低溫、冷藏儲存藥品經營過程的質量控制前言◆由于生物制品或利用生物制劑技術生產的藥品，絕大多數是要求在2～8℃的條件下低溫、冷藏。因此，這一類藥品在流通過程中對儲運溫度的要求非常嚴格。隨著生物制藥在醫療臨床的廣泛應用，冷藏藥品的需求量也在不斷增多，由于流通環節因素導致冷藏藥品出現質量問題的事件時有發生。因此，加強冷藏藥品在經營過程中的質量控制，已是當務之急。授課目的與內容◆目的:增強企業對冷藏藥品在流通環節質量控制的意識，重視可能影響冷藏藥品質量的所有因素并加以控制，從而保證人民用藥安全。◆內容:1）冷藏藥品的基本概念

2）冷藏藥品經營過程的質量控制

3）冷藏設施設各與物料的管理

《藥品流通監督管理辦法》第十九條規定，藥品說明書要求低溫、冷藏儲存的藥品，藥品生產、經營企業應當按照有關規定，使用低溫、冷藏設施設各運輸和儲存。冷藏藥品的基本概念

1.低溫、冷藏儲存藥品(簡稱為冷藏藥品)

一般是指儲運過程中保持貯存溫度條件為:2～8℃的藥品。

2.冷鏈藥品一般是指需要冷藏的藥品從生產到使用全過程的相關環節，要求貯存、運輸和使用全過程都能保持規定的冷藏條件。

3.疫苗是指為了預防、控制傳染病的發生、流行，用于人體預防接種的疫苗類預防性生物制品。

4.疫苗冷鏈是指為保證疫苗從疫苗生產企業到接種單位運轉過程中的質量而裝備的儲存、運輸冷藏設施、設備。冷藏藥品的基本概念◆冷藏藥品范圍——凡是要求在低溫條件下(一般指2～8℃)儲存的藥品，如凍干粉針劑，生物制品(血液制品、疫苗);◆生物制藥主要產品有重組蛋白質藥品、重組疫苗和診斷、治療用的單克隆抗體三大類。◆①人干擾素。1b(口服);②基因工程人干擾素alb(賽球金);③重組人干擾素a2a(因特芬);④重組人干擾素a2b;⑤重組人干擾素7;⑥重組人白介素-2;⑦重組人紅細胞生成素:③重組人粒細胞集落刺激因子:⑨基因工程鏈激酶:⑩堿性成纖維細胞生長因子;@重組人粒細胞巨噬細胞集落剌激因子。冷藏藥品在流通過程中存在的問題(一)冷藏藥品保溫包裝問題1.我國藥品包裝整體水平明顯落后于發達國家，包括包裝質量、包材質量以及包裝對醫藥經濟的貢獻率都明顯低于發達國家水平。2.目前我國一些藥品生產企業對冷藏藥品的外包裝不到位，冷藏藥品沒有保溫包裝也做不到冷藏運輸，導致冷藏藥品在流通過程出現藥品變質的情況常有發生。3.藥品經營企業對冷藏藥品再包裝的成本明顯增加，用于冷藏藥品保溫再包裝的保溫材料質量令人擔憂。冷藏藥品在流通過程中存在的問題(二)冷藏藥品保溫標準問題1.現在大多數企業仍是采用泡沫箱加冰袋的保溫包裝形式來控制冷藏藥品運輸過程的溫度。2.冷藏藥品在流通過程中避免不了保溫再包裝的問題。冷藏藥品在流通過程中存在的問題(三)企業冷藏藥品退貨帶來質量隱患有的藥品經營企業對冷藏藥品的退貨沒有嚴格的控制程序，導致冷藏藥品退貨情況越來越多。由于冷藏藥品到達客戶終端尤其是醫院的存儲溫度狀態是否符合規定難以控制，從客戶返回的冷藏藥品運輸溫度條件沒有保證，退回的冷藏藥品內在質量是否發生了變化，一般企業質量驗收人員憑外觀無法判斷。如果將冷藏藥品的退貨按一般藥品退貨程序辦理，入庫再銷售存在嚴重質量隱患。冷藏藥品在流通過程中存在的問題(四)社會冷鏈物流服務能力不足我國冷鏈物流綜合起來存在四大問題:一是完整獨立的冷鏈物流體系尚未成形;二是冷鏈物流的市場化程度很低，第三方介入很少;三是冷鏈物流的硬件設施不足;

四是冷鏈物流缺乏上下游的整體規劃和整合。在我國，專業的醫藥冷鏈物流服務離不開社會冷鏈物流體系的形成。因此，現階段冷藏藥品的儲運過程還是以企業自營為主。加強冷藏藥品經營過程的質量控制，保證冷藏藥品質量安全是藥品企業義不容辭的責任。冷藏藥品經營過程的質量控制一、冷藏藥品的購進管理

