晚近，對能延長QT間期并能引起尖端扭轉型室速（Tdp,torsadedepointes）的藥物十分注意。幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因為它們可直接造成心電圖異常或產生嚴重心臟毒性而被撤出市場。本文評述了可能會引起QT間期延長或尖端扭轉型室速的藥物，可能的機制和處理原則。對內科醫生和藥劑師可能會有些幫助。1第一頁，共53頁。心肌細胞動作電位：以心室肌細胞為例，整個動作電位可分成5個相。

O相：鈉通過快速通道快速內流。胞內電位由靜息狀態下的-90mv迅速上升到+30mv左右。

1相：快速鈉通道關閉，立即開始復極。膜內電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內流所致。2第二頁，共53頁。

2相：此后復極過程就變得非常緩慢，膜內電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細胞膜內外側呈等電位狀態。此相所涉及的離子流較復雜，一般認為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內流所致。

3相：膜內電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復極化過程。它是由于K+的快速外流所引起。

4相：是復極完畢，膜電位恢復后的時期。4相時膜電位穩定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相。3第三頁，共53頁。圖1心肌細胞的動作電位4第四頁，共53頁。心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細胞動作電位在心電圖上的反映。這些波形包括：

P波（心房除極化）

QRS波群（心室除極化）

T波（心室復極化）

U波（圖中未顯示，它沿著T波延長，代表浦肯野纖維復極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點傳播的時間。

QT間期是心室除極化和隨后復極化的時間。（即是從QRS波群到T波終末的時間間隔）健康心組織的QT間期是400msec左右；經心率校正的間期稱QTc，一般為440msec。5第五頁，共53頁。圖2心電圖的波形和間期6第六頁，共53頁。

QT間期延長可分為原發性（先天性）和繼發性（獲得性）兩種形式。原發性QT間期延長包括能產生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分，致細胞內陽離子過量并使心室復極延長。這些改變可產生早期后除極化，可能導致室性心律失常。繼發性（獲得性）QT間期延長可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾病（如心肌炎、蛛網膜下出血）和藥物所引起。當一種可能引起QT間期延長藥物給藥時，下列易感因素必須考慮：QT間期延長的易感因素7第七頁，共53頁。營養改變（神經性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒）心動過緩（<50次/分）腦血管疾病（顱內和蛛網膜下出血、中風、顱內創傷）先天性QT間期延長綜合征糖尿病8第八頁，共53頁。老年電解質紊亂（低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥）女性心力衰竭（心肌病、心肌肥大或擴張）高血壓低血糖低溫甲狀腺功能減退癥心肌缺血或梗死肥胖中毒（砷、有機磷、神經氣體）垂體功能不足9第九頁，共53頁。其中須特別關注二個重要的易感因素：

