第九章藥物的體內動力學過程主要知識點研究藥物在體內的動態變化規律.藥動學基本參數及其臨床意義.房室模型：單室模型、雙室模型、多劑量給藥.房室模型：非線性動力學.非房室模型：統計矩及矩量法.給藥方案設計.個體化給藥.治療藥物監測.生物利用度.生物等效性需要搞懂藥動學的三大人群新藥研發臨床試驗臨床藥師執業藥師更新通知QQ群：239024740請入群，否則無法獲取后續課程更新的完整一、藥動學基本參數首先，你得弄明白濃度對反應速度的影響！藥物轉運的速度過程（吸收、分布、排泄）》一級速度與藥量或血藥濃度成正比。》零級速度恒定，與血藥濃度無關（恒速靜滴、控釋）?！肥苊富盍ο拗疲∕ichaelis-Menten型、米氏方程藥物濃度高出現酶活力飽和。潛伏期：*有效期f：殘留期時間單次口而給藥后的血藥濃度時間曲線達睚時間：峰濃度：Cmax匚潛伏期：*有效期f：殘留期時間單次口而給藥后的血藥濃度時間曲線達睚時間：峰濃度：Cmax匚-t曲線下面積：AUC 最低中毒港度平衡相最低有效濃度清除相Cm二達嵯時間小+四?…嵯濃度①速率常數（h-1、min-1）——速度與濃度的關系，體內過程快慢吸收：ka尿排泄：ke消除（代謝+排泄）k=kb+kbi+ke+……②生物半衰期（t）、「rIce 1/2一——消除快慢（半衰期短需頻繁給藥）ti/2=0.693/k③表觀分布容積（V）——表示藥物的分布特性親脂性藥物，血液中濃度低，分布廣、組織攝取量多⑷清除率久1，體積/時間）——消除快慢C1=kV隨堂練習A：某藥物按一級速率過程消除，消除速率常數k=0.095h-i，則該藥物消除半衰期J約為A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正確答案』B『答案解析』t1/2=0.693/k，直接帶入數值計算即可。A：靜脈注射某藥，X「60mg，若初始血藥濃度為15〃g/ml，其表觀分布容積V是A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L『正確答案』C『答案解析』v=|A.0.2303B.0.3465C.2.0D.3.072E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為100.0mg,測得不同時刻血藥濃度數據如下表。初始血藥濃度為11.88mg/ml。t（h） 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0C（mg/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.48.該藥物的半衰期（單位h）是.該藥物的消除速率常數是（單位h-1）是.該藥物的表現分布容積（單位L）是『正確答案』C、B、E『答案解析』1.初始血藥濃度為11.88mg/ml，血藥濃度為一半5.94mg/ml時是兩個小時，所以半衰期是2h。.t1/2=0.693/k，則k=0.693/t1/2=0.693/2=0.3465。.V=X/C，X=100.0mg，C=11.88mg/ml，直接帶入數值換算單位即可。執業藥師更新通知QQ群：239024740請入群，否則無法獲取后續課程更新的完整二、房室模型靜在單室模r型靜福血藥濃度分析尿藥排泄數據分析血藥濃度分析穩態血藥濃度達穩態血藥濃度的分數,單劑里給藥I血管外戲室模型注滴徵

靜靜血多劑里給藥單室-靜注單室-血管外非線性藥物動力學統計矩原理及其在藥物動力學中的應用尿藥排泄數據分析①血藥濃度測定困難②大部分藥物以原形從尿中排泄③經腎排泄過程符合一級速度過程④尿中原形藥物出現的速度與體內的藥量成正比#公式1、2：單劑量靜注C二C廣lgC= 1+IgC.2.303 」QIAN：單劑靜注是基礎，e變對數找lgA.0.2303B.0.3465C.2.0D.3.072E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為100.0mg,測得不同時刻血藥濃度數據如下表。初始血藥濃度為11.88pg/mlot（h） 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0C（pg/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.48.該藥物的半衰期（單位h）是.該藥物的消除速率常數是（單位h-）是.