第一節藥物化學的性質和任務一、藥物化學的性質藥物：指對失調的機體呈現有益作用的化學物質，有預防、診斷、緩解和治療疾病的作用。二、藥物化學的任務1、研究藥物的化學結構與理化性質間的定性、定量關系2、研究藥物的化學結構和性質與機體組織、細胞間的相互作用的關系3、研究藥物的最佳制備方法4、研究開發安全、有效的新藥第一頁，共56頁。第二節藥物的化學結構與藥效關系

構效關系：指藥物的化學結構與生物活性（包括藥理與毒理作用）之間的關系。

根據藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為兩大類：1、結構非特異性藥物：產生某種藥效與藥物化學結構類型的關系較少，如有全身麻醉藥，這類藥物化學結構差異很大，主要受其理化性質影響。2、結構特異性藥物：其藥效與結構中特點的結構片段密切相關聯的，并與體內特點受體結合產生作用，大部分藥物屬于這種類型第二頁，共56頁。一、決定藥物藥效的主要因素1、藥物必須以一定的濃度達到作用部位才能產生應有的藥效。與藥物在體內的吸收、分布、排泄等多個過程相關。2、在作用部位，藥物與受體相互作用，形成復合物，可以引發、改變或阻斷一系列相互依賴的生理、生化過程，從而發揮治療作用。依賴于藥物特點的化學結構，以及它與受體的空間互補性和結合點的化學鍵合性。第三頁，共56頁。二、藥物理化性質對藥效的影響

理化性質對結構非特異性藥物的活性影響起主導地位，對結構特異性藥物也因影響其到達作用部位的能力而影響其活性。理化性質主要影響藥物的轉運和代謝。是決定藥物作用部位濃度藥效主要因素之一。理化性質：溶解度、分配系數、解離度、分子極性、表面化學等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配系數；2）解離度。第四頁，共56頁。1.溶解度、脂水分配系數對藥效的影響藥物↙↘一定的水溶性一定的脂溶性（親水性）（親脂性）↓↓擴散轉運通過脂質生物膜↓↓血液或體液→進入細胞內→（至作用部位）第五頁，共56頁。

2.解離度對藥物的影響有機藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，

以離子型和分子型混存于體液中且存在動態平衡。藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內解離成離子，以離子型起作用。穿過生物膜需要脂溶性的分子型。與受體結合、相互作用需要離子型。吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。第六頁，共56頁。三、藥物的基本結構對藥效的影響

在藥物構效關系研究中，將具有相同藥理作用藥物的化學結構中相同或相似的部分稱為相應類型藥物的基本結構，即藥物藥效結構。藥物的基本結構決定結構特異性藥物的生物活性，是結構特異性藥物與受體相互作用，形成復合物而發生藥效的必要結構。第七頁，共56頁。四、藥物的電子密度分布對藥效的影響

蛋白質為主要組成的受體生物大分子是由多種氨基酸經肽鍵結合而成，從立體結構來看，其電子密度分布是不均勻的，當藥物分子中的電子密度分布相反地適合其特定受體蛋白分子的電荷分布時，將有利于產生電荷間的相互吸引而靠近，相互結合形成復合物，產生藥效。第八頁，共56頁。五、藥物的立體結構對藥效的影響藥物的立體結構，即藥物分子的特定原子間的距離、手性中心以及取代空間的排列。它的變化將直接影響藥物與生物大分子間在結構上的互補性和復合物的形成，從而影響藥物的療效。第九頁，共56頁。六、藥物的定量構效關系定量構效關系的建立(QSAR)將藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關系進行了定量的表達和描述。多組分藥物的化學組成與其生物活性之間也會存在著定量相關關系，可以用數學方法加以研究、表達和描述。第十頁，共56頁。定量構效關系所使用的參數

生物活性參數：半數有效量（ED50）、半數致死量（LD50）、半數抑制濃度（LC50）；結構參數：電性參數，Hammett常數（σ）、Taft常數（σ*）、解離常數（pKa）；疏水性參數：脂水分配系數（P）、疏水性常數（π）立體參數：立體參數（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多維立體參數。第十一頁，共56頁。第三節藥物的轉運代謝與藥效關系藥物的體內過程一般分為吸收、分布、代謝和排泄。吸收、分布和排泄統稱為轉運。藥效產生依賴于吸收和分布；代謝和排泄則控制了藥物的作用過程和持效時間。藥物的轉運代謝與藥物的化學結構和理化性質密切相關第十二頁，共56頁。一、藥物吸收藥物吸收除受許多生理因素影響外，其化學結構、酸堿性、解離度、脂水分配系數、晶型及顆粒大小等均有顯著影響。

胃的pH值為1~3，小腸5~7，大腸7~8。堿類吸收隨pH增大而增加；長鏈脂肪酸類隨pH增大而減少，藥物的吸收與其解離度和脂水分配系數有關。脂溶性藥物易通過表皮角質層和脂蛋白，為被動擴散，無選擇性第十三頁，共56頁。二、藥物分布給藥后藥物隨血流可逆轉運于身體各組織，稱為分布。血液循環和藥物分布

