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軟膠囊劑各工序質量控制生產工序

質量控制點

生產中的控制方法

實際生產中存在的問題

領料工序

1、

原輔料的質量、數量

2、

要保證潔凈區的清潔。

1、

取時核算員領取原輔料及內包裝材料，外包裝材料由外包負責人領用，在領料時核對物料的品名、規格、數量、產地，對于標簽、說明書及已印刷的包裝材料,需逐件清點，零頭須逐張清點，領用張數必須與《領料申請單》一致。

2、

庫房將原、輔料及內包裝材料送至脫皮間，外包裝送至生產區外包裝材料暫存間，分類別、分品名、分批號、分規格堆放整齊。

配料溶膠

工序

1、

原輔料本身不存在異物。

2、

物料的細度，*作過程中不能混入異物。

3、

要確實保證原輔料的品種、數量含量的準確無誤。

4、

保證投料的準確性，溶膠的真空度，溶膠的溫度和時間。控制溶膠的粘度、水分。

1、

衡器要定期校驗，并要有校驗記錄及校驗合格證，*作人員使用前應對衡器進行檢查。

2、

配料及溶膠前應先核對原輔料及膠皮處方中的品名、規格、代號、批號、生產廠家、包裝情況。

3、

原輔料應達到規定的標準，無異物。

4、

投料量按生產指令單計算、稱量及投料必須雙人復合，*作人及復核人均應在記錄上簽完整姓名。

5、

投料后嚴格按溶膠崗位標準*作，控制真空度、溫度及時間。檢驗膠液的粘度、水分。配好的膠液保存在保溫桶中。

6、

保證溶膠結束后設備清潔完好。使用的各容器應潔凈、干燥、無異物，清潔后的容器應該有狀態標志。

7、

配好的藥液裝在清潔的容器內，，標明藥料的品名、規格、批號、數量，檢驗合格后才可交付下工序。

壓丸定形

工序

1、

保證膠丸的形狀，裝量合格。

2、

保證膠囊無藥液滲漏。

1、

生產的過程中，密切注意設備運轉情況及時檢查膠皮的厚度與均勻度、及時補充潤滑液。

2、

嚴格控制車間的溫度和濕度，如果有異常必須即使調整。

3、

注意調節隨時調節膠液溫度、扇形體溫度，20min檢查丸重差異一次，并記錄，隨時檢查丸形是否正常、有無滲漏。

4、

定期清洗設備并記錄，嚴格按相關的清潔文件*作。

洗丸工序

1、

確保膠丸表面無油膩。

2、

保證有機溶劑的安全使用及回收。

1、

將定形完的膠丸用規定量的清洗劑洗丸，使膠丸表面無油膩。

2、

將洗好的膠丸置低溫干燥的工序的轉籠內干燥。

3、

洗丸后的有機溶劑應按工藝規程更換，并進行回收處理。

4、

嚴格執行有機溶劑使用的有關規定，安全生產。

烘丸工序

1、

控制膠丸干燥時的溫度、濕度，確保膠丸的外形。

1、

控制干燥轉籠的溫度、濕度及干燥的時間。

2、

換品種時確保清場徹底，室內及設備內不得有上批的產品，避免混藥的發生。

揀丸滅菌

工序

1、

確保無大、小丸、異形丸混入成品。

2、

確保滅菌的微生物合格。

1、

揀丸時注意校對品名、規格、批號、及班次。

2、

控制室內的溫度與濕度。

3、

*作者帶上口罩及手套，人工粗揀、精揀，去掉大丸、小丸、異形丸、漏丸、薄壁丸、氣泡丸等。

4、

滅菌時間為1小時左右，確保滅菌微生物合格。

內包裝工序

1、

裝量要符合要求。

2、

貼簽要端正，批號正確、封口紙平整嚴密、PVC

泡罩和鋁鉑熱壓熔合均勻。

1、

塑料瓶、鋁塑材料等的外包裝應嚴密，內部要清潔干燥。必要時采取適當方法清潔消毒。

2、

直接接觸藥品的內包材料應與藥品不起作用，并采取適當方法清潔消毒，消毒后干燥滅菌保存。

3、

數片的用具應專人檢查、清洗保管

4、

對包裝標簽的品名、規格、批號、有效期等必須復核校對，包裝結束后，應準確統計標簽的實際使用數、損壞數及剩余數，與領用數要相符。PVC

泡罩和鋁鉑熱壓熔合均勻。

5、

包裝的過程中隨時檢查包裝質量。要求貼簽端正，批號正確，封口紙平整嚴密、PVC

泡罩和鋁鉑熱壓熔合均勻。

外包裝工序

1、

裝盒注意數量、說明書、標簽。

2、

標簽的內容、數量、使用記錄準確無誤。

3、

保證裝箱的數量準確、裝箱單內容準確，外箱文字正確清晰。

1、

包裝結束后，應準確統計標簽的實際使用數、損壞數及剩余數，與領用數要相符。

2、

剩余的標簽和報廢的標簽按規定處理。

3、

裝箱的數量準確，外箱的文字內容要清晰正確。

備注

1、

各工序要及時填寫本工段的原始批記錄，交車間質保員按批及時匯總。

2、

生產后及換批號和更換品種、規格時，每一工序都要徹底清場，清場合格后應掛標識牌，清場合格證納入生產批記錄。

3、

生產過程中嚴格執行崗位標準*作，及設備的SOP類文件，以及相關的文件。

領料工序

質量控制點

生產中的控制方法

實際生產中存在的問題

1、

輔料的質量、數量。

2、要保證潔凈區的清潔。

1、

取時核算員領取原輔料及內包裝材料，外包裝材料由外包負責人領用，在領料時核對物料的品名、規格、數量、產地，對于標簽、說明書及已印刷的包裝材料,需逐件清點，零頭須逐張清點，領用張數必須與《領料申請單》一致。