1、性別：尖端扭轉型室速受病人性別的影響特別大。可能是由于性激素對離子通道的表達有特殊的調節機制，婦女占所有發生的TdP的2/3。

2、鉀通道：鉀通道在藥物相關QT間期改變中有特殊重要性。HERG是一種蛋白質基因，是快速鉀離子通道（Ikr)中的最重要成分。阻滯Ikr就可使QT間期延長，包括西沙比利、特非那定引起的QT間期延長，都是同Ikr阻滯有關。10第十頁，共53頁。同QT間期延長相關的藥物1.抗心律失常藥1.1IA型藥物：IA型藥物包括奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺。主要影響鈉快速進入心細胞的速率。但也影響外部的鉀流，對放慢傳導速度和延長不應期起作用。11第十一頁，共53頁。1.1.1奎尼丁：本品可使2～6%病人引起暈厥，這可能是QT間期延長和尖端扭轉型室速的結果。奎尼丁在治療血濃度或治療亞血濃度都可能出現暈厥并常發生在治療早期。因此，奎尼丁在醫院里給藥時，開始2～4日須嚴密監護觀察。使所發生的55～77%病例能被發現。在治療開始前，鉀鎂水平應高于正常值。QTc間期延長是即將發生TdP的一種指示劑，其他更有用的手段是監測明顯的U波、期外收縮和在期外收縮后的U波擴大。奎尼丁致心律失常（28%病人發生TdP）的危險因素有預先存在的QT間期異常，與地高辛或已知能延長QT間期延長的藥物同服、左室功能受損或低鉀血癥等。12第十二頁，共53頁。1.1.2丙吡胺和普魯卡因胺：此二藥TdP發生率可能比奎尼丁低。普魯卡因胺的活性代謝物N-乙酰普魯卡因胺，當其血濃度高時，會出現TdP。1.2IC型抗心律失常藥：有氟卡尼和普羅帕酮。與IA型一樣，這些藥也減少鈉進入心細胞速率（快通道）。但是，對鉀通道的作用，它們比IA型少，同IA型藥不一樣，IC型藥大大地減慢了傳導速度，而相對地使不應期不變。根據研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它們的主要危險同復極化無關聯。因此，致QT延長不是它的主要危險。13第十三頁，共53頁。1.3第三類抗心律失常藥：有索他洛爾、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本類通過鈣依賴性早期后除極化和復極彌散增加而致TdP。1.3.1索他洛爾：與索他洛爾相關的TdP在1～4%病人觀察到。危險隨劑量增加而增加，隨著腎功能受損程度或年齡增大造成藥物積累而增加。TdP危險因素包括基礎心律失常、心力衰竭或心臟肥厚、QTc基線、血肌酐水平升高和性別。女性TdP出現機會是男性的三倍。14第十四頁，共53頁。1.3.2胺碘酮：本品致心律失常事件的發生率為2%。總的來說，發生率較低，說明書評論，認為本品通常不發生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危險。只是比其他Ⅲ類藥相比，發生率較低而言。1.3.3伊布利特：本品可增加不應期并通過放慢內部電流和外電流而延長動作電位期。在臨床使用中，有本品致QT間期延長的報道，4.3%病人發展成TdP。15第十五頁，共53頁。1.3.4多非利特：是最新上市的第Ⅲ類抗心律失常藥。在本品治療室上性心律失常病人的臨床應用中，其所有劑量的TdP發生率均為0.8%，而且大多數病人出現TdP的時間都是在藥物治療開始的3日內發生。因此，所有使用本品的病人都必須在醫院監護3日。同時，為選擇適當的劑量方案，用藥前必須先測定病人的QTc間期的基線和經計算的肌酐清除率。所有開藥的醫生必須事先進行使用本品的培訓。16第十六頁，共53頁。1.3.5腺苷（adenosine)：雖然傳統上本品不是一種同QT間期延長相關的藥物。但是有病例報道。一名病人發生了QT間期延長綜合征；2名心功能正常和QT間期正常的病人發生了尖端扭轉型室速。2.抗抑郁藥2.1三環類和四環類抗抑郁藥可影響QT間期，但心臟毒性主要出現在超劑量時。17第十七頁，共53頁。2.2選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對QT間期的影響顯著小于抗抑郁藥。2.3抗抑郁藥的常規劑量給藥，也可觀察到QTc間期延長的報道。在495名病人進行精神藥物治療中，三環類抗抑郁藥比其他種類抗抑郁藥有QTc間期延長的最高危險。三環類抗抑郁藥的心毒性歸因于它們的奎尼丁樣作用。丙咪嗪和阿米替林在常規劑量達到的濃度可抑制由HERG中介的電流，抑制程度隨濃度增加而增加。18第十八頁，共53頁。2.4氟西汀（fluoxetine）、帕羅西汀（paroxetine）和舍西林（sertraline）：這是另一類抗抑郁藥，能引起QT間期延長。本類藥與心臟事件的關聯比三環和四環類抗抑郁類少得多。氟西汀相關聯的心臟毒性病例已有報道（TdP和QT間期延長）。室性心律失常，非特異性，屬罕見報道。在說明書中，是萬分之一。在氟西汀治療中，預見QT間期延長和預防TdP的證據不充分。帕羅西汀和舍曲林：也有少數QT間期延長和TdP的病例報道。西酞普蘭同QT間期延長的有關資料是屬于超量使用。19第十九頁，共53頁。2.5文拉法辛（venlafaxine）：僅有的文獻報道表明本品與其他已知能影響QT間期延長藥物同用時會出現QT間期延長。產品說明書提示要注意QT間期延長。3.