腦卒中是危害我國人民健康的重大疾病占我國死亡人口的第二位全國每年約有150萬人發生腦卒中，其中3/4致死或致殘全國有腦卒中患者600萬例腦卒中5年再發率20％－30%卒中威脅第一頁，共106頁。1)JAMA,19912)BrMedJ,19853)Lancet,1997

4)JHypertens,19965)JHypertens,19986)HypertensRes,2000腦卒中是亞洲高血壓患者的高發并發癥作為高血壓的并發癥,腦卒中在亞洲高血壓患者中的發病率要遠高于歐洲國家患者。因此,預防和治療腦卒中對包括中國在內的亞洲國家尤為重要。USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH616212.92.5164第二頁，共106頁。在世界范圍內都是第二大致死原因每年超過5百萬人因此死亡40%的卒中病人需要積極的康復治療每個病人在剩余的存活時間內需花費US$10萬卒中的后遺問題包括身體殘障；抑郁和認知功能障礙卒中對病人和家庭來說無疑是一個災難！卒中威脅WorldHealthReport2004.

Tayloretal.Stroke1996;27:1459–1466EuropeanStrokeInitiativeExecutiveCommittee.CerebrovascDis2003;16:311–337InternationalSocietyofHypertensionWritingGroup.JHypertens2003;21:651–653第三頁，共106頁。收縮壓和卒中再發的關系具有腦血管病史的1520名患者隨訪4年，平均收縮壓和卒中再發的關系JNC-7指出，血壓從115/75mmHg開始，血壓每升高20/10mmHg，心血管事件倍增降壓治療對中國腦血管病患者腦卒中再發預防的多中心隨機雙盲對照臨床研究.中華心血管病雜志，2005;33(7):613-617.降壓治療對中國腦血管病患者腦卒中再發預防的多中心隨機雙盲對照臨床研究第四頁，共106頁。血壓降低2mmHg心血管事件風險即可降低10%以上61項前瞻性臨床觀察的薈萃分析

100萬成年人1270萬人-年LewingtonSetal.Lancet2002;360:1903-1913.收縮壓平均降低2mmHg卒中死亡率風險降低10%缺血性心臟病死亡風險降低7%第五頁，共106頁。全球高血壓患者血壓良好控制的患者不足1/3除此之外，還有很多未治療和未診斷的高血壓患者(2/3)目前高血壓治療并不成功第六頁，共106頁。WHO最新報告

“......在導致過早死亡的原因中，高血壓是最重要的可預防因素......。因此，國際各國的高血壓指南始終提倡嚴格的篩查和治療策略。”2000年全球高血壓患者總數N=9.72億(95%CI957-987)),26.4%2025年全球高血壓患者總數N=15.6億(95%CI1.54-1.58),29.2%Lancet2005;365:217-223第七頁，共106頁。現代高血壓治療的重要支柱血壓降低效果耐受性/堅持服藥靶器官保護心血管病死率發病率預防無事件生存和維持生活質量第八頁，共106頁。利尿劑β受體阻滯劑血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）鈣拮抗劑α受體阻滯劑抗高血壓藥物第九頁，共106頁。腎小球濾過率蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化血管緊張素II對器官損害的關鍵作用AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,Dahl?fBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188AIIAT1

受體動脈粥樣硬化血管收縮血管增厚內皮功能障礙左心室肥厚纖維化重塑凋亡卒中死亡LV=左心室;MI=心肌梗塞;GFR=腎小球濾過率高血壓心力衰竭心肌梗塞腎衰竭AngII第十頁，共106頁。腎素-血管緊張素-醛固酮系統非ACE途徑(如糜酶)血管緊張素原血管收縮細胞生長鈉水潴留交感神經系統激活腎素血管緊張素I血管緊張素II血管緊張素轉換酶咳嗽,

血管水腫優點?緩激肽非活性成分血管擴張抗增殖作用(激肽)醛固酮AT2AT1第十一頁，共106頁。特異性選擇阻斷

AT1受體也阻斷非ACE途徑產生的血管緊張素II刺激AT2受體體內沒有緩激肽的增加

副作用少見血管緊張素受體拮抗劑和ACEI的作用比較第十二頁，共106頁。SiragyH.AmJCardiol.1999;84:3S–8S.血管緊張素II對AT1和AT2受體的作用ARBS阻斷AT2AT1血管收縮醛固酮釋放氧化應激血管加壓素釋放交感神經系統激活抑制腎素釋放