2、

庫房將原、輔料及內包裝材料送至脫皮間，外包裝送至生產區外包裝材料暫存間，分類別、分品名、分批號、分規格堆放整齊。

備注

設備類標準*作類

崗位標準*作

制度類

標準*作類

清潔、消毒規程

維護保養

磅稱標準*作程序

磅稱清潔、消毒規程

磅稱維護保養安全規程

領料崗位標準*作程序

領料崗位責任制

臺稱標準*作程序

臺稱清潔、消毒規程

臺稱維護保養安全規程

1、各工序要及時填寫本工段的原始批記錄，交車間質保員按批及時匯總。

2、

生產后及換批號和更換品種、規格時，每一工序都要徹底清場，清場合格后應掛標識牌，清場合格證納入生產批記錄。

3、

生產過程中嚴格執行崗位標準*作，及設備的SOP類文件，以及相關的文件。

4、

除上述文件以外，還必須遵守公司通用的制度類的文件，以及生產部通用的制度文件。

5、

遵守各潔凈區的清潔類文件。

配料溶膠工序

質量控制點

生產中的控制方法

實際生產中存在的問題

1、

輔料本身不存在異物。

2、

物料的細度，*作過程中不能混入異物。

3、

要確實保證原輔料的品種、數量含量的準確無誤。

4、

保證投料的準確性，溶膠的真空度，溶膠的溫度和時間。控制溶膠的粘度、水分。

1、

器要定期校驗，并要有校驗記錄及校驗合格證，*作人員使用前應對衡器進行檢查。

2、

配料及溶膠前應先核對原輔料及膠皮處方中的品名、規格、代號、批號、生產廠家、包裝情況。

3、

原輔料應達到規定的標準，無異物。

4、

投料量按生產指令單計算、稱量及投料必須雙人復合，*作人及復核人均應在記錄上簽完整姓名。

5、

投料后嚴格按溶膠崗位標準*作，控制真空度、溫度及時間。檢驗膠液的粘度、水分。配好的膠液保存在保溫桶中。

6、

保證溶膠結束后設備清潔完好。使用的各容器應潔凈、干燥、無異物，清潔后的容器應該有狀態標志。

7、

配好的藥液裝在清潔的容器內，，標明藥料的品名、規格、批號、數量，檢驗合格后才可交付下工序。

備注

設備類標準*作類

崗位標準*作

制度類

標準*作類

清潔、消毒規程

維護保養

磅稱標準*作程序

磅稱清潔、消毒規程

磅稱維護保養安全規程

配料崗位標準*作程序

溶膠崗位標準*作程序

藥液配制崗位標準*作程序

配料崗位責任制

軟膠囊溶膠崗位責任制

軟膠囊配制崗位責任制

臺稱標準*作程序

臺稱清潔、消毒規程

臺稱維護保養安全規程

托盤天平標準*作程序

托盤天平清潔、消毒規程

托盤天平維護保養安全規程

溶膠鍋標準*作程序

溶膠鍋清潔、消毒規程

溶膠鍋維護保養安全規程

1、

要及時填寫本工段的原始批記錄，交車間質保員按批及時匯總。

2、

生產后及換批號和更換品種、規格時，每一工序都要徹底清場，清場合格后應掛標識牌，清場合格證納入生產批記錄。

3、

生產過程中嚴格執行崗位標準*作，及設備的SOP類文件，以及相關的文件。

4、

除上述文件以外，還必須遵守公司通用的制度類的文件，以及生產部通用的制度文件。

5、

遵守各潔凈區的清潔類文件。

壓丸、定形工序

質量控制點

生產中的控制方法

實際生產中存在的問題

1、

證膠丸的形狀，裝量合格。

2、

保證膠囊無藥液滲漏。

1、

生產的過程中，密切注意設備運轉情況及時檢查膠皮的厚度與均勻度、及時補充潤滑液。

2、

嚴格控制車間的溫度和濕度，如果有異常必須即使調整。

3、

注意調節隨時調節膠液溫度、扇形體溫度，20min檢查丸重差異一次，并記錄，隨時檢查丸形是否正常、有無滲漏。

4、

定期清洗設備并記錄，嚴格按相關的清潔文件*作。

備注

設備類標準*作類

崗位標準*作

制度類

標準*作類

清潔、消毒規程

維護保養

保溫桶標準*作程序

保溫桶清潔、消毒規程

保溫桶維護保養安全規程

壓丸崗位標準*作程序

軟膠囊壓丸崗位責任制

軟膠囊生產主機標準*作程序

RJWJ-1型軟膠囊生產主機清潔、消毒規程

軟膠囊生產主機維護保養安全規程

手動液壓裝卸叉車標準*作程序

手動液壓裝卸叉車清潔、消毒規程

手動液壓裝卸叉車維護保養安全規程

轉籠標準*作程序

轉籠清潔、消毒規程

轉籠維護保養安全規程

1、

要及時填寫本工段的原始批記錄，交車間質保員按批及時匯總。

2、

生產后及換批號和更換品種、規格時，每一工序都要徹底清場，清場合格后應掛標識牌，清場合格證納入生產批記錄。

3、

生產過程中嚴格執行崗位標準*作，及設備的SOP類文件，以及相關的文件。

4、

除上述文件以外，還必須遵守公司通用的制度類的文件，以及生產部通用的制度文件。

5、

遵守各潔凈區的清潔類文件。

洗丸工序

質量控制點

生產中的控制方法

實際生產中存在的問題1、

確保膠丸表面無油膩。

2、

保證有機溶劑的安全使用及回收。

1、

定形完的膠丸用規定量的清洗劑洗丸，使膠丸表面無油膩。

2、

將洗好的膠丸置低溫干燥的工序的轉籠內干燥。

3、

洗丸后的有機溶劑應按工藝規程更換，并進行回收處理。

4、

嚴格執行有機溶劑使用的有關規定，安全生產。

備注

崗位標準*作

制度類

洗丸崗位標準*作程序

軟膠囊洗丸崗位責任制

1、

要及時填寫本工段的原始批記錄，交車間質保員按批及時匯總。

2、

生產后及換批號和更換品種、規格時，每一工序都要徹底清場，清場合格后應掛標識牌，清場合格證納入生產批記錄。

3、

