培養基+FL生長因子+TPO;E組=造血干細胞因子培養基+FL生長因子+eltrombopagWeeksHumanCD41+platelets(/μL)050015002000100002425006810EltrombopagVehicle****HumanCD45+WBCs(/μL)Weeks0501502001000242506810EltrombopagVehicle*Cells(x105)24536ControlTPOE1***AllCD34+cellsControlTPOE***HSC

(CD34+CD38-)ControlTPOE**Megakaryocytes(CD41+)與對照組相比,*P<0.05,**P<0.01SunHetal.StemCellRes2012;9:77–86TPO或艾曲泊帕體內試驗中的血小板和白細胞(上圖)，體外試驗表明可擴增細胞水平(下圖)24艾曲泊帕臨床研究入組標準根據診斷標準確診為SAA患者≥1次IST治療無效

血小板計數≤30,000/μl年齡≥18歲(核心研究階段，25例)和≥12歲(延伸研究階段，額外加入18例)已結束IST治療至少6個月1,MatthewJ.etal.NEnglJMed.2012July5;367(1):11–19.2,RonanDes.etal.Blood.2014Mar20;123(12):1818-25.研究者發起的II期、開放性、單臂研究（包括核心研究和延伸研究）艾曲泊帕

50mg/d(n=43)

每2周增加一次劑量，最大劑量

150mg/d主要研究終點：

12/16周的血液學反應(n=43)無反應者結束研究(n=26)14/17有反應的患者進入延伸研究階段,每3個月隨訪一次25AdaptedfromOlnesMetal.NEnglJMed2012;367:11;GlaxoSmithKline.DataonFile.Clinicalstudyreport#ELT112523.2014;DesmondRetal.Blood2014;123:1818艾曲泊帕用于難治性AA的II期試驗:總結篩選出47例SAA患者

26例患者入組(第一階段)25例患者接受艾曲泊帕治療4例患者終止治療反應率=44%(11/25)再入組18例患者(延伸階段)另有6例患者達到血液學反應標準總體反應率

=40%(17/43)細胞遺傳學異常發生率19%(8/43)4例患者成功減停艾曲泊帕并保持三系血液學反應26艾曲泊帕用于難治性AA的II期試驗

:后續隨訪時更多患者出現多系反應血小板中性粒細胞血紅蛋白16周–主要研究終點隨訪中的最佳反應16433472221NHPHPNDesmondRetal.Blood2014;123:1818–1825.艾曲泊帕可使難治性AA患者出現多系血液學反應并使患者脫離紅細胞和血小板輸注三系=7二系=2一系=9三系=1二系=4一系=1227ELTROMBOPAGFOR