腎臟鈉水重吸收細胞生長和增殖血管擴張抗增殖凋亡抗利尿/抑制鈉排泄緩激肽產生一氧化氮釋放ARB對AT1和AT2受體的作用第十三頁，共106頁。心血管事件鏈：腎素-血管緊張素系統的意義LIFE2,SCOPERENAALIDNT,IRMAMARVALELITE,OPTIMAALVALUE3.5VALIANTVal-HeFT2.8JIKEIHEART冠心病缺血血栓TIA心絞痛心肌梗塞卒中心率失常功能障礙嚴重缺血慢性心力衰竭新出現的其它事件終末期腎病死亡健康動脈粥樣硬化左心室肥厚腎臟損害內皮功能障礙高血壓高血脂糖尿病吸煙應激神經內分泌活化ARB對心血管事件鏈干預的循癥醫學證據第十四頁，共106頁。

JIKEIHeart

研究

JapaneseInvestigationofKineticEvaluationinHypertensiveEventandStudy(JIKEIHeartStudy):Amorbidity-mortalitystudywithvalsartaninaJapanesepopulationwithhypertensionandothercardiovasculardiseasemanifestations.前瞻性隨機開放盲法終點研究（PROBE）共入選3081例高血壓、冠心病和/或心衰患者纈沙坦與非ARB藥物的治療對比，目標血壓為130/80mmHg亞洲最大規模的心血管臨床研究之一2002年啟動，最終由于纈沙坦組的明顯優勢，考慮到倫理因素而提前終止BjornDahl?f教授(SahlgrenskaUniversityHospital/?stra)

SeibuMochizuki教授(TheJikeiUniversitySchoolofMedicine)第十五頁，共106頁。JIKEIHEART研究由研究者啟動和指導前瞻性隨機開放盲法終點研究（PROBE）總計入選日本3081例高血壓、冠心病和/或心衰患者應用纈沙坦或非ARB藥物治療高血壓，所要達到的目標血壓為130/80mmHgLancet2007.369：1431－1439第十六頁，共106頁。研究設計研究假設在常規治療基礎上聯合纈沙坦治療，可以改善高血壓和心血管疾病患者的發病率和死亡率主要終點心血管發病率和死亡率的復合終點**卒中或TIA、MI、CHF或心絞痛的入院、主動脈夾層動脈瘤、下肢動脈閉塞、血肌酐成倍升高或行透析治療第十七頁，共106頁。治療流程非ARB治療組入選常規治療（非ARB）+非ARB+纈沙坦80mg+纈沙坦40-160mg+非ARB+非ARB+非ARB纈沙坦治療組目標血壓：130/80mmHg基線血壓:

139.2/81.4mmHg

基線血壓:

138.8/81.4mmHg隨機分組0劑量調整

8-12周劑量調整12-16周研究結束-4周Lancet，2007.369：1431－1439.第十八頁，共106頁。以上數值為平均值纈沙坦治療組（N=1541）非ARB治療組（N=1540)男性1020（66%）1023（66%）女性520（34%）517（34%）年齡（歲）65（10）65（10）BMI（kg/cm2）24（3）24（3）吸煙者259（17%）262（17%）收縮壓（mmHg）139.2（11.4）138.8（10.6）舒張壓（mmHg）81.4（10.5）81.4（10.8）心率（/分鐘）71（11）71（11）患者基線特征Lancet，2007.369：1431－1439第十九頁，共106頁。基線時用藥情況治療藥物纈沙坦組非ARB組N=1,541N=1,540CCB1041(68%)1011(66%)ACE-I548(36%)525(34%)β-阻滯劑486(32%)502(33%)α-阻滯劑74(5%)93(6%)噻嗪類利尿劑29(2%)39(3%)醛固酮拮抗劑52(3%)64(4%)其他利尿劑117(8%)126(8%)他汀類461(30%)490(32%)貝特類42(3%)37(2%)第二十頁，共106頁。顯著優勢數據和安全監察委員會建議，鑒于纈沙坦組的顯著優勢，研究啟動3年后，考慮倫理因素而提前終止Lancet，2007.369：1431－1439第二十一頁，共106頁。試驗資料3085例患者符合入選標準4例退出3081例隨機分組纈沙坦組1541例非ARB組1540例1541例進行ITT分析1540例進行ITT分析8例退出

