動脈粥樣硬化性心血管疾病

(Atheroscleroticcardiovasculardisease,ACVD)是全球性的疾病是中老年人的頭號殺手每年有1700萬人死于心腦血管疾病占發生死亡人數的28%

新疆醫科大學藥理學教研室第1頁/共145頁第一頁，共146頁。

心血管疾病的主要病理基礎是動脈粥樣硬化控制和遏制動脈粥樣硬化發生發展是防治心血管疾病根本性戰略性措施。新疆醫科大學藥理學教研室第2頁/共145頁第二頁，共146頁?！緞用}粥樣硬化的定義】動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡稱AS)

是指在動脈及其分支的動脈壁內膜及內膜下有脂質沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時伴有中層平滑肌細胞移行至內膜下增殖，使內膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質的斑塊。第3頁/共145頁第三頁，共146頁。【動脈粥樣硬化的Ⅳ期】

Ⅰ期:動脈內膜黃色條紋。

Ⅱ期:條紋增大，變軟形成斑塊

Ⅲ期:斑塊表面纖維變化，斑塊發展進入中層

Ⅳ期：斑塊表面壞變脫落，有鈣鹽沉著及血栓形成最常受累的是主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈及周圍動脈第4頁/共145頁第四頁，共146頁。動脈粥樣硬化的確切病因不清。新疆醫科大學藥理學教研室第5頁/共145頁第五頁，共146頁。危險因素傳統危險因素血脂代謝障礙高血壓糖尿病肥胖非傳統的危險因素高同型半胱氨酸血癥雌激素減少慢性感染內分泌平衡失調第6頁/共145頁第六頁，共146頁。高血脂、高血壓、吸煙等內皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【動脈粥樣硬化的發病機理】第7頁/共145頁第七頁，共146頁。【動脈粥樣硬化的發病機理】

迄今為止AS的確切機制尚未完全闡明，近年來較一致的認為:

多種危險因素↓

內皮功能紊亂(炎癥的啟動因子)↓

OX-LDL浸潤→形成泡沫細胞(關鍵環節)↓

細胞因子、炎性介質、生物酶及平滑肌細胞增值遷移↓導致動脈壁炎癥第8頁/共145頁第八頁，共146頁。新疆醫科大學藥理學教研室第9頁/共145頁第九頁，共146頁。內皮功能損傷是AS的始動環節泡沫細胞形成AS的早期表現

LDL的氧化修飾是泡沫細胞形成的關鍵環節【動脈粥樣硬化的發病機理】第10頁/共145頁第十頁，共146頁。【經典抗動脈粥樣硬化藥物分類

】分類調血脂藥

煙酸類及降低脂蛋白（a）藥

苯氧芳酸類

膽固醇及膽汁酸吸收抑制劑

保護動脈壁的抗動脈粥樣硬化藥

抗血小板與纖維蛋白原溶解藥

中藥

羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HM-CoA）抑制劑

抗氧化藥多不飽和脂肪酸第11頁/共145頁第十一頁，共146頁?！菊{脂藥物的分類】膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)多烯脂肪酸類(魚油類)中藥第12頁/共145頁第十二頁，共146頁。CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.050100150204205-234235-264265-294295每千人冠心病發生率

總膽固醇升高1%，冠心病危險增加2%(Framingham,n=5,209)血清膽固醇

（mg/dl)血清TC水平和冠心病危險性第13頁/共145頁第十三頁，共146頁。

總膽固醇(TC)＝游離膽固醇＋膽固醇酯中性脂肪——甘油三脂(TG)非酯化脂肪酸（游離脂肪酸，FFA）磷脂、糖脂血脂血漿所含脂類統稱血脂（lipids）血脂不溶于水，以脂蛋白的形式運輸。第14頁/共145頁第十四頁，共146頁。二、血脂的來源和去路血脂500mg/dl食物中脂類體內合成脂類脂庫動員釋放氧化供能進入脂庫儲存構成生物膜轉變成其他物質第15頁/共145頁第十五頁，共146頁。脂質的作用能量儲存能量產生甾體激素合成細胞膜膽酸甘油三酯膽固醇第16頁/共145頁第十六頁，共146頁。血脂的運輸形式——脂蛋白血脂的轉運形式：脂蛋白血脂+載脂蛋白質游離脂肪酸+清蛋白復合體（疏水）（親水）（親水）血脂不溶于水，不能在血液中游離存在第17頁/共145頁第十七頁，共146頁。脂蛋白1929年Macheboeuf首次提出脂蛋白(lipoprotein)的概念。