生產過程中嚴格執行崗位標準*作，及設備的SOP類文件，以及相關的文件。

4、

除上述文件以外，還必須遵守公司通用的制度類的文件，以及生產部通用的制度文件。

5、

遵守各潔凈區的清潔類文件。軟膠囊生產的工藝條件

軟膠囊生產車間應用空調保持恒溫，恒濕。

化膠間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以下

配料間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以下

壓丸間保持室溫21～24攝氏度.RH40％～55％

干燥間保持室溫24～30攝氏度.RH30%以下

揀丸間保持室溫20～28攝氏度.RH50%以下原料配比

明膠：42%

水

：38%

甘油

：20%

防腐劑：適量

色素

：適量一、概述

軟膠囊是繼片、針劑后發展起來的一種新劑型，系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內，形成大小、形狀各異的密封膠囊，可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態有多種，有球形（0.15～0.3ml）、橢圓形（0.10～0.5ml）、長方形（0.3～0.8ml）及筒形（0.4～4.5ml）等，可根據臨床需要制成內服或外用的不同品種，膠囊殼的彈性大，故又稱彈性膠囊劑或稱膠丸劑。

軟膠囊的主要特點：

１、整潔美觀、容易吞服、可掩蓋藥物的不適惡臭氣味。

２、裝量均勻準確，溶液裝量精度可達±1％，尤適合裝藥效強、過量后副作用大的藥物，如甾體激素口服避孕藥等。

３、軟膠囊完全密封，其厚度可防氧進入，故對揮發性藥物或遇空氣容易變質的藥物可以提高其穩定性，并使藥物具有更長的存儲期。

４、適合難以壓片或貯存中會變形的低熔點固體藥物。

５、可提高藥物的生物利用度。

６、可做成腸溶性軟膠囊及緩釋制劑。

７、若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物最適宜的劑型。

８、此外，低熔點藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。

二、軟膠囊的制法

１、配料

（１）藥物本身是油類的，只需加入適量抑菌劑，或再添加一定數量的玉米油(或PEG400)，混勻即得。

（２）藥物若是固態，首先將其粉碎過100～200目篩，再與玉米油混合，經膠體磨研勻，或用低速攪拌加玻璃砂研勻，使藥物以極細膩的質點形式均勻的懸浮于玉米油中。

（３）軟膠囊大多填充藥物的非水溶液，若要添加與水相混溶的液體如聚乙二醇、吐溫-80等時，因注意其吸水性，因膠囊殼水分會迅速向內容物轉移，而使膠殼的彈性降低。

（４）在長期儲存中，酸性內容物也會對明膠水解造成泄漏,堿性液體液體能使膠殼溶解度降低，因而內容物的PH值應控制在2.5～7.0為宜。醛類藥物會使明膠固化而影響溶出；遇水不穩定的藥物應采用何種保護措施等，均應在內容物的配方時考慮。

２、化膠

軟膠囊殼與硬膠囊殼相似，主要含明膠、阿拉伯膠、增塑劑、防腐劑（如山梨酸鉀、尼泊金等）、遮光劑和色素等成分，其中明膠：甘油：水為1：0.3～0.4：0.7～１.4的比例為宜，根據生產需要，按上述比例，將以上物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽夾層加熱，使其溶化，保溫1～2小時，靜置待泡沫上浮后，保溫過濾，成為膠漿備用。

３、滴制或壓制

軟膠囊的制法有兩種：滴制法和壓制法。

采用滴制機生產軟膠囊劑，將油料加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中，并保持一定溫度；盛軟膠囊器中放入冷卻液（必須安全無害，和明膠不相混溶，一般為液體石蠟、植物油、硅油等），根據每一膠丸內含藥量多少，調節好出料口和出膠口，膠漿、油料先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，藥液從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，油料立即滴在剛剛展開的明膠表面上，由于重力加速度的道理，膠皮繼續下降，使膠皮完全封口，油料便被包裹在膠皮里面，再加上表面張力作用，使膠皮成為圓球形，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的膠丸在室溫（20～30度）冷風干燥，再經石油醚洗滌兩次，再經過95％乙醇洗滌后于30～35度烘干，直至水分合格后為止，即得軟膠囊。制備過程中必須控制藥液、明膠和冷卻液三者的密度以保證膠囊的有一定的沉降速度，同時有足夠的時間冷卻。滴制法設備簡單，投資少，生產過程中幾乎不產生廢膠，產品成本低。

軟膠囊制備常采用壓制機生產，將明膠與甘油、水等溶解制成膠板會膠帶，再將藥物置于兩塊膠板之間，調節好出膠皮的厚度和均勻度，用鋼模壓制而成。連續生產采用自動旋轉扎囊機，兩條機器自動制成的膠帶向相反方向移動，到達旋轉模前，一部分已加壓結合，此時藥液從填充泵中經導管進入膠帶間，旋轉進入凹槽，后膠帶全部軋壓結合，將多余膠帶切割即可，制出的膠丸，先冷卻固定，再用乙醇洗滌去油，干燥即得。壓制法產量大，自動化程度高，成品率也較高，計量準確，適合于工業化大生產。