8例失訪6例退出

7例失訪第二十二頁，共106頁。JIKEIHEART研究：積極的血壓控制試驗雜志基線研究終點HOTLancet1998175/105142/83CAPPPLancet1999161/99150/90STOP-2Lancet1999194/98159/81ALLHATJAMA2000145/83136/76NORDILLancet2000173/106151/88INSIGHTLancet2000173/99138/82LIFELancet2002174/98145/81VALUELancet2004154/88138/79ASCOT-BPLALancet2005164/95137/78JIKEIHEARTLancet2007139/81131/77摘自B.DaholfWCCHotlinePressConference,September2006,Spain第二十三頁，共106頁。血壓研究結果時間

(月)纈沙坦組(N=1,541)非ARB組

(N=1,540)基線降低纈沙坦非ARB組8.2/4.77.2/3.708010012014016006121824303642收縮壓(mmHg)舒張壓//平均動脈壓131vs132mmHg無顯著差異平均舒張壓77vs78mmHg無顯著差異.Lancet，2007.369：1431－1439第二十四頁，共106頁。主要研究終點

心血管發病率和死亡率的復合終點卒中或短暫性腦缺血發作、心肌梗塞、慢性心力衰竭或心絞痛的入院、主動脈夾層動脈瘤、下肢動脈閉塞、血肌酐成倍升高或行透析治療0纈沙坦組

92次非ARB組149次HR=0.61,p=0.00021危險人數纈沙坦組

15411504144112571092855689368368非纈沙坦組

15401502144712621075835657344343

0612182430364248510事件發生率

%1539%研究結束時平均血壓達

131/77mmHg

Lancet，2007.369：1431－1439.第二十五頁，共106頁。卒中新發或再發纈沙坦組29次非ARB組

48次HR=0.60,p=0.02895%CI

危險人數纈沙坦

15411504144212581093855689368368

非ARB組

15401502145012661079836656343343

06121824303642480.01.02.03.0事件發生率

%2.51.50.53.540%Lancet，2007.369：1431－1439.第二十六頁，共106頁。心力衰竭住院纈沙坦組19次非ARB組

36次HR=0.54,p=0.0290危險人數纈沙坦

15411504144112571093856690369368

非ARB組

154015021448126410778376573433430612182430364248事件發生率

%1.01.52.52.00.546%Lancet，2007.369：1431－1439第二十七頁，共106頁。心絞痛住院纈沙坦組19次非ARB組

53次危險人數纈沙坦

15411504144112571092855689368368

非ARB組15401504145012651078837658343343

0612182430364248HR=0.35,p=0.0000795%CI0

134事件發生率

%265%Lancet，2007.369：1431－1439第二十八頁，共106頁。終點治療結果p0.00020.02800.75450.00010.02930.03400.89660.75370.9545主要終點聯合終點二級終點卒中/短暫性腦缺血發作心肌梗死心絞痛住院心衰住院主動脈夾層動脈瘤透析，血肌酐雙倍增高全因死亡率心血管死亡率0.1250.250.5124Lancet，2007.369：1431－1439第二十九頁，共106頁。結論在獲得相同血壓控制的同時，纈沙坦顯著降低心血管事件，降低腦卒中(40%),心絞痛住院(65%),心衰住院(46%)JIKEI研究入選人群（包括高血壓,冠心病,心衰患者）更接近臨床實際情況,結果對臨床實踐有重要指導意義我們不僅要考慮積極的控制血壓，還要考慮哪些抗高血壓藥物可以改善臨床預后,降低心腦血管事件,實現抗高血壓治療的目的.第三十頁，共106頁。相關性討論關于腦卒中第三十一頁，共106頁。可干預的首次缺血性腦卒中危險因素高血壓(BP>160/90mmHg)心血管疾病(房顫,冠心病)糖尿病吸煙無癥狀性頸動脈狹窄

≥50%ManchevIC.CerebrovascDis2001;12:303-7一過性腦缺血(TIA)高尿酸血癥(？)高胱氨

酸血癥LVH第三十二頁，共106頁。強效高品質降壓卒中的一級與二級預防預防房顫改善糖代謝纈沙坦通過降低血壓、預防糖尿病和房顫從而全面預防卒中第三十三頁，共106頁。纈沙坦降壓療效與氨氯地平相同4周時血壓平均下降值

(mmHg)Palatinietal.JHypertens2001;19:1-6690名輕至中度高血壓患者分成2組，4周舒張壓收縮壓-9.1-10.3代文?