血漿中脂質是和蛋白質相結合成脂蛋白這一類大分子復合物形式存在，可使非水溶性脂類分散在血漿中，使血漿清晰而不混濁。血漿脂蛋白主要由Pro、TG、PL、chol及CE組成。絕大多數脂蛋白是在肝臟和小腸合成，并主要經肝臟進行分解代謝。第18頁/共145頁第十八頁，共146頁。脂蛋白結構第19頁/共145頁第十九頁，共146頁。脂蛋白受體脂蛋白受體是一類位于細胞膜上的糖蛋白，這些蛋白質能以高親和性方式與相應的脂蛋白配體相互作用。脂蛋白受體在決定脂代謝途徑、參與脂代謝、調節脂蛋白水平等方面起重要的作用。迄今已相繼闡明LDL受體、LDL受體相關蛋白、清道夫受體、VLDL受體的一級結構、氨基酸序列及與配體的結合部位。由于脂蛋白受體處于疏水環境中，用一般分離提純技術進行研究較困難，因此主要研究手段為現代分子生物學技術。第20頁/共145頁第二十頁，共146頁。脂蛋白(a)[Lp(a)]1963年由Berg發現并命名。Lp(a)的核心部分由TG、PL、chol、CE等脂質和apoB100組成，結構類似LDL。且含有特異性抗原成分—apo(a)。Lp(a)是一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白，其分解代謝可能主要經非特異途徑（非LDL受體途徑）。Lp(a)是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，且與血栓形成密切相關。第21頁/共145頁第二十一頁，共146頁。

載脂蛋白血漿脂蛋白中的蛋白質部分稱為載脂蛋白（apo），迄今已發現20余種apo。不同脂蛋白含不同的apo：

CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含apoB100外，還含apoCI、CⅡ、CⅢ及ELDL幾乎只含apoB100HDL主要含apoAI、AⅡ第22頁/共145頁第二十二頁，共146頁。

載脂蛋白的功能在結合和轉運脂質及穩定脂蛋白的結構上發揮主要作用調節脂蛋白代謝關鍵酶(如LPL、LCAT、HL)活性參與脂蛋白受體的識別如HDL受體、LDLR或稱為apoB/E受體、清道夫受體、apoE受體（即LRP）第23頁/共145頁第二十三頁，共146頁。超速離心法與電泳法分離血漿脂蛋白的相應關系第24頁/共145頁第二十四頁，共146頁。【脂蛋白的生理功能】LDL轉運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉運到肝臟VLDL轉運內源性TG到脂肪及肌肉組織第25頁/共145頁第二十五頁，共146頁?！局鞍椎呐R床意義】CM可能與AS有關。VLDL水平升高是CHD的危險因子。IDL一直被認為具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。經過氧化或其他化學修飾后的LDL,具有更強的致AS作用。HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護因子。第26頁/共145頁第二十六頁，共146頁。LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的臨床意義】第27頁/共145頁第二十七頁，共146頁。血脂異常的概念血清甘油三酯（TG）水平過高；血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平過低。血中總膽固醇（TC）或血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平過高；血脂異常是血液脂質代謝異常的簡稱，主要指第28頁/共145頁第二十八頁，共146頁。第29頁/共145頁第二十九頁，共146頁?！靖咧Y的診斷標準】水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適水平<5.2<200<1.7<150臨界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血癥>6.2>240>2.3>200低HDL-C血癥<1.0<40NCEPATPIII(2001),USACleemanJI.JAMA,2001;285:2486-2497第30頁/共145頁第三十頁，共146頁。【高脂血癥的診斷標準】水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適范圍<5.20<200<1.70<150邊緣升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血癥<0.91<35高脂血癥診斷標準(1997),中國高脂血癥診斷標準；中華心血管病雜志：1997第31頁/共145頁第三十一頁，共146頁?！靖咧鞍籽Y分型】表型血漿4℃

過夜外觀TCTGCMVLDLLDL備注I奶油上層

下層清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易發胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易發冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易發冠心病III奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓易發冠心病IV混濁↑→↑↑→↑↑→易發冠心病V奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓→易發胰腺炎高脂蛋白血癥分型(1970),WHO第32頁/共145頁第三十二頁，共146頁。【CHD患者降脂治療目標】病人

分類飲食療法開始標準藥物療法開始標準治療目標值TCLDL-CTCLDL-CTCLDL-CCHD危險因素mmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dL-->5.72>220>3.64>140>6.24>240>4.16>160<5.72<220<3.64<140-+>5.20>200>3.12>120>5.72>220>3.64>140<5.20<200<3.12<120+>4.68>180>2.60>100>5.20>200>3.12>120<4.68<180<2.60<100中國藥物降脂治療的血脂標準第33頁/共145頁第三十三頁，共146頁。中國高脂血癥患者開始治療標準值及治療目標值(2006)