(一)購進合同明確保溫包裝責任

(二)購進信息的及時傳遞跟蹤二、冷藏藥品驗收入庫管理

(一)到貨運輸方式的檢查

(二)到貨包裝的驗收檢查三、存儲溫度的設置與監控

(一)建立相應管理制度

(二)冷藏庫的溫度設置

(三)冷藏庫的溫度監測冷藏設施設備與物料的管理

一、冷藏設施設備質量控制經營冷藏藥品的企業對冷藏設施設備的投入主要在兩個方面，一是用于冷藏儲存的設施設備：冷藏庫及相關設備、冷柜、冰箱等；二是用于冷藏運輸的設備：冷藏車及相關設備、冷藏箱等。冷藏設施設備與物料的管理(一)建立管理制度和操作規程(SOP)

比如，冷藏庫制冷機組定期檢查、維修的管理規定、冷藏庫溫度探頭檢測管理規定、冷柜使用管理規定、冷藏箱蓄冷管理規定、冷藏設施設備故障應急預案等等。同時，還要建立各種冷藏設施設備使用記錄、檢查記錄和維修保養記錄等。經營冷藏藥品的企業一定要從實際出發，制定制度和操作規程，避免走過場。冷藏設施設備與物料的管理(二)冷藏儲存設施設備1、冷藏庫及其設備

(1)制冷機組。(2)排風機。(3)除濕機。(4)風幕機。

(5)溫度自動監測、調控、記錄、報警的設備。2.冰箱的管理冰箱內要放置溫濕度計或溫濕度自動記錄儀，每天應定時做好溫濕度記錄，發現異常及時處理。冰箱所用電源要有保障，要防止拉閘斷電。3.冷柜的管理。冷藏設施設備與物料的管理

(三)冷藏運輸設備

1、冷藏車

2、冷藏箱

3、冷藏運輸設備管理冷藏設施設備與物料的管理

二、冷藏用物料的管理

(一)建立冷藏用物料管理制度

(二)冰袋(盒)的概念

1、是利用袋中的蓄冷材料在相變過程中釋放冷量來維持貨物的低溫。其優點是節能環保、冷量高、用量少，可反復使用、使用方便、無損耗無浪費、不受航空的限制、多個溫度區域可供選擇。冷藏設施設備與物料的管理

2.干冰型冰袋的特點

(1)干冰型冰袋的一個顯著特點就是節能環保。

(2)干冰型冰袋蓄冷量高，用量少，可反復使用，性價比優于干冰與冷藏車制冷。

(3)干冰型冰袋儲存和使用十分方便，無損耗無浪費。

(4)干冰型冰袋的使用不受航空限制，使用更加安全可靠。

(5)干冰型冰袋存在多個溫度區域可供選擇，滿足不同溫區貨物配送。冷藏設施設備與物料的管理(三)冰袋(盒)冷凍時間的控制1.冰袋(盒)產品說明書對蓄冷劑有明確冷凍時間規定的，則必須按規定執行。2.由供應商提供的冰袋(盒)或其他形式的蓄冷材料，應按照供應商的要求執行。3.沒有冷凍時間標準的情況下，企業質量管理部門應該進行測試、驗證.為操作人員提供操作標準。4.一般冰袋(盒)在冷柜中冷凍的時間一般情況必須在一18℃條件下超過48小時，冷凍時間要有上限限制.沒有達到冷凍時間要求的冰袋(盒)，不應使用。5.應建立冷柜冷凍冰袋的進出記錄，對冰袋(盒)放入時間與取出時間、數量、經手人均要如實記錄并定期檢查。6.對到貨的冷藏商品內的冰袋(盒)，驗收完畢后應及時取出放入冷柜中冷凍，以確保發運出庫包裝時正常使用。注意冷藏藥品原包裝不允許拆封的除外。冷藏設施設備與物料的管理(四)保溫包裝的選擇1、企業可以參考現有庫存冷藏藥品的包裝(最好是合資企業的),選擇類似的包裝材料,針對不同冷藏品種的發運情況，定制保溫包裝箱。2、通過冷藏藥品的生產企業,了解其保溫包裝箱的驗證情況并獲取其保溫包裝箱的驗證結果。以此為參考標準，結合本企業的具體情況選擇定制保溫包裝箱。3、企業自己組織進行冷藏藥品保溫包裝箱的測試驗證，這項工作對于提升企業冷鏈物流管理非常有意義。根據企業自身的驗證結果制定相關標準，有關部門可依據企業標準選擇定制保溫包裝箱。4、企業在選擇保溫包裝時，質量和成本的權衡是不可避免的。

冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制

一、冷藏藥品出庫包裝的質量控制

(一)出庫包裝的要求

(二)冰袋(盒)放置的時間冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制

二、運輸方式的選擇(一)冷藏藥品運輸方式選擇的基本原則1.盡量采用最快速的運輸方式，縮短運輸時間;2.盡量采用直達客戶的運輸方式，避免運途中轉;3.盡量采用能全程保持冷藏溫度的運輸方式;4.冬季盡量避免夜間運輸，注意防止冷藏藥品發生凍結變質;5.盡量避免夏季高溫時節運輸，必要時應在早、晚運輸，減少外界溫度的影響。冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制(二)幾種運輸方式的比較