80mg氨氯地平5mg代文?

80mg氨氯地平5mg-19.5-20.2P=NSP=NS第三十四頁，共106頁。纈沙坦的降壓的谷/峰比值美國FDA要求降壓藥物的谷峰比值必須大于0.5才能一天一次使用代文?和氨氯地平是真正的長效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發病率。1.DonnellyR,etal.ClinPharmacolTher,1993,54:3032.VaurL,etal.CardiovascPharmacol,1995,26:1273.FogariR,etal,CurrTherRes,1999,60:1650.30.50.60.70.490.68依那普利代文?氨氯地平動脈血壓T/P比值阿替洛爾0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低T/

P高T/P中T/P長效平穩第三十五頁，共106頁。ARB藥物降壓平滑指數的比較P<0.001vs.氯沙坦和替米沙坦；**P<0.01vs.氯沙坦和替米沙坦纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦治療2周和4周后，收縮壓（收縮壓）和舒張壓(舒張壓)的平滑指數纈沙坦組收縮壓和舒張壓的平滑指數，在2周和4周時均顯著高于氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrentTherapeuticResearch2002;63(1):1.00.250.500.751.001.251.502周4周2周4周收縮壓舒張壓1.19*0.700.611.29**0.981.040.830.721.181.291.40*1.45**平滑指數纈沙坦氯沙坦替米沙坦第三十六頁，共106頁。纈沙坦與安慰劑的耐受性相似*Drugrelated.

DIOVAN?FullPrescribingInformation.NovartisPharmaceuticalsCorporation.2002.%（N>4000）2.320510152025代文安慰劑因副作用而中斷治療率第三十七頁，共106頁。JIKIEHeart-兩組血壓無差異

代文組卒中進一步降低40%38第三十八頁，共106頁。強效高品質降壓卒中的一級與二級預防預防房顫改善糖代謝纈沙坦通過降低血壓、預防糖尿病和房顫從而全面預防卒中第三十九頁，共106頁。經食管超聲顯示左心耳血栓A左心耳血栓

B淤泥樣回聲

C煙霧樣回聲第四十頁，共106頁。左心耳與血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來自左心耳OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9第四十一頁，共106頁。Val-HeFT亞組分析–基線時無房顫的病人

代文?顯著降低新發房顫37%代文?組n=2205;安慰劑組n=2190;MaggioniA.AmHeartJ2005;149:548-57房顫發生幾率隨機分組后時間（月）0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27HR:0.63(0.50-0.80)P=0.000137%第四十二頁，共106頁。Value研究:代文?顯著降低新發和持續性房顫：16%和32%2.60%4.34%1.97%2.60%3.67%1.35%0%5%10%以氨氯地平為基礎的治療方案n=6888以代文?為基礎的治療方案N=6872SchmiederR,etal.Circulation2006;114(SupplII):(2756)

p=0.044p=0.005發生率基線期治療期新發房顫持續性房顫第四十三頁，共106頁。減少房顫患者腦卒中發生JAmCollCardiol2005;45:705–110Adjustedriskreduction49%,p=0.018Proportionofpatientswithfirstevent(%)642301218243648546066Time(months)AtenololLosartan2025151050致死性非致死性腦卒中49%第四十四頁，共106頁。JAmCollCardiol2005;45:712-9氯沙坦減少新發房顫P<0.001

0612182430364248546066012345678LosartanAtenololTime(months)Proportionofpatientswithfirstevent(%)33%第四十五頁，共106頁。FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)目的：在有房顫病史的高血壓糖尿病患者中對比纈沙坦＋氨氯地平和阿替洛爾

＋氨氯地平在預防房顫復發中的作用

高血壓糖尿病病人中纈沙坦聯合氨氯地平預防房顫復發的研究第四十六頁，共106頁。Valsartan-AmlodipinevsAtenolol-AmlodipinePreventionofAFibRecurrenceinHypertensiveDiabeticPatients研究設計高血壓病人(SBP>130<160mmHgand/orDBP>80<100mmHg)2型糖尿病控制良好(HbA1c<7%)在過去的6個月中心電圖顯示至少2次以上的房顫發作，入選時為竇性心率代文?

–氨氯地平160mg/2.5-10mg(n=112)首要終點:評估兩個治療組在房顫高危病人中對房顫復發的預防作用，12周的劑量調整期，1年的隨訪觀察期阿替洛爾–氨氯地平100mg/2.5-10mg(n=109)1周安慰劑洗脫1:1隨機(n=250)FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)第四十七頁，共106頁。FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)代文?

