免疫學主要組織相容性復合體第1頁/共50頁MHC和HLA的基本概念

MHC的基因組成、定位及多態性

MHC分子的分布與結構

MHC分子的功能主要內容第2頁/共50頁移植物的排斥反應20世紀30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發現當皮膚在同一近交系小鼠之間移植時，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時，皮片將被受者免疫系統摧毀，即被排斥。第3頁/共50頁20世紀50年代，Dausset及其同事們發現在腎移植排斥反應和發生輸血反應的病人循環中均存在針對供者血液或器官白細胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認為可能是區別自身組織和外來組織的基因的編碼產物。在50年代末期終于確定了人類白細胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復合體，即人類MHC。第4頁/共50頁這種決定移植排斥反應發生（或組織相容性）的抗原被稱為移植抗原（transplantationantigen）或組織相容性抗原（histocompatibilityantigens）。其中可誘導迅速而強烈排斥反應的抗原稱為主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）;引起緩慢而較弱排斥反應的抗原稱為次要組織相容性抗原（minor

histocompatibilityantigen）。概念第5頁/共50頁主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群稱為主要組織相容性復合體。一方面他編碼抗原在排斥反應中起主要作用，另一方面，他是由多個功能相近的基因座位構成的一個復合體。人類白細胞抗原

（humanleukocyteantigen,HLA）：或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原。編碼HLA抗原的基因群稱為HLA復合體。第6頁/共50頁第一節MHC的基因組成及定位

HLA復合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，有200余個基因座（locus），按其產物的結構、分布與功能分為三類。第7頁/共50頁SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAClassI第8頁/共50頁1．HLA-I類基因*經典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內源性抗原*非經典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉運3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關分子TNF、HSP70等基因HLA復合體的基因組成及定位第9頁/共50頁MHC的遺傳學特征和多態性

第10頁/共50頁一、MHC的遺傳學特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復等位基因遺傳單倍型遺傳第11頁/共50頁（一）單倍型遺傳方式重要概念：單倍型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。基因型（genotype）：二倍體生物體細胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。第12頁/共50頁HLA單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。第13頁/共50頁InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女aabbccdd第14頁/共50頁（二）復等位基因遺傳現象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應位置上的一對基因。復等位基因（multiplealleles）：在一隨機婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復等位基因。HLA的復等位基因遺傳現象：即某一遺傳個體只表現眾多復等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的HLA基因型高達108，表現為HLA表型的高度多樣性。第15頁/共50頁復等位基因Inthehumanpopulation,over6,966MHCalleleshavebeenidentified（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab711663315247162DRDPDQClassII233817571304ABCNoofpolymorphismsClassI5399alleles1567alleles第16頁/共50頁（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質都能得到表達，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。第17頁/共50頁ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳第18頁/共50頁ABO血型系統是人類中第一個被發現的血型系統。根據紅細胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進行分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個復等位基因所控制：IA，IB，i，構成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。第19頁/共50頁連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現。群體中各HLA等位基因非隨機地組成單倍型的現象。（四）連鎖不平衡第20頁/共50頁在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現在同一條單倍體上的預期頻率為0.12x0.17=0.02，但實際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機分配的規律，這兩基因出現在同一條單倍體上的預期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡第21頁/共50頁以上這種現象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說，實際觀察到的兩個或更多基因出現在同一條單倍體上的頻率大于按照獨立分配規律所預期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關。

連鎖不平衡第22頁/共50頁多態性：指在一隨機婚配的群體中，同一基因座位存在兩個以上等位基因。多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;

共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;二、MHC多態性（polymorphism)的形成機制第23頁/共50頁第二節MHC分子的分布與結構第24頁/共50頁一、MHC分子的結構與分布MHCⅠ類分子結構MHCⅡ類分子結構第25頁/共50頁（一）MHCⅠ類分子結構α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體第26頁/共50頁第27頁/共50頁MHCⅠ類分子1．分子結構：

(1)肽結合區（a1/a2）：也稱為抗原肽結合凹槽或多態區，負責結合抗原肽

(2)Ig樣區（a3）：也稱為非多態區，能與CD8分子結合

(3)跨膜區:固定HLA-I類抗原于膜上

(4)胞漿區:信號轉導

(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構型的穩定性

2．分布：分布于所有有核細胞表面第28頁/共50頁（二）MHCⅡ類分子結構α鏈：34KDaβ鏈：29KDa第29頁/共50頁第30頁/共50頁1.分子結構：

(1)肽結合區(a1/b1)：

也稱為抗原肽結合凹槽或多態區，負責結合抗原肽

(2)Ig樣區(a2/b2)：也稱為非多態區，能與CD4分子結合

(3)跨膜區：固定HLAII類抗原于膜上

(4)胞漿區：信號轉導2.分布:

專職APC、活化T細胞和胸腺上皮細胞。MHCⅡ類分子第31頁/共50頁二、MHC與抗原肽相互作用的分子基礎與作用特點

第32頁/共50頁抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子上與錨著殘基相結合的部位稱為錨著位。第33頁/共50頁ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(MOTIF)：某一種特定型別的MHC分子能結合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L第34頁/共50頁抗原肽-MHC分子復合物MHC分子高親和力與抗原肽結合成為抗原肽-MHC分子復合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產物的極端多樣性，造成不同MHC分子結構上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結合具有一定的選擇性。第35頁/共50頁

抗原肽-MHC分子復合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

與不同型別MHC分子結合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。第36頁/共50頁同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L第37頁/共50頁YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide第38頁/共50頁抗原肽-

MHC分子復合物的生物學意義若某種蛋白質缺乏適合這些MHC分子結合的序列基序，該個體將不對這種蛋白質產生免疫應答。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應答（遺傳控制）為設計多肽疫苗提供線索第39頁/共50頁

第三節MHC分子的功能一、參與加工與提呈抗原二、參與T細胞的限制性識別三、參與T細胞在胸腺的發育（詳見淋巴細胞）四、誘導同種移植排斥反應(詳見移植免疫)五、參與對免疫應答的遺傳控制第40頁/共50頁

MHC分子的抗原結合凹槽選擇性結合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復合物→以MHC限制性的方式供T細胞識別→啟動特異性免疫應答。

一、抗原提呈第41頁/共50頁CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

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