REFRACTORYAPLASTICANEMIA44%clinicalresponserateTrilineageresponsesobservedTransfusionindependenceWell-toleratedFDAapprovalAugust2014,refractorySAA19%clonalevolutionratecMPL28艾曲泊帕+IST作為一線方案治療AA的臨床研究:顯著提高CR和PRCohort1N=30Cohort2N=31Cohort3N=27N(%)N(%)N(%)3monthsOR23(77)24(77)19/21*(90)CR5(17)8(26)10/21*(48)6monthsOR24(80)27(87)12/13*(92)CR10(33)8(26)7/13*(54)NCT01623167OralpresentationatASH2015;TownsleyDMetal.Blood2015;126:LBA-2艾曲泊帕+IST:增加CD34+細胞擴增殘存HSCs快速恢復血細胞計數克隆演變的發生率與標準IST治療相似3months6monthsOR57–62%62–68%CR7–10%10–15%HistoricISTresponserates6個月的OR和CR均比標準IST高(P<0.001)29艾曲泊帕+IST作為一線方案的患者報告結局3個月時，所有的評分與治療前評分相似或有改善(FACT-N;P=0.011)6個月評分穩定，但GPH和FACT-N有顯著的改善(P=0.004,P=0.0005)雖然有改善，但GPH評分明顯比美國健康人群低(P=0.014)30GPH,PROMISglobalphysicalhealth;GMH,PROMISglobalmentalhealth;FACT-N,functionalassessmentofcancertherapy-neutropenia;Sleep,PROMISsleepdisturbance;Cog,PROMISappliedcognitiveabilitiesSelf-reportedOutcomePre-eltrombopag6-MonthFACT-N124.2±20.2141.8±23.3GPH43.9±8.147.6±7.4GMH49.2±7.448.8±7.9Sleep51.3±9.350.3±9.7Cog47.5±7.849.8±7.069例患者完成基線調研問卷，分別有97%和93%的患者完成3、6個月的調研6個月獲得OR的患者GPH(P=0.017)和FACT-N(P=0.001)明顯比沒有獲得反應的患者評分更高TownsleyDMetal.NEnglJMed.2017;376:1540-1550.艾曲泊帕+IST對造血和骨髓細胞結構的作用骨髓活檢顯示86%(79/92)的患者在3或6個月細胞結構有改善纖維化發生率沒有增加ThemediannumberofCD34+cellsatbaselineincreasedbyafactorof3at3monthsHSCsandMPPsthatwereundetectableatbaseline,constituted2to48and1to27per100,000CD34+cells,respectivelyat3or6monthsaftertherapyThesefrequenciesaresimilartothatdetectedinhealthypersons31BoneMarrowCellularityHSCs,hematopoieticstemcells;MPPs,multipotentprogenitorsTownsleyDMetal.NEnglJMed.2017;376:1540-1550.FigureadaptedfromTownsleyDMetal.NEnglJMed.2017;376:1540-1550.門診慢性再障患者現狀的調查研究北京協和醫院血液科

韓冰背景再生障礙性是血液科門診最常見疾病之一其中，SAA多在病房，治療后長時間在經治醫生門診隨診，管理相對容易。而CAA從診斷到治療往往在門診，很少入院，而治療又需要較長時間才能起效，管理困難33患者個體因素、職業、居住地與醫院的遠近、文化程度、自身的收入水平、醫保類別，免疫抑制治療（IST）的副作用及花費等，都可能制約患者規律用藥，從而影響療效在以往的經驗中，也發現門診CAAIST治療患者，失訪率高，總體療效低于文獻報道的有效率34研究方法研究對象：2014年1月-2016年1月在北京協和醫院及天津血研所門診確診的慢性再生障礙性貧血（CAA）初治患者入選標準為：年齡≥21歲在這一時間段內確診的慢性再生障礙性貧血（CAA）治療前血象滿足以下特征之一：中性粒細胞≤1.0×109/L或血小板≤30×109/L或Hb≤90g/L；在這一時間段僅接受環孢素（CSA）治療（可中斷）未曾接受造血干細胞移植、ATG及其他AA相關治療；未曾住院治療同意加入研究并簽署知情同意書35入組時疾病狀況、社會屬性及最終療效評價在征得患者同意后，通過醫院的his系統，回顧性查閱患者性別、年齡、醫保類型、就診時及開始治療2年內的病例資料及化驗結果同時，由同一個溝通能力良好的醫生采用面對面或電話采訪形式對患者進行調查，核實上述信息，并記錄包括常居地、教育水平、職業、婚姻、家庭收入、疾病相關花費等社會信息，記錄當地醫院所做檢查結果、并發癥等醫療信息，綜合各種信息做出療效評價36生活質量評價（SF-36量表）軀體健康(PCS)生理機能（PF）生理智能(RP）軀體疼痛(BPin)一般健康狀況（GH）心理健康(MCS)精力（VT）社會功能(SF)情感職能(RE)精神健康(MH)各維度得分范圍為0-100分，單項得分越高，說明相應的生活質量越好37在2014年1月，曾經在這兩家醫院針對CAA發放過SF36調查表，并進行回收，在2016年1月，針對符合入組條件的病例再次進行SF36調查表的隨訪，并進行回收將數據與正常人模型（常模）的比較38生活質量調查---社會屬性共52例患者，中位年齡48歲（范圍21歲-85歲）39生活質量調查—疾病狀態及療效40患者治療前的各項評分除M