–氨氯地平vs阿替洛爾-氨氯地平

在高血壓糖尿病病人中預防房顫的復發15496155951267612878020406080100120140160180SBPDBPSBPSBPmmHg治療前的血壓治療后的血壓代文?

-氨氯地平(n=112)阿替洛爾-氨氯地平(n=109)14%41%代文?

-氨氯地平阿替洛爾-氨氯地平房顫發作**研究時間1年P<0.01代文?顯著降低房顫的復發第四十八頁，共106頁。上面的數據顯示在高血壓糖尿病病人中血管緊張素IIAT1受體拮抗劑代文?對于心房的電重構和結構重構有有益的影響FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)結論第四十九頁，共106頁。現有的資料表明ARB對房顫的一級預防有益，即長期應用有可能減低高血壓、心室肥厚和心衰患者房顫的發生率一項正在進行的房顫二級預防的大型臨床研究納入1402例既往發生過房顫患者患者，探討纈沙坦是否可預防房顫的復發，隨訪1年，該研究結果將為ARB再房顫的二級預防中的作用提供重要的臨床證據JCardiovascMed,2006,1結論第五十頁，共106頁。各種臨床情況下降血壓藥物的選擇

復發性房顫：首選ARB/ACEI

2007年ESC高血壓指南第五十一頁，共106頁。血流動力學效應減少心房牽拉降低左室舒張末期壓力預防電重構直接作用于心房肌離子通道減輕交感神經的緊張性預防心房結構重構減少心房肌間質纖維化減低心房擴大減低心肌細胞凋亡ARB預防房顫的可能機制第五十二頁，共106頁。強效高品質降壓卒中的一級與二級預防預防房顫改善糖代謝纈沙坦通過降低血壓、預防糖尿病和房顫從而全面預防卒中第五十三頁，共106頁。25201510502520151050纈沙坦增加高血壓患者的胰島素敏感性空腹胰島素水平（IU/mL）HDMA-IR血壓正常者（n＝20）高血壓患者纈沙坦治療前（n＝20）高血壓患者纈沙坦治療后（n＝20）*研究組中所有患者接受纈沙坦80mg每日治療?與高血壓治療前相比，P<0.001HDMA-IR=穩態模型評估的胰島素抵抗水平8.719.69.8?1.94.42.2?JIrtMedRes.2002第五十四頁，共106頁。VALUE:

纈沙坦顯著降低高血壓患者新發糖尿病新發糖尿病

(%

治療組中病人比例)02468101214纈沙坦為基礎治療組(n=5254)氨氯地平為基礎治療組(n=5168)13.1%16.4%用纈沙坦后風險降低23％1618P<0.0001Lancet.2004第五十五頁，共106頁。ACEI,ARB與傳統用藥相比LIFE¤***CAPPP¤NS***

ALLHAT¤***CCB與傳統用藥相比NORDIL¤NS

INSIGHT¤0.023ALLHAT¤NS***INVEST¤0.004CCB與ARB相比VALUE¤***0.512對新型降壓藥有利對傳統降壓藥有利(***

p=0.001)AdaptedfromOpieLH.JHypertension2004;22;1453新藥與傳統降壓藥對新發糖尿病影響的比較第五十六頁，共106頁。ARB降低新發糖尿病新證據

Network薈萃分析：降壓藥物中ARB致糖尿病危險最低，危險排序依次為：

ARB<ACEI<CCB<安慰劑<-受體阻滯劑<利尿劑

Elliott,etal,Lancet,2007,369(9557):201研究者對2006年9月15日以前的文獻進行了系統回顧，共涉及了143153例高血壓患者的22項隨機對照臨床研究被納入最終分析第五十七頁，共106頁。各種臨床情況下降血壓藥物的選擇

代謝綜合征、糖尿病:首選ACEI/

ARB

2007年ESC高血壓指南第五十八頁，共106頁。強效高品質降壓卒中的一級與二級預防預防房顫抗動脈粥樣硬化作用纈沙坦通過降低血壓、預防糖尿病和房顫從而全面預防卒中第五十九頁，共106頁。頸動脈粥樣硬化與缺血性腦血管病