血液循環起著運載、儲存、代謝和緩沖等作用，是關鍵性的中心環節。許多脂溶性、未電離藥物很易經細胞膜透入血細胞。蛋白結合和藥物分布與蛋白結合是影響分布、代謝和排泄的重要因素。與血漿蛋白結合后，分子增大，不能通過生物膜，而留在血液中。結合藥物不能直接進行代謝轉化，可減慢代謝和排泄。第十四頁，共56頁。脂質和脂肪中的分布

磷脂及脂肪組織約占體重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含強負電性取代基(氧、氮、硫、鹵素)而產生鍵偶極的化合物，均能在脂質和脂肪中分布。血腦屏障、胎盤屏障和藥物分布

血漿和腦脊液pH相差很小，脂溶性物質在屏障兩側可迅速達到同樣濃度。新生兒因發育不全，需注意。胎盤僅對高分子化合物起屏障作用。第十五頁，共56頁。三、代謝藥物代謝是指藥物在體內發生的結構變化。大多數藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關的酶催化而進行化學變化。藥物代謝常分為兩相：一相代謝：為生物轉化反應(biotransformationreaction)，包括氧化、還原、水解等反應。二相代謝：為結合反應(conjugationreaction)，系和內源性物質相結合的反應。第十六頁，共56頁。四、藥物排泄藥物及其代謝物主要由腎隨尿排泄。高極性或高電離的藥物分子通常以原型由尿排出。未被代謝的脂溶性藥物可由腎小管膜再吸收入血。和蛋白結合的藥物不能通過腎小球膜而保留在血中。藥物排泄有競爭性。藥物又可經膽汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以膽汁排泄為主。有些藥物結合物隨膽汁至小腸，可被腸道菌叢的酶分解，又被小腸吸收回肝，稱為腸肝循環。第十七頁，共56頁。第四節有機藥物的化學結構修飾利用各種化學原理，進行化學結構改造，以獲得新藥的方法。母體藥物（ParentDrug)：修飾前的藥物前體藥物(Prodrug)：經過化學結構修飾后的化合物第十八頁，共56頁。一、有機藥物化學結構修飾的目的改善藥物的轉運與代謝過程，提高生物利用度改善藥物理化性質和不良嗅味有利于藥物與受體回酶的相互作用提高藥物療效，降低毒副作用，適應制劑要求，方便臨床應用第十九頁，共56頁。具體可表現在以下：通過結構修飾，使藥物在特定部位發生作用通過結構修飾使藥物的穩定性增強通過結構修飾，改善藥物的溶解性能通過結構修飾調整藥物的脂水分配系數通過藥物的結構修飾，延長藥物的作用時間，降低藥物的毒副作用和消除藥物的不良嗅味，還可達到發揮藥物的配伍作用的目的第二十頁，共56頁。二、常見的有機藥物化學結構修飾方法1、藥物的成鹽修飾酸性較強的具羧基藥物多做成鉀、鈉或鈣鹽類具有酰亞胺基和酰脲基一般做成鈉類具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亞胺基的藥物做成堿金屬鹽類弱酸性的酚羥基做成酚鈉鹽類連烯二醇基團做成鈉鹽類脂肪胺基、氮雜環、肼基或胍基的堿性藥物可做成鹽酸鹽、硫酸鹽類、有機酸鹽類第二十一頁，共56頁。應具有較好的藥理作用修飾后生成的鹽類藥物應有適宜的pH具有良好的溶解性具有較低的吸潮性和較高的穩定性成鹽試劑應具有來源廣泛,價格低廉,生成的鹽容易結晶,收率高的特點成鹽修飾一般原則第二十二頁，共56頁。2、藥物的成酯修飾羧基修飾有甲醇、乙醇酯或酚酯等。羥基修飾有磷酸、硫酸等無機酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、鄰苯二甲酸等二羧酸單酯和苯甲酸，對乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。3、藥物的成酰胺修飾含有羧基或氨基的藥物修飾成酰胺，有助于改善藥物的溶解性能，降低藥物刺激性等毒副作用，以適應制劑和臨產用藥的要求。4、藥物的其他修飾第二十三頁，共56頁。第五節常見有機藥物類型各類常見有機藥物的熟悉與掌握,是藥物化學學習的重要內容。常見的有機藥物主要類型包括：麻醉藥物鎮靜催眠藥物,抗癲癇藥物抗精神失常藥物抗帕金森氏病藥物心血管藥物維生素等第二十四頁，共56頁。第六節新藥研究的途徑和方法中心問題：設計并合成具有預期藥理作用的化合物，即研制新藥。新藥研發的基本途徑和方法，即新藥設計。其基本思路：在提高篩選命中率、減少合成和篩選工作量的前提下，運用藥物的構效關系規律，尋求新的顯效結構或結構類型，設計獲得高效低毒、便于服用的新藥物。第二十五頁，共56頁。前藥的設計：前藥一般為無活性的化合物，經過體內生物轉化，形成有治療作用的藥物。其方法系對有活性的藥物進行結構修飾，以提高穩定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及適用于制劑和服用等，使更好地發揮療效。軟藥的設計：有生物活性的藥物按預知生效后迅即代謝的途徑設計而成的新藥稱為“軟藥”攣藥的設計：是兩個相同的或不同的藥物經共價鍵連接，形成的新的化合物。新藥設計內容第二十六頁，共56頁。從代謝速率調節藥物的作用時間可從代謝速率角度進行結構修飾。從轉運規律調節藥物的作用部位跟據藥物的轉運規律，考慮溶解度、pKa、分子大小和結構穩定性等因素進行結構改造，以達到藥物進入特定部位的要求。第二十七頁，共56頁。新藥研發過程制定研究計劃，設計實驗方案并實施之，獲得NCE臨床前研究，獲得臨床研究申請（IND）西藥臨床前22項（新藥證書，25項）中藥臨床前19項（新藥證書，22項）臨床試驗（或臨床驗證），獲得新藥申請（NDA）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者上市后研究，臨床藥理一類試生產期，PhaseIV:>2000例第二十八頁，共56頁。生物靶點的選擇檢測系統的確定先導化合物的發掘先導化合物的優化