該藥物的表現分布容積（單位L）是『正確答案』C、B、E執業藥師更新通知QQ群：239024740請入群，否則無法獲取后續課程更新的完整此題的常規解法：先對血藥濃度C取對數，再與時間t做線性回歸，所以回歸方程為：lgC=-0.15t+1.075參數計算如下：叱二一2*-叱?K=-2.303X0.15=0.3456?t1/2=0.693/k=2?V=100/11.88=8.42#公式3、4：單劑量-靜滴c唔（D計算的斜率b=-0.15,截距a=1.075K0-滴注速度穩態血藥濃度（坪濃度、css）穩態血藥濃度（坪濃度、css）達穩態血藥濃度的分數（達坪分數、fss）fss：t時間體內血藥濃度與達穩態血藥濃度之比值n=-3.32lg（Ifn為半衰期的個數n=1-50%n=3.32—90%n=6.64—99%n=10-99.9%靜滴負荷劑量：X0=CSSV#公式5：單劑量-血管外F：吸收系數吸收量占給藥劑量的分數QIAN：血管外需吸收，參數F是關鍵Cmax最悵中毒浮度最低有效濃度

清除相達睚時間：tmax港任期*有效期f；殘留期時間Lmax單次口版給藥后的血藥濃度時間曲線嶂濃度：Cmax匚-t曲線下面積：AUC#公式6、7：雙室模型靜滴:QIAN：雙室模型AB雜，中央消除下標10#公式8、9：多劑量給藥（重復給藥）單室-靜注單室-血管外CmaxCmaxCmin多剖里靜脈注射給藥匚-1圖XC_g己中，1一產丁為av^-kyx-e^1—M0QIAN：多劑量需重復，間隔給藥找T值》多劑量給藥之蓄積、血藥濃度波動①體內藥量的蓄積蓄積系數R與k和T有關T越小，蓄積程度越大半衰期大，易蓄積②多劑量給藥血藥濃度的波動程度表示方法：波動百分數、波動度、血藥濃度變化率評價緩控釋制劑質量重要指標多莉里靜脈注射給藥c-t圖這些年我們一直在追的公式QIAN：單劑靜注是基礎，e變對數找lg靜滴速度找k0,穩態濃度雙S血管外需吸收，參數F是關鍵雙室模型AB雜，中央消除下標10多劑量需重復，間隔給藥找T值隨堂練習A：關于線性藥物動力學的說法，錯誤的是A.單室模型靜脈注射給藥，lgC對t作圖，得到直線的斜率為負值B.單室模型靜脈滴注給藥，在滴注開始時可以靜注一個負荷劑量，使血藥濃度迅速達到或接近穩態濃度C.單室模型口服給藥，在血藥濃度達峰瞬間，吸收速度等于消除速度D.多劑量給藥，血藥濃度波動與藥物半衰期、給藥間隔時間有關E.多劑量給藥，相同給藥間隔下，半衰期短的藥物容易蓄積『正確答案』E『答案解析』E選項正確的說法是：多劑量給藥，相同給藥間隔下，半衰期長的藥物容易蓄積。A：關于單室靜脈滴注給藥的錯誤表述是A.k0是零級滴注速度B.穩態血藥濃度Css與滴注速度ko成正比C.穩態時體內藥量或血藥濃度恒定不變D.欲滴注達穩態濃度的99%，需滴注3.32個半衰期E.靜滴前同時靜注一個負荷劑量，可使血藥濃度一開始就達穩態『正確答案』D『答案解析』D選項：欲滴注達穩態濃度的99%，需滴注6.64個半衰期。J喑.雙室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間關系式的方程為.單室模型血管外重復給藥血藥濃度-時間關系式的方程為『正確答案』A、B『答案解析』雙室模型AB雜，中央消除下標10。多劑量需重復，間隔給藥找t值。以下單室模型血藥濃度公式分別為.單劑量靜脈注射給藥.單劑量靜脈滴注給藥.單劑量血管外給藥.多劑量靜脈注射給藥達穩態『正確答案』B、A、D、C『答案解析』此題運用錢老師在課上的口訣進行選擇。X：按一級動力學消除的藥物特點不包括A.藥物的半衰期與劑量有關B.為絕大多數藥物的消除方式C.單位時間內實際消除的藥量不變D.單位時間內實際消除的藥量遞增E.體內藥物經2?3個1/后，可基本清除干凈『正確答案』ACDE『答案解析』一級動力學消除為絕大多數藥物的消除方式。第10頁

三、非線性藥動學（酶、載體參與時出現飽和，速度與濃度不成正比）非線性藥動學的特點（不呈直線）①消除動力學非線性②劑量增加，消除半衰期延長③AUC和平均穩態血藥濃度與劑量不成正比④其他可能競爭酶或載體系統的藥物，影響其動力學過程四、非房室模式一一統計矩原理：藥物輸入機體后，其體內的轉運是一個隨機過程，具有概率性，C-T曲線可以看成是統計分布曲線》零階矩：血藥濃度-時間曲線下面積血藥濃度隨時間變化過程》一階矩：藥物在體內的平均滯留時間（MRT）藥物在體內滯留情況》二階矩：平均滯留時間的方差（VRT）藥物在體內滯留時間的變異程度隨堂練習A：關于非線性藥物動力學特點的說法，正確的是A.