20％－30%腦卒中是同側頸動脈病變進行性發展所致，其機制是栓塞和血流動力學末梢低灌注。因此，頸動脈粥樣斑塊及狹窄程度是腦卒中的病理基礎頸動脈粥樣斑塊的意義第六十頁，共106頁。經食管超聲顯示主動脈斑塊高血壓、陳舊性心梗、AF、腦卒中2個月、左下肢急性栓塞第六十一頁，共106頁。RAAS激活和動脈粥樣硬化血管緊張素

IILDL氧化內皮細胞功能障礙血小板聚集平滑肌細胞增生和遷移激活巨噬細胞Adaptedfrom:WeirM.DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:205S–213SandDzauVJ,GibbonsGH.Hypertension.1994;23:1132–1140刺激產生PAI-1第六十二頁，共106頁。代文?

vs氨氯地平:代文?改善內皮功能AdaptedwithpermissionfromTzemosNetal.AmJHypertens.2001;14:A66-A67.060402001030507062%*13%%乙酰膽堿刺激后前臂血流量的改變代文?氨氯地平這是一個單盲的交叉研究，12名高血壓患者隨機進入代文?組和氨氯地平組，治療期8周；然后進行2周的安慰劑洗脫期，病人再分別服用另一種藥物。靜脈內注射乙酰膽堿評估內皮功能。*P<0.05vs基線第六十三頁，共106頁。內皮功能脂質條紋成熟斑塊不穩定斑塊RossR.NEnglJMed.1999;340:115-116.炎癥炎癥與動脈粥樣硬化第六十四頁，共106頁。Val-MARC研究：纈沙坦強化降壓和hsCRP降低評價試驗

第六十五頁，共106頁。

研究背景

2003年Ridker的研究組發表了2篇論文，發現hsCRP水平的升高不僅會增加心肌梗死和腦卒中的風險，同時也增加發展為高血壓的風險。因此提出這樣的假設：血管緊張素受體的阻斷可能具有抗炎效應，開始了Val-MARC研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十六頁，共106頁。Val-MARC研究：纈沙坦強化降壓和hsCRP降低評價試驗HypertensionpublishedonlineMay19,2006;目的：研究單獨應用代文或和代文加氫氯噻嗪是否能減低CRP，并確定減低CRP的療效是否獨立于血壓降低方法：1668例2級高血壓患者隨機分為代文160mg組和代文160加氫氯噻嗪12.5，2周后2組均將代文增加至320治療4周主要終點：6周時收縮壓變化和CRP的變化第六十七頁，共106頁。

終點代文（纈沙坦）組復代文纈沙坦+氫氯噻嗪）組P6周時收縮壓改變（mmHg）-18-25<0.001

治療后達標的比例（％）3248<0.0001Val-MARC研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十八頁，共106頁。

改變值代文?組N=836復代文?組N=832P幾何平均數

基線

6周中位數基線

6周中位數改變（mg/L）中位數改變（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001代文?降低CRP的研究——Val-MARC代文?顯著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十九頁，共106頁。研究結論與提示HypertensionpublishedonlineMay19,2006;CRP水平的升高不僅會增加心肌梗塞和卒中的風險，同時也增加發展為高血壓的風險纈沙坦可以獨立降低炎性標志物hsCRP的水平，而不依賴于血壓降低的水平一些抗高血壓藥物（ARB）可能具有降壓外的抗炎特性第七十頁，共106頁。2007年ESC高血壓指南關于

ARB對心肌梗死的影響關于ARB對心肌梗死的保護作用弱于其他降壓藥物的說法，meta分析已經證實ARB治療與其他降壓藥物治療相比，心肌梗死發生率相似第七十一頁，共106頁。相關性討論關于主動脈夾層第七十二頁，共106頁。降壓藥物對血管壁結構和功能的影響加拿大多倫多大學的一項回顧性研究發現，連續觀察15326例年齡超過65歲的患者，入院診斷為腹主動脈瘤，入院前接受ACEI治療的患者，其腹主動脈瘤破裂的可能顯著低于未用ACEI的患者,OR=0.82DanielHackam,etal.Lancet,2006第七十三頁，共106頁。代文改善血管彈性–40–30–20–100代文安慰劑主動脈反射波增壓指數KlingbeilAUetal.JHypertens.2002;20:2423–2428.P<0.01氫氯噻嚷P<0.01纈沙坦組主動脈反射波增壓指數顯著降低第七十四頁，共106頁。纈沙坦對糖尿病大鼠主動脈病變的作用張薇鐘明苗雅MAN.I'MGETTINGSOFATICANHARDLYSCRATCHMYOWNBUTT!!第七十五頁，共106頁。關于主動脈夾層纈沙坦有可能通過改善高血壓血管壁重構而減低高血壓的主要并發癥－主動脈夾層的發生第七十六頁，共106頁。除控制卒中患者血壓外，選擇性AT1