抗組胺藥3.1特非那定和阿司咪唑：可使QT間期延長，特別是在藥物相互作用存在時。此二藥已從美國市場撤去。這二藥使QT間期延長的機制是繼發于鉀通道阻滯，導致復極延遲。20第二十頁，共53頁。3.2其他抗組胺藥：苯海拉明超量可使QT間期顯著但中度的改變。氯馬斯汀（clemastine）也似乎可引起QT間期延長，但那是基于動物研究。氯雷他定（loratadine）對QT間期缺乏顯著影響，甚至在高血漿濃度時。但一項網上病例對照分析，認為氯雷他定可能與阿司咪唑和特非那定相差無幾。西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出現QT間期延長。21第二十一頁，共53頁。4.抗感染藥：作為一種類別，這些藥物近來對它們心電圖影響正在詳盡地研究。大環內酯類、氟喹諾酮類、咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥能延長QT間期已眾所周知。4.1大環內酯類抗菌素4.1.1紅霉素通過阻滯Ikr通道而延長QT間期并隨藥物濃度的增加而增強。22第二十二頁，共53頁。紅霉素發揮Ⅲ類抗心律失常藥相似的電生理作用。口服紅霉素可引起QTc間期延長及頻發早熟的心室收縮并有報道靜脈注射紅霉素可引起QT間期延長并優先發生TdP。資料證明女性比男性更容易發生心律失常。危險因素包括性別、老年，并用可發生QT間期延長藥物及共存疾病等。使用紅霉素還須考慮紅霉素是CYP4503A4酶的抑制劑，本品與特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑制這些藥物代謝，致血濃度上升，QT間期延長。23第二十三頁，共53頁。4.1.2克拉霉素：同紅霉素相似，同屬大環內酯類藥物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系統。因此，服本品病人，理論上可能出現同紅霉素相似的藥物相互作用危險。當單藥治療時，文獻對克拉霉素引起QT間期延長的不良反應支持有限。也許因為，本品僅口服給藥，其血清濃度很低，而紅霉素有靜脈劑型。已有病例報告關于本品同QT間期延長，TdP和二者之間的關系。本品使QT間期延長的機制可能是阻滯了Ikr通道。24第二十四頁，共53頁。4.2唑類抗真菌藥：本類藥包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與本文所討論的大多數藥相比較，唑類抗真菌藥，在它們抑制代謝，增加其他已知能增加QT間期延長和可能引起TdP方面，而不是直接QT間期延長方面可能更重要。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑這方面抑制可能比其他二藥低得多。酮康唑也阻滯HERG并對鉀電流有固有的作用。25第二十五頁，共53頁。4.3氟喹諾酮類抗菌藥物：前已提及，左氧氟沙星懷疑可引起QT間期延長。1999年通過FDAMedwatch系統，檢索到15個左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP病例報道，但尚未對因果關系作出評價。本品引起QT間期延長的危險是低的，但根據說明書，使用本品的患者應沒有低鉀血癥或顯著的心動過緩或不同時予以ⅠA型或Ⅲ型抗心律失常藥。26第二十六頁，共53頁。一項研究中，對7種氟喹諾酮抑制Ikr通道的能力進行了比較，抑制能力的強弱，依次為司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環丙沙星和氧氟沙星。一位研究者檢索1996年1月至2001年5月的ADR自愿報告系統。根據TdP病例數/千萬分處方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，環丙沙星0.3例和莫西沙星0例。加替沙星說明書中，警告本品給予QT間期延長綜合征患者及未校正的低鉀血癥患者須十分小心。而且本品不應給予同時IA或Ⅲ型抗心律失常藥或已知可延長QT間期藥物患者。27第二十七頁，共53頁。4.4TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治療HIV感染相關的卡氏肺泡子蟲肺炎，從MEDLINE僅檢索出2例QT間期延長的病例，因此，如果TMP-SMZ同QT間期延長的關系確實存在，那危險也是低的。本復合劑可能確實抑制一種罕見類型的Ikr通道，并有報道1例病人在使用本品后出現了QT間期延長。4.5奎寧：本品是奎尼丁異構體，也對QT間期有影響，盡管這方面作用比奎尼丁小得多。但偶見奎寧致TdP報告。28第二十八頁，共53頁。5.抗精神病藥：各種抗精神病藥均可致QT間期延長。已確定清楚關系的有丁酰苯類（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齊特）和硫利達嗪、美索達嗪和齊拉西酮。5.1匹莫齊特（pimozide）：是一種HERG通道強抑制劑。因為它是一種充分確定的CYP3A4同功酶的底物，它在與任何CYP3A4抑制藥同服時就會發生顯著相互作用，使病人處于危險之中。29第二十九頁，共53頁。5.2氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滯HERG通道，但對其他Ik通道很少有作用。