糖皮質激素的臨床合理使用與規范化管理第1頁/共56頁激素的分類按化學性質分類：含氮類、類固醇類按來源分類：下丘腦、垂體、內分泌靶腺按部位分類：正位、異位按功能分類：水鹽、物質、生長、生殖……按作用分類：促激素、靶腺激素第2頁/共56頁主題激素？

腎上腺糖皮質激素(glucocoticoids,GCs)

激素第3頁/共56頁第4頁/共56頁球狀帶束狀帶網狀帶性激素糖皮質激素氫化可的松鹽皮質激素醛固酮第5頁/共56頁主要內容激素的概念、來源及分類糖皮質激素的作用、副作用及作用機制糖皮質激素的應用注意事項糖皮質激素的臨床應用原則糖皮質激素在風濕病中的應用第6頁/共56頁腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素合成腎上腺皮質細胞利用血中膽固醇合成C21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包括腎上腺糖皮質激素和鹽皮質激素人工合成的腎上腺皮質激素類藥物——兩類與機體天然結構類似的藥物對腎上腺皮質激素結構進行改造的藥物第7頁/共56頁AB

DC腎上腺皮質激素的基本結構第8頁/共56頁糖皮質激素的基本結構AB

DC第9頁/共56頁可的松C11位羥化糖皮質激素活性內源性糖皮質激素第10頁/共56頁外源性糖皮質激素糖皮質激素活性4鹽皮質激素活性0.8C1=C2雙鍵結構無需肝臟活化親脂性增加糖皮質活性20鹽皮質活性0糖皮質活性鹽皮質活性親脂性增加糖皮質活性5鹽皮質活性0.5第11頁/共56頁生理效應：影響物質代謝藥理作用：抗炎、免疫抑制…激素第12頁/共56頁糖皮質激素是機體主要的升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制多種外周組織的葡萄糖利用刺激肝糖原合成來促進糖原異生增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用糖皮質激素的生理作用——糖代謝糖皮質激素過多時，出現類固醇性糖尿病；糖皮質激素缺乏時則發生低血糖。第13頁/共56頁

糖皮質激素促進蛋白質的分解代謝，抑制蛋白質的合成，導致負氮平衡長期過量的糖皮質激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質疏松、影響兒童生長發育糖皮質激素的生理作用——蛋白質代謝第14頁/共56頁

糖皮質激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂肪酸并進入血中產生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，使身體內總的脂肪量增多。

超生理劑量的糖皮質激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。糖皮質激素的生理作用——脂肪代謝第15頁/共56頁皮質醇在生理情況下有較弱的鹽皮質激素的作用，可通過糖皮質激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用；皮質醇過多時，大量皮質醇可使11-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達到飽和而與鹽皮質激素受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失；糖皮質激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組織蛋白質分解增強而促使鉀離子從細胞內釋放。糖皮質激素的生理作用—水和電解質代謝

第16頁/共56頁糖皮質激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用……第17頁/共56頁糖皮質激素的藥理作用抗炎作用——藥理劑量抑制感染性和非感染性炎癥反應對抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及疤痕形成第18頁/共56頁糖皮質激素作為抗炎藥物下調促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上調抑制促炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ

抑制炎癥第19頁/共56頁糖皮質激素——免疫抑制抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用調節淋巴細胞數量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細胞的識別阻礙補體成分附于細胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應……第20頁/共56頁糖皮質激素的藥理作用抗休克作用擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善微循環穩定溶酶體膜，提高機體對細菌內毒素的耐受力廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療第21頁/共56頁糖皮質激素作用廣泛適應癥廣泛副作用廣泛AB

DC第22頁/共56頁1935年E.Kendall得到小牛GCs結晶1942年化學家們從腎上腺皮質中提取了28種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松。1946年美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone)。1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果，但很快發現它有許多副作用。1950年，Kendall獲得諾貝爾醫學獎。盡管它在臨床應用已近半個世紀，關于它的風險和效益的爭論一直持續不斷。糖皮質激素的臨床應用史第23頁/共56頁糖皮質激素副作用作用廣泛，副作用亦多(雙刃劍）藥源性激素增多撤藥綜合征第24頁/共56頁藥源性腎上腺皮質功能亢進

物質代謝和水鹽代謝紊亂向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、高血糖第25頁/共56頁撤藥綜合征原發疾病復發HPA軸受抑，腎上腺皮質功能低下：低血壓、低血糖、低血鉀、低血鈉、惡心、嘔吐、腹瀉、昏迷、高熱乏力、關節痛、肌痛第26頁/共56頁AP=ActivedProtein激活蛋白

糖皮質激素的作用機理：基因調控作用機制第27頁/共56頁糖皮質激素作用機理其他學說非基因：細胞膜表面受體或細胞膜的物理、化學相互作用，數分鐘出現效應炎癥時淋巴細胞增多及相應受體表達增多第28頁/共56頁糖皮質激素療效及不良反應差異與GR多態性有關

α-GR：GC發揮活性

β-GR：內源性GC抑制物第29頁/共56頁主要內容激素的概念、來源及分類糖皮質激素的作用、副作用及作用機制糖皮質激素的應用注意事項糖皮質激素的臨床應用原則我院糖皮質激素類藥物臨床使用管理辦法第30頁/共56頁糖皮質激素類藥物使用注意事項口服給藥的吸收速度與其脂溶性程度成正比注射給藥的吸收速度則與其水溶性程度成正比90%以上的糖皮質激素結合球蛋白和血漿白蛋白結合而無生物活性僅10%的游離部分具有生物活性在體內的分布無選擇性，但炎性反應部位血流量及血管通透性增加，其藥物濃度可高于其他部位第31頁/共56頁特殊情況下的藥代動力學-肝臟疾病