阻斷具有獨特的心血管保護作用－結論血管重塑

內皮功能障礙

動脈粥樣硬化左心室肥厚

心臟功能障礙

腎臟損害心血管事件發病率和病死率心血管事件鏈預后改善無事件生存維持生活質量”纈沙坦JIKEIHEART研究：加用纈沙坦對心血管事件的影響第七十七頁，共106頁。血管緊張素II受體阻斷劑的優勢安全性的優勢和安慰劑相似非劑量相關沒有不良代謝作用無首劑效應無高血壓反彈無咳嗽耐受性優于其它抗高血壓藥物BD2006第七十八頁，共106頁。血管緊張素II受體阻斷劑適應癥比較2007年版心力衰竭心肌梗死后糖尿病性腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥厚心房顫動ACEI誘發的咳嗽BD20062003年版2型糖尿病腎病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACEI誘發的咳嗽第七十九頁，共106頁。2007年指南中ARB類降壓藥

的臨床研究證據LIFE氯沙坦SCOPE坎地沙坦MOSES依普沙坦JIKEIHEART纈沙坦VALUE纈沙坦BD2006與其他降壓藥相比較時，指南中主要提出五項臨床研究第八十頁，共106頁。LIFE研究LIFE研究入組9000余名高血壓和并左室肥厚患者，隨訪5年。結果顯示：兩治療組降壓療效相似的情況下，氯沙坦組較阿替洛爾組顯著減少心血管事件（主要終點）達13%，減少卒中達25%，但心肌梗死的發病率無顯著區別第八十一頁，共106頁。SCOPE研究SCOPE臨床研究證實，在老年高血壓患者中，坎地沙坦組的降壓效果較安慰劑+常規治療組略強，且顯著降低非致命性卒中（雖然非主要終點）的發生率第八十二頁，共106頁。MOSES研究在MOSES研究中，入組1500余名高血壓合并腦血管病史患者，分別進行依普沙坦或尼群地平治療，隨訪2.5年。兩治療組降壓療效相似，但依普沙坦組心血管事件的發生率較低，且卒中再發率顯著低于尼群地平組第八十三頁，共106頁。JIKEIHEARTTRIAL在JIKEIHEART研究中，入組了3000余名高血壓和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，隨訪3年。在常規治療基礎上加用纈沙坦使血壓從139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的發生率較非ARB常規治療組顯著減低40%。第八十四頁，共106頁。降壓治療的主要獲益來自降低血壓本身，五大類降壓藥物都可以作為降壓治療的初始用藥和維持用藥強調首選某種藥物進行降壓的觀念已經過時，因為使血壓降至目標水平，大多數患者需要應用2種或更多的藥物然而有證據支持，在許多情況下某些藥物無論作為起始治療抑或作為聯合治療的一部分均優于其他藥物ESH/ESC高血壓指南－2007版JHypertension,2007,25:1105-1187第八十五頁，共106頁。各種臨床情況下降血壓藥物的選擇