４、干燥

５、檢查與包裝

檢查剔除廢品即可包裝，包裝方法及容器與片劑相同。

三、質量要求

軟膠囊的質量要求與硬膠囊相同。

因各種原因，軟膠囊本身存在著一些穩定性問題，如貯存期內的崩解不合格、膠囊內發生遷移等，但可通過調整增塑劑、改善工藝過程等方法加以解決。

四、主要生產設備

１、壓制法進口設備

轉輥式軟膠囊生產線：意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）

型號：CODE320MK62型

速度：1.5-6轉/分鐘

結構為AISI304不銹鋼，產品接觸部件為AISI316不銹鋼

帶微潤滑系統、清潔泵，無交叉污染，符合當前GMP要求

產品灌裝精度可達+/-1%，生產效率達99％

實行計算機控制

設備外形尺寸：2000×730×2000mm

重量：990kg

另外配備轉鼓干燥籠、托盤、帶加熱溫控的膠料及藥料罐、對轉式熔膠罐、廢膠回收系統等輔助設備。

相應的檢測設備和儀器有：LEICA遠程攝像、膠囊目測質檢系統、膠囊硬度檢測儀、旋轉粘度儀等。

還可配置全自動膠囊分揀機、軟膠囊印字機等。

2、全自動無縫軟膠囊機

a、生產廠家：北京天民科技開發公司、中國運載火箭技術研究院第十五研究所。

工作原理及結構特點：由供料、供膠、脈沖切割、石蠟油循環、

制冷、電控等系統組成，該機裝量準確、生產率高，自動化程度高。

主要技術參數：

膠丸裝量：20-500mg

生產能力：7200～43200丸/h

外廓尺寸：1080*800*2040mm，

質量：450kg

b、生產廠家：北京東方慧神科技有限公司，該廠生產工業化生產和實驗室用的系列軟膠囊機。

HSR-180系列軟膠囊機綜合運用了多種自動控制技術，裝量精確、操作簡單、結構緊湊、性能穩定、工作可靠、高產低耗，它采用獨特的膠膜調節機構，降低了原料成本。

該機主機可灌裝液體、軟膏、片劑和粉粒等，滾模采用無級變速，成品膠囊的裝量精度可達到：液體＋2％、其他＋5％。

另外相應的配備了輸送機、系統控制柜、滾模、保溫儲存桶、干燥機等。

另上海天和制藥機械廠、上海天祥-健臺制藥機械有限公司、上海延安制藥廠制藥機械分廠、上海中聯制藥裝備有限公司、江陰藥化機械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造軟膠囊壓制機。

3、滴制法生產設備

浙江新昌制藥生產全套軟膠囊設備，包括雙滴頭軟膠囊機、滾筒干燥機、冷凍機、烊膠桶、揩丸機等全套設備。

五、軟膠囊印字

在軟膠囊上可將商標、圖文等借助于食用色膏(俗稱油墨)印刷在表面，可提高防偽功能和識別效果，增加患者的親和力，提高市場競爭力。

軟膠囊印字機是、體積小、輕便、噪音低、字形清晰、操作簡單、安全可靠、符合GMP要求，該主要技術參數有：

生產效率：≥25000粒/小時/臺

電源：220V/50Hz

電機功率：0.37KW

外形尺寸（mm）：（L）750×（W）800×（H）1800

重量：150kg

壓縮空氣：200L/min0.4Mpa

適用膠囊：橢圓形，球形，異形軟膠囊。

目前生產膠囊印字機有很多廠家，如瑞安市華達機械有限公司等。

六、生產工藝環境要求

軟膠囊工藝室：溫度22-24℃，相對濕度20％

軟膠囊干燥室：溫度22-24℃，相對濕度20％

軟膠囊檢測室：溫度22-24℃，相對濕度35％

七、軟膠囊的現狀

目前，軟膠囊制劑在國外發展很快，世界上年產量超過600億粒，品種多達3600余種。美國是世界最大的軟膠囊生產國，其次為德國、英國。全世界的軟膠囊劑銷售額達3億美元，其中滋補營養品占70％。

我國在70年代前期采用模壓法生產，但設備落后、產品質量差，后來引進了轉模式軟膠囊機，質量有所提高。30年來國內軟膠囊劑發展很快，有很多廠家開發出了軟膠囊，如天津天士力的復方丹參軟膠囊、東盛蓋天力的四季三黃軟膠囊、藿香正氣軟膠囊（國內包括石家莊神威、北京同仁堂、天津中藥制藥廠、廣州中藥一廠等數家生產）、天津中央藥業的麻仁軟膠囊、上海華大的長生銀杏軟膠囊等中藥產品，還有華北制藥集團的維靈深海魚油軟膠囊、魚油磷酯軟膠囊等保健品，以及眾多的化妝品等。

八、國內中藥軟膠囊的研究與開發

1、中藥軟膠囊的研究占主導

國內軟膠囊的生產最初只是魚肝油、維生素A、維生素D、亞油酸等幾個西藥品種，存在品種單一、生產重復的弊端。至20世紀90年代相繼開發了藿香正氣軟膠囊等中藥產品，使中藥軟膠囊的研究形成趨勢。中藥軟膠囊與西藥不同，西藥成分單一，大多為油狀藥物或疏水性藥粉，易于制成油溶液，比較容易囊化；而中藥處方復雜，出膏率大，吸水性強，內容物制備較為復雜。因此，中藥軟膠囊內容物現多制成混懸液或糊狀物，這就要求內容物不僅要均勻穩定，而且還要有良好的流動性，同時對生產設備要求也高。

2、制備研究

目前有兩種制備方法：一是由浸膏直接制備。浸膏與油難以直接混合，可采用乳化法制得較細膩的乳劑。在制備過程中浸膏水分不能過高，否則易造成膠囊滲漏。藥物量小時可將易于研成細粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如復方丹參膠丸就是將三七研成細粉加入到丹參浸膏中制備成囊的。另一種方法是由干膏粉制備。如利鼻軟膠囊是將水提液濃縮制成干浸膏粉，與菜油按1：l的比例混勻后投料。

3、輔料選擇

中藥軟膠囊常出現內容物形狀不均勻、易分層等缺點，造成裝量不準確。因此，基質中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質的固體物質，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。