危險等級TLC開始(mg)藥物治療開始(mg)治療目標值(mg)低危:（10年危險性<5%）TC>240LDL-C>160TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危險性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:CHD或CHD等危癥,或10年危險性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100極高危TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160(120)LDL-C<100(70)*第34頁/共145頁第三十四頁，共146頁。ATPIII補充報告心血管危險分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病(2)嚴重/控制不良的危險因子，尤其繼續吸煙(3)代謝綜合征的多種危險因子(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征高度危險(Highrisk)冠心病：心梗、不穩定性或穩定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病[PAD]、腹主動脈瘤、頸動脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險因子和10年危險>20%第35頁/共145頁第三十五頁，共146頁?！纠硐虢抵幬锏倪x擇標準】

降脂效果尤其降膽固醇效果確切;

應用常規劑量在4～6周內能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上,并具有降低TG和升高HDL-C的作用;

病人耐受性好,不良反應少見,不產生嚴重的毒、副作用;

已被證實能明顯地降低心血管病死率和致殘率,不增加非心血管病死亡率;

具有良好的成本效益比。第36頁/共145頁第三十六頁，共146頁。調血脂藥物一HMG-CoA還原酶抑制劑

二膽汁酸結合樹脂三煙酸四苯氧酸類第37頁/共145頁第三十七頁，共146頁。一【他汀類】代表藥物藥物名別名常規劑量洛伐他汀(lovastatin)美降之

羅華寧

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百樂鎮10-40mg/d,每晚頓服。氟伐他汀(fluvastatin)來適可20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次第38頁/共145頁第三十八頁，共146頁。1976Endo桔青霉菌compactin

1979Endo紅曲霉菌monacolink

1980Albe土曲霉菌mevinolin

他汀類洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin㈡抑制Ch合成的藥物【藥物發展史】HMG-CoA還原酶抑制劑

第39頁/共145頁第三十九頁，共146頁?！灸懝檀嫉暮铣伞恳阴oA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鯊烯羊毛醇固醇HMG-CoA還原酶第40頁/共145頁第四十頁，共146頁。HMG-CoA

Lovastatin【他汀類】第41頁/共145頁第四十一頁，共146頁。乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS【他汀類】第42頁/共145頁第四十二頁，共146頁。ApoB-100↓代謝加速HDL↑第43頁/共145頁第四十三頁，共146頁?！局委烝S的機制】調節血脂LDL↓、Ch↓促進LDL受體的轉錄肝cell表面LDL-R↑LDL向肝內轉移↑他汀類競爭性（－）HMG-CoA還原酶Ch合成↓VLDL代謝加速→VLDL↓肝內ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓第44頁/共145頁第四十四頁，共146頁?！舅☆悺拷抵瑱C制：1HMG-CoA還原酶是一個在膽固醇體內合成過程的限速步驟。HMG-CoA還原酶抑制劑化學結構中的開放酸部分，與HMG-CoA極為相似，對膽固醇生物合成限速酶—HMG-CoA還原酶有特異的競爭性抑制作用,從而減少膽固醇的生成。2肝細胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環的VLDL殘粒及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細胞內膽固醇的含量呈反比。人體及動物實驗表明，HMG-CoA還原酶抑制劑能使細胞內膽固醇含量減少，從而刺激細胞合成LDL受體加速，使細胞膜LDL受體數目增多及活性增強，導致血中VLDL殘粒及LDL的清除加速。第45頁/共145頁第四十五頁，共146頁。藥理作用：

1．調血脂作用：特點：↓LDL-C＞TC＞TG,略↑HDL-C

劑量依賴性2周療效明顯，4～6周達峰高長期應用可維持療效。第46頁/共145頁第四十六頁，共146頁。有劑量依賴性【降脂作用特點】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓

強LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓

LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑

（VLDL代謝↑）→TC↓弱第47頁/共145頁第四十七頁，共146頁。

他汀類藥物對血脂水平的影響藥物劑量血脂及脂蛋白變化（%）

(mg/d)TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀40-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他汀40-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀20-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀10-27.4-35.5+4.2-18.3阿伐他汀20-34.5-44.3+12.1-33.2注意：各種他汀類與HMG-CoA還原酶親和力不同→各藥的調脂作用亦有差異。第48頁/共145頁第四十八頁，共146頁。⑴擴血管⑵減輕或逆轉增厚的血管壁⑶穩定或縮小AS斑塊⑷減輕AS過程的炎性反應⑸抑制PL聚集和提高纖溶活性。改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成降低血漿C反應蛋白抑制單核-巨噬細胞的粘附和分泌功能2.非調血脂機制第49頁/共145頁第四十九頁，共146頁。3其他：

