第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)

教學(xué)基本要求1.掌握藥物的選擇性、治療作用、不良反應(yīng)、副作用、耐受性、依賴性等概念。2.掌握藥物作用的量效關(guān)系、受體、藥物與受體相互作用及相關(guān)概念。3.了解藥物其他的作用機制。第一頁，共45頁。

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥物效應(yīng)機體細(xì)胞（drugaction）(pharmacologicaleffect)機體器官原有功能水平的改變功能↑

-興奮功能↓-抑制初始作用藥物第二頁，共45頁。Example:AspirinAction-----抑制PGs合成Effect-----解熱、鎮(zhèn)痛作用actionhowdoesthedrugwork?效應(yīng)effectconsequenceofdrugactiononbody

作用機理藥物效應(yīng)第三頁，共45頁。二、藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性(selectivity)⑴定義

藥物在適當(dāng)?shù)膭┝肯拢粚δ骋环N組織或器官發(fā)生作用，而對其它組織或器官幾乎不發(fā)生作用或作用很弱。藥理效應(yīng)的選擇性是相對的與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān)注意第四頁，共45頁。阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)第五頁，共45頁。三、藥物的作用范圍（RangeofDrugAction）第六頁，共45頁。四、藥物作用的兩重性（ClinicalEffectofDrug）治療作用TherapeuticEffectDesirableUndesirable不良反應(yīng)AdverseReaction第七頁，共45頁。藥物作用副作用毒性反應(yīng)停藥反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對因治療對癥治療治療作用不良反應(yīng)對機體不利、不符用藥目的治療作用和不良反應(yīng)第八頁，共45頁。治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用。1.副作用(Sideeffect)第九頁，共45頁。2.毒性反應(yīng)(Toxicreaction,)

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸第十頁，共45頁。重大事件Thalidomidebabies第十一頁，共45頁。第十二頁，共45頁。停藥反應(yīng)

(Withdrawalreaction）突然停藥后原有疾病加重也稱反跳

(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高第十三頁，共45頁。苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持

續(xù)數(shù)月

4.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng)第十四頁，共45頁。

5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）機理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應(yīng)不相同

僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，很小量即可引起。第十五頁，共45頁。

6.特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血第十六頁，共45頁。藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第十七頁，共45頁。什么是量效關(guān)系？藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系

Dose-EffectRelationshipofDrug

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第十八頁，共45頁。如何反應(yīng)量效關(guān)系？量效曲線第十九頁，共45頁。DoseEffectC第二十頁，共45頁。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(gradedresponse)：藥理效應(yīng)強弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponseorquantalresponse)藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示，必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表示第二十一頁，共45頁。CEffect直方雙曲線量反應(yīng)的量效曲線第二十二頁，共45頁。lgCEffect%近似對稱的S形曲線量反應(yīng)的量效曲線slope2080第二十三頁，共45頁。量反應(yīng)幾點說明量反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是劑量量反應(yīng)所研究的對象是個體從量反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個特定位點第二十四頁，共45頁。Effect%lgC量反應(yīng)的量效曲線最低有效濃度

minimaleffectiveconcentration最大效應(yīng)MaximaleffectEC5010050第二十五頁，共45頁。效能和效價

效能(efficacy)或稱最大效應(yīng)，為藥物的藥理效應(yīng)的最大值(Y軸最高點)。反映藥物的內(nèi)在活性。

效價強度(potency)能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，又稱等效劑量。其值越小則強度越大。反映藥物與受體的親和力。第二十六頁，共45頁。Effect%lgC環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪誰最強？效能效價強度各種利尿藥的效價強度及最大效應(yīng)比較第二十七頁，共45頁。效價強度高的藥物其效能一定高TRUEORFALSE?第二十八頁，共45頁。質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse)）藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化。第二十九頁，共45頁。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線lgCEffect%常態(tài)分布曲線第三十頁，共45頁。lgCCumulativeEffect%近似對稱的S形曲線質(zhì)反應(yīng)的量效曲線第三十一頁，共45頁。質(zhì)反應(yīng)幾點說明質(zhì)反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是個體反應(yīng)的差異性質(zhì)反應(yīng)所研究的對象是群體從質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個特定位點第三十二頁，共45頁。lgCCumulativeEffect%效應(yīng)曲線毒性曲線10050ED50LD50第三十三頁，共45頁。半數(shù)有效量(ED50)

medianeffectivedose引起50%實驗對象出現(xiàn)有效（或陽性）反應(yīng)的藥量半數(shù)致死量(LD50)

medianlethaldose

引起50%實驗對象出現(xiàn)死亡的藥量第三十四頁，共45頁。

治療指數(shù)(TI)therapeuticindexTI=LD50/ED50是藥物安全性的指標(biāo)之一相對而言，該值越大越安全變態(tài)反應(yīng)，其反應(yīng)的嚴(yán)重程度與藥物的劑量無關(guān)第三十五頁，共45頁。效應(yīng)曲線毒性曲線ED50LD50lgCCumulativeEffect%第三十六頁，共45頁。lgCCumulativeEffect%10050ED50LD50A1A2B1B2第三十七頁，共45頁。安全范圍(SM)safetymarginSM＝ED95→LD5的距離有效安全系數(shù)Safetyindex

LD1/ED99第三十八頁，共45頁。lgCCumulativeEffect%10050ED95LD5A1A2B1B2第三十九頁，共45頁。治療窗（therapeuticwindow）介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度范圍反映藥物安全性的另一參數(shù)第四十頁，共45頁。第三節(jié)藥物作用機制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects單純物理化學(xué)作用(e.g.NaHCO3,mannitol)影響酶的活性(e.g.sulfonamides)參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g.5-FU)非特異性作用(e.g.generalanesthetics)其它第四十一頁，共45頁。藥物與受體一、受體（receptor）的概念及特性是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。具有識別某種微量化學(xué)物質(zhì)（配體）并與之結(jié)合，通過中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應(yīng)。第四十二頁，共45頁。配體