4、膠皮質量

在膠皮質量改進方面，多沿用明膠、水、甘油三者配制，膠皮老化變硬問題日漸突出，嚴重影響中藥軟膠囊的體外崩解和體內的生物利用度。

軟膠囊與其他劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀的特點，是一種很有發展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩定性、生物利用度及基礎性研究幾乎空白。國內"軟膠囊熱"的興起，在制備理論、制劑技術、制造機械等方面都有待研究和發展，這對解決我國軟膠囊品種少（僅占世界量的1％）、產量低（占世界量的6％）的現狀，及對軟膠囊多劑型開發、提高質量均有積極意義。軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或對明膠物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑，其形狀有圓形，橢圓形，魚形，管形等。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內包液狀藥液。其特點是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快。生物利用度高，比口服液攜帶方便，又可在囊殼上稍加改變，便可做成腸溶軟膠囊等緩釋劑型，還可做成栓劑。由于軟膠囊劑具有其它劑型所不具備的含量精確，工藝科學，使用方便，生物利用度高，起效塊，療效高等優點。而越來越受到市場和患者的青睞。二軟膠囊劑的特點1.液狀油性物可直接封入膠囊，無需使用吸附，包結之類的添加劑，而且軟膠囊油性物含量高達60％～85％（重量），而象包接物一般的含量在50％以下。2.若用厚明膠制皮膜，可完全氣密封入，膠囊強度和膜遮段性高，內容物可長期保持穩定。據測,明膠皮膜對氧遮段性超過聚乙烯膜30倍以上。對空氣中氧非常穩定，能防止空氣氧化吸濕等。3.攝取后，內容物迅速釋放，體內利用率，吸收率高。4.內容物均一性佳，含量偏差非常低。5.能遮蓋某些內容物異臭，異味，尤對一些功能性健康食品，醫藥品應用較合適。因其與一般食品不同，異味，異臭成份多。6.膠囊皮膜的味，色，香，透明度，光澤性均可自由選擇，與其他圓形物制品相比，外觀光澤好，引人注目。7.圓系氣密容器，制成后流通時異物不能混入，是一種凈化型容器。8.對于低沸點，揮發性（如香料等）物質能穩定保存。而且有些禁忌配合成份可各自分別添加在二層性內容物內。9.不需添加粘結劑，成型劑等添加劑，一般軟膠囊由明膠、甘油與水制成，系可食用天然制品。10.軟膠囊在生產與貯藏期間應符合下列要求：1)小劑量藥物，應先用適宜的稀釋劑稀釋，并混合均勻。2)應外觀整潔，不得有粘結，變形或破裂現象，無異臭。3)除另有規定外，應密封貯存。三適宜制成軟膠囊劑的藥物1．油性藥物及低熔點藥物最適宜制軟膠囊。油性藥物及在常溫下是液體或半固體的藥物，以往為了制劑，常在制備時采用吸附、固化等技術處理，由于加入吸附劑等輔料，使體積增大，或在制備時需加熱干燥處理，此時藥物又易從吸附劑等輔料中游離或滲出，使主藥損失，影響療效。但軟膠囊劑是將油性藥物及低熔后藥物用旨溶性溶劑溶解或制成乳濁液進行填充或滴丸，省去了了吸附輔料，不但制劑小型化，也避免藥物的游離和滲出等問題的出現。如牡荊油膠丸和消炎痛法尼酯膠丸等。2．對光敏感，遇濕熱不穩定，易氧化的藥物可制成軟膠囊。有些藥物如揮發油等對光敏感；有的藥物遇濕熱易分解、揮散；有的藥物在制備和貯存時易氧化。為防止藥物遇光分解，可以在制備膠囊的囊材中加入二氧化鈦或氧化鐵等遮光材料，會取得良好的光穩定性。為防止藥與空氣接觸，可在制備過程中通入惰性氣體。軟膠囊的囊材由甘油和明膠等組成，壁較厚，又無透氣性，因此軟膠囊劑是防止藥物氧化的優良制劑。如維生素E膠丸、活性維生素D3膠丸及羅鈣全膠囊等。3．軟膠囊可制成直腸栓劑。方法是：將主藥溶解或制成油溶性混懸液制備軟膠囊，再以此膠囊劑制成栓劑。與一般栓劑相比，直腸膠囊栓在直腸內更容易擴散和吸收，且制備方法較一般栓劑簡單，使用方便。現國外已上市的品種有倍他米松和消炎痛等直腸膠囊。4．具不良氣味的藥物及微量活性藥物軟膠囊劑能掩蓋藥物的不良氣味已是眾所周知的特點。一些微量活性藥物劑量很小，如阿潔骨化醇和骨化三醇（每粒均含藥量0.25μg）最宜制成軟膠囊劑。5．具有揮發性成份，易逸失的藥物軟膠囊既可保證藥材中揮發性成分的損耗，又能避免制劑放置后揮發油的逸失，提高了藥物的質量和療效。6．生物利用度差的疏水性藥物如環孢菌素水溶性差，將其與油性載體制成微乳劑后裝入軟膠囊，可大提高其生物利用度。若采用其他固體制劑，這類藥物難以達到有效血藥濃度。四制備工藝配料化膠壓丸定型選丸洗丸干燥內包外包成品1軟膠囊劑的工藝條件軟膠囊生產車間應用空調保持恒溫，恒濕。配料間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以下壓丸間保持室溫21～24攝氏度.RH40％～55％干燥間保持室溫24～30攝氏度.RH40%以下揀丸間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以2軟膠殼的性質和處方軟膠囊殼較硬膠囊殼厚，且彈性大，可塑性強。軟膠囊的彈性大小取決于囊殼中干明膠、干增塑劑及水三者之間的重量比（增塑劑為甘油、山梨醇或兩者的混合物）。