5.3氟哌利多（droperidol）：本品發揮Ⅲ型抗心律失常藥特性，甚至在低血濃時就能阻滯Ikr通道。以上三藥都是非常明確的離子通道抑制藥。病人如服這些藥就有發生復極化問題的危險增加。氟哌啶醇和氟哌利多的危險隨劑量增加而增加。后者在標準劑量時，就可能有危險。服上藥病人均有QT延長和TdP的病例報告。用藥前，病人應測ECG基線并測定鉀和鎂濃度，用高劑量藥物時更應注意。30第三十頁，共53頁。5.4匹莫齊特，有QT延長和TdP病例報告。5.5硫利達嗪：本品可引起多例ECG改變和室性心律失常。在標準劑量或過量時均可發生。比較其他吩噻嗪藥，接受硫利達嗪病人有QT間期延長的更高危險。本品有奎尼丁樣作用，可放慢快鈉進入和心傳導并延長心室復極。研究證明，本品可阻斷Ikr，對QT間期的作用隨劑量增加而增強。31第三十一頁，共53頁。本品的任何劑量都存在著危險，因此只能作二線藥物使用。須特別強調本品的禁忌證是不可與能抑制CYP2D6同功能藥物（如氟西汀、帕羅西汀）同時給藥。QT間期延長綜合征病人、QTc基線>450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測ECG和血鉀水平。32第三十二頁，共53頁。5.6齊拉西酮（ziprasidone）：本品產品說明書中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應進行基線鉀、鎂濃度測定。本品尚無TdP病例報道。5.7氯丙嗪：本品于1950年開發，是第一個廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長和TdP報道，但這些同硫利達嗪相關病例相關，相形見拙。在產品說明書中，氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物，提示有非特異性通常可逆的QT波變形。33第三十三頁，共53頁。6.抗腫瘤藥6.1三氧化二砷：FDA最近批準，三氧化二砷可治療復發性和難治性急性早幼粒細胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復雜性增寬，QT間期延長，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動過速。一組研究者報道19名病人用三氧化二砷治療，發生QT間期延長，其中3名發展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。危險因素如電解質不平衡已被校正。TdP出現在治療開始后的第12、16和42日。34第三十四頁，共53頁。在另一項病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監護，證明在誘導期出現QT間期延長。4名病人出現非持續性室性心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。藥廠推薦用一個12導聯ECG并在開始治療前測量電解質和血清肌酐值。一旦治療開始，任何QTc>500ms者均須校正到460ms，才可繼續治療。其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規監測。在本系列中，心律失常往往發生在治療的5～117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發現，提示本品可能有組織積累。35第三十五頁，共53頁。7.心血管系統非抗心律失常藥7.1吲達帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達帕胺可能致QT間期延長。主要原因據信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報道，都有低鉀血癥。7.2芐普地爾（bepridil）：血管擴張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有Ⅰ型抗心律失常作用，可影響快速鈉內部電流。36第三十六頁，共53頁。文獻中有許多本品致TdP的報道。在一項比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國市場撤出），對Ik通道作用的研究中，本品對HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強度比維拉帕米和米貝地爾都強，而尼群地平和地爾硫卓對HERG可能無甚作用。使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長綜合征者，使用已知能延長QT間期藥物者。37第三十七頁，共53頁。7.3普羅布考（probucol）：因致QT間期延長已撤出市場。7.4米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長和有害的藥物相互作用已撤出市場。38第三十八頁，共53頁。8.胃腸系統藥8.1西沙比利：本品開始上市時，認為是一種相當安全的藥物。