消除呈現一級動力學特征B.AUC與劑量成正比第11頁C.劑量增加，消除半衰期延長D.平均穩態血藥濃度與劑量成正比E.劑量增加，消除速率常數恒定不變『正確答案』C”5AUlrtCA.MRT= AUCJ=JkVf=l-e-1￡C=^(l-e-kVE.且三=kX上一片dt--.單室靜脈滴注給藥過程中，穩態血藥濃度的計算公式是.藥物在體內的平均滯留時間的計算公式是『正確答案』B、AA.藥物消除速率常數.藥物消除半衰期C.藥物在體內的達峰時間D.藥物在體內的峰濃度E.藥物在體內的平均滯留時間.Cmax是指.MRT是指『正確答案』D、E五、給藥方案設計.一般原則一一安全有效.方案內容：劑量、給藥間隔時間、給藥方法、療程.影響因素：藥理活性、藥動學特性、患者個體因素.目的：靶部位治療濃度最佳，療效最佳，副作用最小.根據半衰期、平均穩態血藥濃度設計.給藥間隔L」3個!J2達穩態，首劑加倍.生物半衰期短、治療指數?。红o滴第12頁給藥間隔T=t,5-7個t達穩態，首劑加倍最大穩態濃度Cs四+max最大穩態濃度Cs四+max多次靜態給藥后的藥一時曲線例1——靜脈滴注給藥方案設計體重為75kg的患者用利多卡因治療心律失常，利多卡因的表觀分布容積V=1.7L/kg，消除速率常數k=0.46h-i，希望治療一開始便達到2Pg/ml的治療濃度，請確定靜滴速率及靜注的負荷劑量。解：負荷劑量X=CV0 0=2X1.7X75=255（mg）靜滴速率k0=CsskV=2X0.46X1.7X75=117.3（mg/h）例2——注射用美洛西林/舒巴坦，規格1.25（美洛西林1.0g,舒巴坦0.25g）。成人靜脈符合單室模型。美洛西林表現分布容積V=0.5L/kg。體重60Kg患者用此藥進行呼吸系統感染治療希望美洛西林可達到0.1g/L,需給美洛西林/舒巴坦的負荷劑量為A.1.25g（1瓶） B.2.5g（2瓶）C.3.75g（3瓶） D.5.0g（4瓶）E.6.25g（5瓶）解：X0=C0V=0.5X60X0.1=3（g）3X1.25=3.75（g）執業藥師更新通知QQ群：239024740請入群，否則無法獲取后續課程更新的完整六、個體化給藥.治療指數小，治療劑量表現出非線性藥動學特征一一血藥濃度波動需在安全范圍內.測定血藥濃度，計算參數，制定安全有效方案第13頁.方法：比例法、一點法、重復一點法.腎功減退：腎清除率與肌酎清除率成正比根據患者腎功，預測Cl、鼠進行劑量調整七、治療藥物監測（TDM）.哪些情況需要進行監測？①個體差異大：三環類抗抑郁藥②非線性動力學：苯妥英鈉③治療指數小、毒性反應強：強心苷、茶堿、鋰鹽、普魯卡因胺④毒性反應不易識別，用量不當/不足的臨床反應難以識別：地高辛⑤特殊人群用藥⑥常規劑量下沒有療效或出現毒性反應⑦合并用藥出現異常反應⑧長期用藥⑨診斷和處理藥物過量或中毒.治療藥物監測臨床意義①指導臨床合理用藥、提高治療水平②確定合并用藥的原則③藥物過量中毒的診斷④醫療差錯或事故的鑒定依據⑤評價患者用藥依從性八、生物利用度（BA）.概念》生物利用程度（EBA）吸收的多少一一C-t曲線下面積（AUC）》生物利用速度（RBA）吸收的快慢一一達峰時間（tmax）絕對生物利用度F二殂M10C%相對生物利用度F二四Ml。。為AUC1V AUC.T：試驗制劑R：參比制劑iv：靜脈注射劑.生物利用度的評價指標①血藥濃度-時間曲線下面積：AUC②達峰時間：與內max第14頁

③峰濃度：C.生物利用度的研究方法①血藥濃度法：最常用②尿藥數據法③藥理效應法九、生物等效性（BE）.概念：一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥動學參數無統計學差異。.評價參數：AUC、Cmax.分析方法：方差分析、雙單側檢驗、置信區間、貝葉斯分析.等效標準：AUC：80%?125%,Cmax：75%?133%隨堂練習人：已知口服肝臟首過作用很大的藥物，改用肌肉注射后A.ti/2增加，生物利用度也增加B.t1/2減少，生物利用度也減少C.ti/2不變，生物利用度也不變D.t1/2不變，生物利用度增加第15頁E.ti/2不變，生物利用度減少『正確答案』DA.清除率B.速率常數C.生物半衰期D.絕對生物利用度E.相對生物利用度.同一藥物相同劑量的試驗制劑AUC與參比制劑AUC的比值稱為.單位用“體積/時間”表示的藥動學參數是『正確答案』EAA.Cl B.kaC.K D.AUCE.tmax.表示藥物血藥濃度-時間曲線下面積的符號是.清除率.吸收速度常數.達峰時間『正確答案』D、A