第八十六頁，共106頁。ESH/ESC指南降壓聯合治療方案的比較實線減少虛線增多，提示合理組合更加嚴格第八十七頁，共106頁。ARB與氨氯地平聯合治療具有強效降壓作用在美國高血壓學會（ASH）第22屆年會上，有2項新的研究結果顯示固定劑量的氨氯地平和纈沙坦或奧美沙坦聯合治療能顯著降低血壓，同時不增加副作用894例單藥治療血壓仍偏高（150/90)的高血壓患者，隨機分為2組，445例接受氨氯地平5mg/纈沙坦160mg治療，415例接受氨氯地平10mg/纈沙坦160mg治療在16周時，以收縮壓值在單藥治療水平上又下降20mmHg為目標值進行檢測，氨氯地平5mg組達標率80％，10mg組為87.6％，40％合并糖尿病的患者達到130/80mmHgBD20062007年5月美國高血壓學會（ASH）第22屆年會第八十八頁，共106頁。ARB與氨氯地平聯合治療具有強效降壓作用所有患者都顯示出良好的耐受性和極少的藥物不良反應研究者紐約洲立大學的JosephLzzo教授指出，這又為我們提供了一個耐受性好的治療選擇，對于ACEI和CCB的連用，其唯一的難點是可能出現咳嗽BD20062007年5月美國高血壓學會（ASH）第22屆年會第八十九頁，共106頁。ARB與利尿劑聯合治療方案的評價在美國高血壓學會（ASH）第22屆年會上，報道了一項為期6個月的研究結果，將應用氯沙坦＋利尿劑降壓治療1年時新發糖尿病的患者改為ACEI+CCB（群多普利＋緩釋異搏定）治療后，可逆轉這些患者的血糖異常提示這種新發糖尿病并不是永久的，至少在及時干預、更換治療后是如此新發糖尿病與藥物呈劑量相關性，25mmg的雙氫克尿塞已足以引起血糖異常BD20062007年5月美國高血壓學會（ASH）第22屆年會第九十頁，共106頁。心衰各期治療藥物的選擇藥物 A期 血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄貝沙坦 H,DN 氯沙坦 H,DN奧美沙坦 H 替米沙坦 H 纈沙坦 H,DNCVRisk:未來心血管事件減少；H:高血壓；DN:糖尿病腎病；HF:心衰和無癥狀左室功能障礙；PostMI:心梗后心衰及其他心臟事件減少B期

---CVRisk--Post-MIC期

HF-----Post-MI,HF纈沙坦 H,DN Post-MIPost-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南–代文適用于心衰的各期治療第九十一頁，共106頁。VALUE研究VALUE研究入組15000余名高血壓高危患者，隨機接受纈沙坦或氨氯地平治療，隨訪5年。氨氯地平組的降壓效果比纈沙坦組略強，兩組的心血管事件和死亡率（主要終點）無顯著差異，但是氨氯地平組的心肌梗死發生率顯著減低，卒中的發生率略低但無統計學意義。另一方面，纈沙坦組心衰的發病率較低。匯總分析表明，ARB類降壓藥可減少心衰的發生，特別是在糖尿病患者中，但觀察數據仍然較少。第九十二頁，共106頁。ARB對心肌梗死的影響關于ARB對心肌梗死的保護作用弱于其他降壓藥物的說法，meta分析已經證實ARB治療與其他降壓藥物治療相比，心肌梗死發生率相似第九十三頁，共106頁。ARB與ACEI的比較由于均作用于RAAS系統，因此還沒有將ARB與ACEI進行直接比較的研究。雷米普利與替米沙坦對比的臨床研究ONTARGET的結果可能具有重要的意義。對比研究證實，ARB與ACEI對卒中、主要冠脈事件及心衰的療效相同。Meta分析BPLTT證實ARB與ACEI的降壓依賴的保護作用相似。第九十四頁，共106頁。Contrversiesincardiovasularmedicin

SeverPS,etal.ManagementofHypertension:isitthepressureorthedrugs?Bloodpressurereductionisnottheonlydeterminantofoutcome

ElliottWJ,etal.Itisnotbeyondthebloodpressure，ItisthebloodpressureCiculation,2006,June3,2754-2774第九十五頁，共106頁。降壓治療的主要益處是否來自血壓降低本身?

主要益處在于降壓本身，心腦器官的保護基礎是血壓充分達標不同的降壓藥物對器官的保護作用有所側重降壓藥物合理的優化聯合應用，既可使血壓達到靶目標，又可能更好的改善危險因素，逆轉靶器官損害，最終達到總死亡率下降的目的第九十六頁，共106頁。ACE抑制劑對卒中的作用

一級和二級預防下述研究未證實ACEI有降壓外的對卒中的進一步降低作用ALLHAT年老高危的高血壓患者,卒中:利尿劑>ACEI研究設計有爭議;研究結果受較多黑人患者影響HOPE

主要是高危冠心病患者,在其它藥物基礎上添加雷米普利或安慰劑收縮壓降低3mmHg或更多?(24h動態血壓11mmHg),卒中降低32%EUROPA主要是高危冠心病患者,在其它藥物基礎上添加培哚普利或安慰劑收縮壓下降3mmHg,卒中降低26%，沒有差異PROGRESS卒中后，50%正常血壓,培哚普利/吲達帕胺或安慰劑收縮壓降低9mmHg,卒中降低28%STOP-2年老的高血壓患者,ACEI或鈣拮抗劑或受體阻斷劑/利尿劑收縮