肝臟疾病可影響強的松向強的松龍的轉化，但同時亦減少它的清除，總的效應是強的松龍濃度增加。腎臟疾病

GCS在慢性腎功能不全的病人中濃度增加。老年人

肝臟和腎臟對GCS的清除與年齡成反比。第32頁/共56頁特殊情況下的藥代動力學-妊娠和哺乳

胎盤可把強的松龍轉化為無活性的強的松，母體血與臍帶血強的松龍濃度之比為10:1；地塞米松可順利通過胎盤，母體血與臍帶血濃度相似。強的松和強的松龍在母乳中的濃度較低,不到新生兒內源性皮質醇的1/10。孕婦和哺乳期婦女可以應用強的松第33頁/共56頁

糖皮質激素類藥物體內相互作用主要考慮以下相關因素：不良反應的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥：致精神癥狀藥物：三環類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質同化激素其他……第34頁/共56頁聯合用藥對糖皮質激素代謝的影響GC增加清除%減少清除%甲潑尼龍卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平(哮喘者激素失效)208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050潑尼松龍利福平抗酸藥(減少生物利用度)卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750第35頁/共56頁主要內容激素的概念、來源及分類糖皮質激素的作用、副作用及作用機制糖皮質激素的應用注意事項糖皮質激素的臨床應用原則我院糖皮質激素類藥物臨床使用管理辦法第36頁/共56頁WhyWhatHow糖皮質激素？第37頁/共56頁腎上腺皮質激素類藥物在臨床多種疾病的診斷和治療應用較廣泛不合理使用導致的不良后果無指征廣泛治療品種和劑量的錯誤選擇使用方法及療程的不合理安排給患者的健康乃至生命造成重大影響第38頁/共56頁應規范使用及提高臨床正確應用的水平合理給藥方案，避免或減少不良反應保障患者用藥安全，提高療效及降低醫藥費用正確掌握治療原則及合理使用腎上腺皮質激素類藥物第39頁/共56頁糖皮質激素類藥物使用注意從足量開始逐漸減量長期用藥應尋找最適合的最小維持量出現反跳現象應及時處理密切監測腎上腺糖皮質激素類藥物的不良反應使用腎上腺鹽皮質激素類藥物也應注意適應癥、嚴格掌握劑量及療程。第40頁/共56頁激素類藥物臨床應用的基本原則應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應。應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。

應注意藥理劑量的不良反應第41頁/共56頁選用何種糖皮質激素短效糖皮質激素(可的松):對HPA影響小,但作用弱,只適合腎上腺皮質功能不全的替代治療中效糖皮質激素(潑尼松):適合自身免疫性疾病的治療長效糖皮質激素(地塞米松):作用強,對HPA影響大,適合短期應用第42頁/共56頁

第43頁/共56頁如何口服潑尼松?夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產生8時的高峰每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規律,長期用藥損害HPA軸第44頁/共56頁給藥方法短期給藥(療程短于2周):可以3次/日長期給藥:大劑量2周內3次/日,以后改頓服小劑量不應3次/日給藥隔日頓服:將兩日激素合一起頓服,對HPA軸影響小,但療效差,不適合初期治療第45頁/共56頁選擇合適的給藥方案持續大劑量方案大劑量沖擊治療持續小劑量療法隔日療法局部給藥甲強龍800－1000mg,3-5天用于血管炎及SLE威脅生命的并發癥安全,不抑制HPA軸,不產生骨質疏松,可出現頭痛、高血壓、高血糖、股骨頭壞死最小的有效劑量不詳320mg-100mg-1000mg副作用小,對生長抑制及HPA軸抑制小,庫興氏面容發生率低,對骨質疏松的發生率無影響一般在疾病控制后選用沒有單日給藥療效好強的松>45mg/d>1w強的松7.5-10mg/d第46頁/共56頁圍手術期用藥成人每天皮質醇分泌量5-25mg對一年以內應用激素長達幾周且處于應激狀態者應補充皮質激素分娩、大手術時皮質醇生理分泌量75－150毫克／天,術后24－48小時恢復正常術前給與100毫克氫化可的松，術后每6小時一次，持續72小時第47頁/共56頁糖皮質激素減量指征病情已控制對糖皮質激素治療無反應出現嚴重毒副作用出現機會菌感染不能控制第48頁/共56頁糖皮質激素減量原則療程<10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復原口服劑量早期快減,晚期慢減病情重者分三次服,按晚中早順序減量至頓服3次/日頓服隔日頓服停藥盡早加用其他免疫抑制劑>30mg5-10mg/w<20mg2.5-5mg/2-4w<10mg1mg/w第49頁/共56頁超長效糖皮質激素的評價每月肌肉注射一次此類藥物均為地塞米松等長效激素緩釋劑既方便又可維持療效,對基層醫生有吸引力藥效維持一個月,同時HPA軸受抑連續幾次體內生理曲線呈直線，危害可想而知局部應用尚可，不可長期反復使用第50頁/共56頁主要內容激素的概念、來源及分類糖皮質激素的作用、副作用及作用機制糖皮質激素的應用注意事項糖皮質激素的臨床應用原則我院糖皮質激素類藥物臨床使用管理辦法第51頁/共56頁組織管理：藥事管理與藥物治療學委員會

制定全院糖皮質激素類藥物臨床使用管理規定,激素類藥物使用指南制定全院糖皮質激素類藥物臨