1.航空運輸

2.鐵路運輸

3.公路運輸

4.多式聯運冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制(三)企業自有車輛配送1.冷藏藥品的城市配送，基本都是企業自有車隊完成的。2.現在有的企業已經配置了冷藏車輛，大批量冷藏藥品也可采用自有冷藏車輛運輸。冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制

三、發運后的跟蹤(一)明確跟蹤工作的部門或崗位(二)及時向客戶提供發貨信息1.冷藏藥品的供貨企業應主動及時地將冷藏藥品的發運信息(比如:發運方式、航班號、預計到達時間等等)通知客戶，以便客戶做好冷藏藥品的收貨準備。冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制2.冷藏藥品送達客戶的時間超出向客戶提供的預計到達時間，應迅速查明原因并及時通知客戶更改到達時間。

3.對提供給客戶的信息及客戶信息反饋的內容應做好記錄，出現異常情況應及時報告有關部門處理解決。冷藏藥品出庫包裝發運過程的質量控制（三）冷藏藥品發運質量跟蹤

1.制定冷藏藥品發運監控計劃。

2.加強對冷藏藥品的承運商物流服務質量承諾的監控，應建立監控跟蹤記錄。

3.對冷藏藥品的發運情況及相關信息做好記錄，對冷藏藥品的跟蹤情況應形成月度分析報表，對出現的問題要及時解決，做到持續改進。謝謝！附錄資料：不需要的可以自行刪除大環內酯類、林可霉素類及其他抗生素一、大環內酯類抗生素（MacrolidesAntibiotics）三、多肽類抗生素（PolypeptideAntibiotics）二、林可霉素類抗生素（LincomycinGroupAntibiotics）講授內容（16元環）一、大環內酯類抗生素是一類具有14~16元大環內酯基本化學結構的抗生素第一代大環內酯類：紅霉素乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環內酯類：克拉霉素（14元環）羅紅霉素（14元環）阿奇霉素（15元環）羅他霉素（16元環）

第一代大環內酯類紅霉素(Erythromycin)（一）體內過程1.吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高3.消除：主要經肝臟代謝，膽汁排泄（二）抗菌作用

1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌

相似：略廣：2.抗菌機理

與50S亞基結合抑制肽酰基轉移酶（-）

轉肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成（二）抗菌作用（三）耐藥性特點：（1）細菌對紅霉素易產生耐藥性，但停藥易恢復（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環內酯類仍敏感.②對第一代大環內酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感.③對第二代大環內酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥.1.改變靶位結構:23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性:藥物滲入菌體內減少3.主動流出增加:細菌通過主動流出系統將藥物泵出菌體外4.產生滅活酶:如酯酶、磷酸化酶.耐藥機制：1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者.2.軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選.3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療.

（四）臨床應用

1.直接刺激反應：口服——胃腸道反應主要不良反應靜滴——血栓性靜脈炎

2.肝損害：紅霉素酯化物表現：轉氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數日可恢復正常

3.偽膜性腸炎口服紅霉素偶可致腸道菌株失調引起偽膜性腸炎（五）不良反應其他第一代大環內酯類乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）

1.體內過程與紅霉素相似.

2.抗菌譜與紅霉素相似.

3.抗菌活性與紅霉素相似或略低.

4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者.

5.不良反應較紅霉素輕.特點:（與紅霉素比較）第二代大環內酯類克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

羅他霉素（rokitamycin）

1.對胃酸穩定，生物利用度提高.

2.血藥濃度及組織濃度高.

3.半衰期延長.

4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強.

5.有良好的抗生素后效應和免疫調節功能.

6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染.

7.不良反應較少.特點:(與第一代大環內酯類相比)

1.抗菌譜：較窄

作用強：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌、無效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌

2.抗菌機理：（與紅霉素相同）

與核糖體50S亞基結合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用

3.主要特點是骨組織濃度高,用于金葡菌性急、慢性骨髓炎

4.主要不良反應有胃腸道反應二、林可霉素類抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）三、多肽類抗生素

萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）特點：

1.體內過程：口服不吸收，肌注刺激性強，宜靜脈給藥

2.抗菌譜：對G+菌作用強大，G-菌無效

3.抗菌機理：抑制細胞壁粘肽的合成——繁殖期殺菌劑

4.臨床應用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴重感染（其他藥物無效或過敏時）

5.毒性大：

耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等腎毒性：蛋白尿、管型尿等變態反應——抗組胺藥+皮質激素血栓性靜脈炎

注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿藥合用三、多肽類抗生素多粘菌素B（polymyxinB）多粘