但隨后，本品對ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。所有關于本品導致心律失常的報道均發生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑量以及與已知能延長QT間期藥物的合用中。到1999年終，發表了341個與西沙比利相關的心律失常報道，其中80例死亡。39第三十九頁，共53頁。西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數藥物的CYP同功酶系統。西沙比利作為此酶的底物，當該酶受到抑制，西沙比利代謝就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會引起心臟毒性。其機制可能通過阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。40第四十頁，共53頁。8.2奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長。在產品說明書上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時，發生了QT間期延長。但必須注意到，肢端肥大病人發生ECG變化是常見的。8.3多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長的作用，但證據微弱。8.4舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動藥，可治療偏頭痛。本品已在美國市場上銷售多年，多數資料認為本品可能致QT間期延長并有1例致死心律失常的報道。41第四十一頁，共53頁。8.5那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學結構與舒馬普坦相似，在產品說明書中有QT間期延長的評論。8.6利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關。9.其他類藥物（Miscellaneousagents）9.1左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滯HERG通道。9.2替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長QT間期。已在說明書中提及。9.3腎上腺素：本品通過β-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長。但文獻報道有矛盾之處。42第四十二頁，共53頁。9.4他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關QT間期延長并隨后TdP報道。相關因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長綜合征的家族史。他克莫司在化學結構上是與紅霉素相關的大環內酯，因此同QTc間期延長和TdP有強關聯。此外，有證據支持本品可通過對鉀通道的作用而延長動作電位。9.5美沙特羅（salmeterol）：在說明書中提及本品可延長QTc間期，但缺乏足夠證據。43第四十三頁，共53頁。文獻上有許多關于QT間期延長和TdP藥物相互作用的報道。簡短地說，在這一方面，相互作用主要是藥動學的并是涉及到相Ⅰ的反應。

CYP同功酶負責相Ⅰ氧化代謝反應，把母體轉化為更水溶性代謝產物。每一同功酶都負責一個廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導劑。藥物相互作用44第四十四頁，共53頁。特非那定和西沙比利已從美國市場撤出，是產生危險心律失常重要藥物相互作用的好例子。特非那定1985年FDA批準，當時對它的臨床應用沒有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報告，它發生在沒有心律失常明顯危險因素的病人。其機制是CYP3A4系統藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過來造成心律失常。45第四十五頁，共53頁。西沙比利在FDA批準時認為是相當安全藥物，沒有考慮到心臟毒性。雖然早期報告提供在成人發生本品相關的心律失常。在所有報告中，病人均接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長QT間期的藥物合用。46第四十六頁，共53頁。當PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失常或腎衰）。至1999年底，西沙比利已有相關心律失常341例，其中80例死亡。47第四十七頁，共53頁。大多數能致TdP藥物主要經過CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產生活性母體較高的濃度。可能通過Ik通道阻滯而致心臟毒性。某些藥物可通過多于一種系統（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功酶（如胺碘酮），而且