而明膠與增塑劑的干品重量決定膠殼的硬度。通常較適宜的重量比為干增塑劑:干明膠=0.4～0.6:1.0，而水與干明膠之比為1:1。若干增塑劑與明膠之間的重量比為0.3:1.0時膠殼發硬，若1.8:1時膠殼變軟。膠殼處方中各種物料的配比是根據藥物的性質和要求來確定的。所以在選擇軟質囊材硬度時應考慮所填充藥物性質及囊材與藥物之間的相互影響。在選擇增塑劑時亦應考慮藥物的性質。軟膠囊殼中所含成分與硬膠囊殼大致相似，其囊殼的合成物中主要包括膠料，增塑劑、水、附加劑四類物質。明膠的質量除符合藥典的要求外，還應符合凝膠強度（凍力）及粘度等項要求如凍力為150～2500Bloom粘度為25～45mpa.s(厘泊)，對吸濕性強的藥物，宜采用凍力高強度低的明膠。遮蔽劑用二氧化鈦，其用量為每kg明膠用2～12g。可加入調味劑如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并調節硬度。防腐劑用對羥基苯甲酸甲酯（1.6%）及對羥基苯甲酸丙酯（0.04%）的混合物，囊殼中含有一定量水，一般成品為6%～13%。3軟膠囊內容物的性質軟膠囊劑中可以填充各種油類或對明膠無溶解作用的液體藥物或混懸液，也可以填充固體藥物，填充的液體內容物可分為三類：1)與水不相混溶的揮發性或不揮發性的液體，如植物油或芳香油。2)能與水混溶的不揮發性的液體如聚乙二醇和非離子性表面活性劑。3)能與水相溶而揮發性小的化合物如甘油、丙二醇和異丙醇。通常藥物可能吸水，往往會引起軟囊殼中水分發生改變，若藥物是親水性的，應使藥物保持5%的水，油類一般作為藥物的溶媒或混懸液的介質，填充油的軟膠囊雖然沒有水分，但是濕氣或囊殼中的水分可透過囊壁而進入其中。如果藥物是親水性的，亦應保留3%水分。藥液中含水分超過50%或含低分子量與水互相混溶的揮發性溶劑如乙醇、丙酮、胺、酸及酯類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此不宜制成軟膠囊劑；在填充液體藥物時，PH應控制在2.5～7.5之間，否則軟膠囊在貯存期間可因明膠的酸水解而泄漏，強堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的溶解性，軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015%，以免對鐵敏感的藥物產生變質。4填充藥物與附加劑的要求軟膠囊內容物應具有：穩定性高，療效好易于生產及填充物所占容積應盡可能小的優點，但是填充藥物必須達到所需治療量。從方便生產及減小填充物所占容積兩方面來看，低熔點的藥物最適宜制成軟膠囊。在室溫下呈液體或半固體狀的低熔點藥物，若制成固體劑型，需經固體吸附劑處理，僅吸附劑一項，就使填充的容積加大，如將此類藥物制成軟膠囊劑，則藥物不論以原形或用適當基質溶解或制成混懸劑，均能使成品達到小型化的目的，且貯存中藥物亦不會析出。制備軟膠囊劑除少數液體藥物（如魚肝油等）外，藥物均需用適宜的液體輔料溶解或混合，常用的輔料有植物油、芳香烴酯類、有機酸、甘油、異丙醇以及表面活性劑等。將藥物用適當的油脂或非油性輔料溶解或制成混懸劑，可提高有效成分的生物利用度，同時也增加藥物穩定性。例如用聚乙二醇溶解藥物制成硝苯啶膠丸（軟膠囊劑）或用中級脂肪酸甘油酯溶解藥物，均可提高藥物的療效。用5%～10%的甘油或丙二醇可使聚乙二醇對膠殼的吸水作用得到改善。油類能增加甾體藥物的溶解度；低粘度的稀釋劑可增加膠囊內容物的流動性。例如，選擇稀釋劑是制備硝苯啶軟膠囊劑的關鍵，以聚乙二醇（PEG）400為輔料，按下述處方壓制獲得的膠丸質量較好。處方（每丸用量）：硝苯啶5mg、PEG400220mg[15]。難溶于水的藥物用油分散溶解，加入表面活性劑或其他吸收促進劑后制成軟膠囊，其中的藥物是以分子狀態分散于油中，在體內油相因表面活性劑的作用，自發形成乳劑，經淋巴進入血液，不受首過效應的影響，因而產生較高的生物利用度[16]。國外有加入吐溫-80的維生素E商品，國內亦有疏水性抗瘧藥物芴甲醇加入吐溫-80、油酸后制成的膠囊，其療效較未加吐溫者提高3～6.8倍。但吐溫-80等含聚氧乙烯的表面活性劑，有溶解紅細胞膜產生溶血作用的缺點，故開發使用了更安全的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性劑，制成軟膠囊劑以達到高效的目的，例如紅霉素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度較普通紅霉素制劑高出1～2倍。同樣維生素E、吲哚美辛、地西泮等的生物利用度也較普通制劑高若干倍。軟膠囊中填充固體藥物的混懸液是比較常見的，其中的藥物粉末至少過80目篩。混懸液的分散介質常用植物油或PEG400，還應加入助懸劑，對于油性基質加入的助懸劑為10%～30%油蠟混合物，其組成是：氫化大豆油1份，黃蠟1份，熔點為33～38oC的短鏈植物油4份；對于非油性基質，常采用1%～15%PEG6000。在填充過程中需要不斷地攪拌，使充填精確度提高，含量均勻度亦可保持在1%～2%以內。5軟膠囊滴量軟膠囊劑的工藝要求是：最小的體積，含量最多的填充物。穩定性良好，療效顯著和高生產率。最小膠丸體積可用混懸固體的吸附技術計算求得，即1g固體殼孢囊的混懸液所需液體機制的點數基質量／固體量＝吸附基數，顯然固體的吸附基數越低混合物的密度越高，軟膠囊劑的體積就越小。