先導化合物，又稱原型物，即通過各種途徑、方法或手段得到的具有某種生物活性的化學結構。藥物設計大致階段第二十九頁，共56頁。先導化合物的發掘不一定是優良藥物過去是隨機、偶然、一藥多篩近年則以生物活性成分的分離、組合化學方法、大分子設計、代謝過程、生命基礎過程以及化合物活性多樣性研究分析，拼合得到新的結構類型。

提供具有特定藥理作用的新結構類型——線索物質（在藥效學、藥動學、藥學方面有缺點或不足，存在一些不良反應）第三十頁，共56頁。從天然生物活性物質中獲得生命基礎過程研究中發現先導物由藥物的臨床副作用觀察發掘先導物基于藥物的體內生物轉化發掘先導物組合化學的方法產生先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物其他方法先導化合物的發掘第三十一頁，共56頁。天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物如：青蒿素（Artemisinin）→蒿甲醚（Artemether）可卡因（Cocaine）→普魯卡因（Procaine）第三十二頁，共56頁。天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質的特點新穎的結構類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數結構復雜，作用強度不同第三十三頁，共56頁。青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復發率高青蒿素第三十四頁，共56頁。生命基礎過程研究中發現先導化合物以生物大分子或復合物為靶點酶：酶抑制劑受體：激動劑、拮抗劑離子通道：阻斷劑、開放劑核酸：反義藥物從內源性活性物質；酶反應過程（底物、過渡態、產物）；與受體作用過程（配體、激動劑、拮抗劑）；生化級聯反應過程等出發基于生物大分子結構或作用機理第三十五頁，共56頁。5－羥色胺受體激動劑腦內5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結構以提高對5-HT1受體選擇性激動活性5-HT1激動劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛第三十六頁，共56頁。基于臨床副作用觀察產生的先導物磺胺異丙噻二唑甲苯磺丁脲治療糖尿病的藥物第三十七頁，共56頁。Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）異丙嗪的鎮靜作用第三十八頁，共56頁。基于生物轉化發現先導物抗瘧藥環氯胍第三十九頁，共56頁。同時制備含眾多分子的化合物庫以代數級數增加構建塊的數目，庫容量則以幾何級數增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術結合，可極大地加快先導物發現和優化的速度組合化學的方法產生先導物第四十頁，共56頁。合理藥物設計（Rationaldrugdesign）合理藥物設計即以藥物作用靶點的三維結構和生物化學功能為基礎進行藥物設計的方法。Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子結構和作用機理設計先導物第四十一頁，共56頁。先導化合物的優化先導物優化的一般方法生物電子等排原理前藥設計方式軟藥設計方式第四十二頁，共56頁。先導物優化的一般方法剖裂：將先導物剖析成兩個或數個亞結構拼合：合成比先導物或藥物結構更復雜的類似物，但仍保留期生物活性同系物引入烯鍵合環和開環大基團的引入、去除或置換改變基團的電性孿藥：兩個相同的或不同的先導物或藥物經共價鍵連接第四十三頁，共56頁。剖裂物－簡化復雜結構第四十四頁，共56頁。拼合物—引入烯鍵作用相似，時間縮短第四十五頁，共56頁。拼合物—合環和開環作用增強第四十六頁，共56頁。雙分子孿藥第四十七頁，共56頁。生物電子等排原理誘導效應由于元素電負性的不同，分子內電荷沿著單鍵移動所產生的靜電引力共軛效應分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導致電荷的流動總之，由于某些參數的相近或相同，導致了具有相近的生物活性。第四十八頁，共56頁。前藥設計方式活性藥物經化學結構修飾后，轉變為無活性的化合物，進入機體后經生物轉化之后產生生物活性。二氫青蒿素蒿甲醚其抗瘧作用為青蒿素的10～20倍

甲酸酯化第四十九頁，共56頁。前藥的應用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學穩定性消除不適宜的制劑性質延長作用時間增加水溶性第五十頁，共56頁。軟藥設計方式指一類本身有治療作用或生物活性的化合物，當在體內起作用后，經預料的和可控制的代謝作用，轉變為無活性和無毒性化