成人口服的量最大膠丸是20滴量的橢圓劑，16滴量的卵圓形和9滴量的圓形。其滴量計算公式：填充物含量（毫克）／濃度（毫克／毫升）＝體積（毫升）體積／60＝滴量即：1滴量約0.061毫克。影響固體藥物級制吸附律的因素有：固體顆粒的大小，形狀，五軟膠囊的發展現狀目前，軟膠囊制劑在國外發展很快，世界上現已擁有轉模式軟膠囊制造機560多臺，年產量超過600億粒，品種多達3600余種。美國是世界上最大的軟膠囊生產國，銷售量居世界之最，其次為德國、英國。全世界軟膠囊劑銷售額達3億美元，其中滋補營養品占70%以上，在發達國家有廣闊的市場。我國軟膠囊制劑在70年代前期均采用模壓法生產，設備落后，產品質量差。80年代以來，軟膠囊劑生產廠紛紛引進旋轉式軟膠囊機，生產能力、技術水平、產品品種有了發展和提高，逐步擺脫了落后的手工操作，向機械化自動化方向發展，在我國軟膠囊劑的發展史上是一個新的突破和轉折。30年來我國軟膠囊制劑發展迅速，70、80年代開發的脈通、月見草油和多烯康膠丸，90年代開發的藿香正氣軟膠囊、復方丹參軟膠囊、麻仁軟膠囊和環孢菌素軟膠囊等均受好評。1設備得到更新，據不完全統計，我國現有30多個廠家生產軟膠囊劑，擁有旋轉式軟膠囊機60余臺，其中從意大利、英國、日本、加拿大和美國等國家引進約25臺，其余則由航天工業部十五所和上海延安制藥廠研制，發展之快，令人矚目。2品種產量不斷增加目前，我國軟膠囊劑，品種已發展到40多個，年產量已達30多億粒，廠房得到改造，品種增加，產品的色澤、形狀新穎，得到國內外消費者的歡迎和信任，逐步向國際水平靠攏，贏得外商的好評，出現了歷史上罕見的“軟膠囊熱”。3新材料已經出現軟膠囊（SoftCapsule）自1935年問世以來已成為目前臨床應用最廣泛的藥用制劑之一。許多油狀，液狀甚至膏狀原料藥均可加工成軟膠囊劑。世界各國已上市的各類軟膠囊制劑多達數百種，其中包括VE軟膠囊、月見草軟膠囊、多烯康軟膠囊、深海魚油軟膠囊等常用的品種和形形色色的保健品制劑軟膠囊（如魚肝油軟膠囊、鋸葉棕油軟膠囊等等）。軟膠囊與硬膠囊一樣均使用藥用明膠為主要原料。明膠來自動物屠宰后的副產品（主要是豬、牛、羊骨以及豬皮和牛皮）。但90年代以來英國發生了震驚世界的瘋牛病事件從而波及到明膠市場。因為歐洲人喜食牛肉，故牛骨與牛皮是歐洲明膠工業的主要原料。由于公眾對瘋牛病的普遍擔心與恐慌，一些環保組織（如綠色和平組織）開始抵制來自牛副產品的明膠。與此同時，信奉伊斯蘭教的國家要求進口明膠必須是“清真”的（即不能摻雜有豬皮和豬骨提取的明膠）。但實際上對于明膠生產廠來說，由于從各地收購的動物骨大多混雜堆放在一起，很難徹底分開，故要求生產明膠的原料絕對符合“清真”要求恐怕操作難度較大。在這種情況下，一些伊斯蘭國家也抵制明膠軟膠囊制劑的進口。這就給傳統的軟膠囊制劑產業造成很大沖擊。尋找非動物來源的明膠替代產品作為軟膠囊輔料已成為當務之急。事情的轉機始于1995年。當時英國Bioprogress工業公司的兩位科研人員在開發可溶性的防水尿布與衛生巾新材料過程中意外發現了一種新材料，他們將其命名為“X膠”（英文名“Xgel”）。這種膠毫無動物組織成分，其加工性能與明膠類似。X膠無毒、無過敏性，它在水和空氣中可自動降解，故符合環保要求。試驗結果表明，利用X膠加工的軟膠囊制劑外膜具有高彈性和堅韌性。更可喜的是，X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其它各種成分以便改變軟膠囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而這一點恰恰是傳統明膠所無法比擬的優點。換言之，X膠的加工工藝性能要大大優于傳統明膠原料。Bioprogress公司經過3年多的探索與研究終于在去年成功地生產出第一批利用X膠生產的軟膠囊制劑——“浴油軟膠囊”。將幾顆X膠軟膠囊放入浴缸中可在幾分鐘內溶解完畢。X膠生產者的第一步目標是將這種人工膠用于生產洗用品軟膠囊。一旦通過美國FDA新產品評審和歐盟藥品委員會的鑒定后，X膠最終將正式進入醫藥制劑行業，作為軟膠囊的主要輔料以取代沿用已有60多年之久的動物明膠。不言而喻，X膠今后將有無限廣闊的商業前景。據公司負責人介紹，X膠作為藥用輔料的潛在用途包括：A.可加工成雙層軟膠囊（如胃溶、腸溶兩種不同性質的雙層軟膠囊制劑）這種雙層（多層）軟膠囊在加工胃藥、阿司匹林制劑和抗艾滋病藥及其它藥物的長效緩釋制劑方面有廣泛的用途。B.X膠適于加工雙層涂膜高氧化產品的軟膠囊。如利用傳統明膠加工這類產品時因明膠膜滲氧性過強易使產品氧化而失效。X膠可適當添加含氮物質阻止氧氣進入軟膠囊內，故可大大提高高氧化產品軟膠囊的貯存期。X膠的問世被認為是20世紀末藥用輔料工業的一大新進展。它很有可能在不久的將來改變傳統醫藥制劑業的面貌。六存在的問題1軟膠囊劑生產盲目布點，沒有發揮設備潛力。近幾年來，不少地區和單位，把軟膠囊劑作為擴大經濟效益的一種手段，盲目設點，有的廠家，不具備工藝條件，沒有技術力量，一哄而上，結果機器進廠后，附屬設施不配套，開機不正常，更談不上經濟效益。還有的廠家，設備購置后沒有品種，不能發揮設備能力，而多數廠家，缺乏設備正常維修和保養，除了幾家老廠和技術力量強、職工素質好的新廠外，其余均沒有發揮設備的潛力。2與國外相比品種仍貧乏，不能適應市場需求。目前，國內轉膠囊劑品種，已有幾個重點品種，如脈通、維生素E、月見草油膠丸等；而國外軟膠囊品種已有3000多種，其中滋補營養品占70%以上，這些品種的生產，均由藥廠委軟膠囊劑生產廠加工，品種不重復。與國外相比，我國軟膠囊品種貧乏，雖然近十年稍有發展，但速度太慢，數量太少，滋補營養品僅占40%，而且幾個重點品種，重復生產，一哄而起，大家均想生產產值高，利潤大，工藝簡單的品種，致使個別品種造成擠壓，而從整體上看，軟膠囊劑品種，遠遠不能適應市場需求。3制造工藝落后，尚有藥液分層等問題。現階段，我國軟膠囊機（旋轉式）主要用于填裝油性液體或混懸液，但是尚有不少品種處于固液相分離狀況，導致成品發生含量不均，丸重差異加大，成品率降低，生物利用度差等問題。目前，已有廠家著手研究藥液的均勻度及粒度、粘度等問題，但還存在著分層，與國外同類產品相比，仍有差距，有待進一步改進。4部分軟膠囊劑崩解遲緩。原因是囊液中的醛基與明膠分子中的氨基形成氨醛縮合物，使膠囊殼溶解困難或是因制備時加熱導致明膠產生物理變化所致。目前生產上有使用明膠誘導體，添加有機酸或使用明膠水解物等方法解決崩解遲緩問題。也可在明膠溶液中加入5%PEG400以縮短崩解時間。5軟膠囊劑對包裝容器的吸附現象。原因是囊材中含有較多甘油，在流通過程中存放時間長或溫度過高可發生吸附現象。故軟膠囊應貯存在陰涼干燥處。近年，針對軟膠囊吸附問題，在制囊技術上作了一些改進，如在囊材中加入一些結晶纖維素，可較好地解決吸附問題，或用蠟對軟膠囊表面處理，也可達到防止吸附的作用。以上兩種處理方法成本低，操作簡單，有望在生產中得到應用。6軟膠囊較長時間貯存會出現囊殼老化變硬現象據分析，囊材中各種輔料的比例及空氣中的氧是導致囊殼老化變性的直接原因。此外，膠囊內藥物組成和性質也會影響囊殼的穩定性。據報道，在囊材中加入少量抗氧劑可延緩囊殼的老化。總之，由于軟膠囊劑具有的特性，而使它成為一種很有發展前途的劑型。隨著制藥科學的進步，軟膠囊劑無論在制備理論，還是在制備技術及制備機械諸方面都將得到進一步的發展，目前存在的問題將會得到穩妥的解決。七發展方向1、努力提高產品質量產品的質量是企業的生命，不但要提高產品外觀質量，更要注重產品的內在質量。目前，有不少品種，既沒有定性，更沒有定量指標，僅控制裝量差異，產品質量又不穩定，外商不敢要貨，出口量甚微，尤其藥液粒度及均勻度問題，更是產品質量的關鍵，必須尋找適合本產品的穩定劑及混懸劑，摸索其用量，應組織攻關。不斷增加產品的科技含量，逐步過渡到能開發出具有自主知識產權的品種。2、加強科技合作許多西方國家，對制藥工業，高速度發展的成功經驗之一，就是科技合作，不但在國內開展合作，更主要與國外發達國家的制藥廠進行合作；而在我國同行業之間缺乏技術交流和共同研討，與國外的交往更少，軟膠囊劑也是如此。國內各廠家有優勢與長處，應通過交流，吸取別人長處，克服自己缺點，把各自的產品質量上個新臺階。為了促進發展，必須科技領先，加強橫向聯系，注重新品開發，調整產品結構，逐步向國際市場靠攏。其次，把出品作為主要目標，把國際合作放在重要位置，以推動出口，帶動科研。3、加強情報工作對國內同類產品的現狀組織調研，摸清國外水平與自己的差距。中國的醫藥產品要進入國際市場，并站穩腳跟，就必須有自己的獨創產品，加強新藥研究的組織工作，避免重復研究，為創制更多新的軟膠囊品種而努力。4、大力開發中藥品種當前，在世界范圍內，對天然藥物的興趣，日益濃厚，地球上，已掀起了一股“中藥熱”。中藥是我國這瑰寶，應視為增加新品種來源的一條重要途徑，藿香正氣軟膠囊的問世，打響了中藥軟膠囊制劑的第一炮。隨著人類壽命的延長，老年性疾病首當其沖，因而保健藥物的開發，成為當務之急。中藥方劑中，有許多古方、驗方、補益方，補而不燥，吸收好，副作用小。應發揚中藥對康復保健具有獨特功效的優勢，創制具有中藥特色的傳統藥、民間藥及保健藥，努力發揮祖國傳統功效的優勢，盡可能出口深加工的制劑，積極開拓國際市場，為國家爭創外匯。軟膠囊用于魚肝油、維生素E等藥物油溶液的填充，人們已不陌生，但對于中藥，尚處在開始階段，屬于比較新的劑型。由于軟膠囊具有外型美觀、分散均勻、穩定、裝置準確、生物利用度高的優點，其在中藥領域的應用也日益廣泛，特別是對于那些含揮發性成份較多且性味苦澀的中藥提取物，更具有其獨特的包埋與掩蓋作用四、

主要生產設備１、壓制法進口設備轉輥式軟膠囊生產線：意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）

型號：CODE320MK62型

速度：1.5-6轉/分鐘

結構為AISI304不銹鋼，產品接觸部件為AISI316不銹鋼

帶微潤滑系統、清潔泵，無交叉污染，符合當前GMP要求

產品灌裝精度可達+/-1%，生產效率達99％

實行計算機控制

設備外形尺寸：2000×730×2000mm

重量：990kg

另外配備轉鼓干燥籠、托盤、帶加熱溫控的膠料及藥料罐、對轉式熔膠罐、廢膠回收系統等輔助設備。

相應的檢測設備和儀器有：LEICA遠程攝像、膠囊目測質檢系統、膠囊硬度檢測儀、旋轉粘度儀等。

還可配置全自動膠囊分揀機、軟膠囊印字機等。2、全自動無縫軟膠囊機a、生產廠家：北京天民科技開發公司、中國運載火箭技術研究院第十五研究所。

工作原理及結構特點：由供料、供膠、脈沖切割、石蠟油循環、

制冷、電控等系統組成，該機裝量準確、生產率高，自動化程度高。

主要技術參數：

膠丸裝量：20-500mg

生產能力：7200