他汀的主要非降脂有益作用抗炎改善血管內皮功能第50頁/共145頁第五十頁，共146頁。血管內皮功能與動脈粥樣硬化

血管內皮功能受損是動脈粥樣硬化早期重要特征和起動環節；高脂血癥患者即使在沒有動脈粥樣硬化形成時即有內皮功能障礙保護內皮，減少血栓形成，明顯降低冠心病危險性第51頁/共145頁第五十一頁，共146頁。血管內皮功能及其重要性調節血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗動脈粥樣硬化合成和分泌血管活性物質：NO、ET、tPA、PAI-1、vWF…..第52頁/共145頁第五十二頁，共146頁。

動脈粥樣硬化最早表現:內皮功能受損EndothelialDysfunctioninAtherosclerosis.第53頁/共145頁第五十三頁，共146頁。

3．腎病綜合征：調血脂及↓腎

小球膜細胞增殖，延緩腎動脈

硬化。

4．抑制血管成形術后再狹窄。【臨床應用】1．高脂蛋白血癥：Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；

Ⅱ型糖尿病和腎病綜合征致高Ch血癥。2．預防心腦血管急性事件：用于冠心病一級和二級預防，明顯↓發病率和死亡率第54頁/共145頁第五十四頁，共146頁。ASCOT研究的重要性：

證實阿伐他汀10mg降膽固醇治療可在降壓治療的基礎上進一步顯著降低冠心病和腦卒中降壓治療阿伐他汀10mg降脂治療40%腦卒中16%冠心病27%腦卒中36%冠心病第55頁/共145頁第五十五頁，共146頁。洛杉磯退伍軍人研究(LosAngelesVeteransStudy,LAVS)奧斯陸一級預防試驗(OsloPrimaryPreventionTrial)多危險因素干預試驗(MRFIT)歐洲協作研究(TheEuropeanCollaborativeTrial)飲食與再梗死試驗(DART)手術控制高脂血癥試驗(POSCH)血脂研究臨床中心與CHD一級預防試驗(LipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial)(LRC-CPPT)冠心病干預研究(CoronaryInterventionsStudy,CIS)降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之一(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-I)降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之二(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-II)圣托馬斯粥樣硬化消退研究(StThomas'AtherosclerosisRegressionStudy,STARS)冠心病藥物治療方案(coronaryDrugProject,CDP)家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)監測動脈粥樣硬化消退研究(MARS)無癥狀性頸動脈斑塊研究(ACAPS)老年人降膽固醇計劃(CRISP)加拿大冠狀動脈粥樣硬化干預試驗(CCAIT)空軍得州克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究(AFCAPS/TexCAPS)北歐辛伐他汀生存研究(4S)多中心抗動脈粥樣瘤研究(MAAS)普伐他汀對冠心病患者冠狀動脈粥樣病變消退影響的研究(REGRESS)Kuopio動脈粥樣硬化預防研究(KAPS)西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)普伐他汀限制冠狀動脈粥樣硬化I(PLACI)普伐他汀限制冠脈粥樣硬化研究II(PLAC-II)膽固醇和冠心病復發事件試驗(CARE)普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(LIPID)世界衛生組織協作試驗(WHOCooperativeTrial)赫爾辛基心臟研究(HelsinkiHeartStudy,HHS)吉非羅齊冠心病冠脈造影試驗(LOCAT)苯扎貝特對年青男性心肌梗死后冠心病進展影響研究(BECAIT)【高脂血癥的國際大規模臨床研究】從六十年代起,一系列的降低血漿總膽固醇(TC)水平以期減低冠心病(CHD)發生率和死亡率的大規模臨床干預試驗，為臨床血脂的研究和CHD的防治，積累了科學的依據和豐富的經驗，為使CHD發生率與死亡率的下降作出了卓越的貢獻。第56頁/共145頁第五十六頁，共146頁?！窘档湍懝檀紲p少CHD發病率和死亡率的循證醫學研究】北歐辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二級預防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。隨機分為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時,辛伐他汀治療組總的死亡危險性降低30%,冠心病死亡的危險性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383第57頁/共145頁第五十七頁，共146頁?！窘档湍懝檀紲p少CHD發病率和死亡率的循證醫學研究】西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)該項研究是觀察控制高膽固醇血癥對冠心病一級預防的效果。采用雙盲、隨機、安慰劑對照試驗方法,對尚未確診冠心病而有多項危險因素的人群進行研究。治療組接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均隨訪4.9年。結果是普伐他汀治療后血總膽固醇下降20％，LDL-C降低26％,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險度相對減低31％，其中明確的冠心病死亡降低28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了22％。ShepherdJ,etal.NEnglJMed,1995,333:1301第58頁/共145頁第五十八頁，共146頁。【降低膽固醇減少CHD發病率和死亡率的循證醫學研究】膽固醇和冠心病復發事件試驗(CARE)該研究是為了評估對于血漿膽固醇水平并無明顯升高的冠心病患者應用普伐他汀進行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發生率。研究對象為4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲,總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C為3.0~4.5mmol/L

(115~170mg/dL),采用隨機雙盲安慰劑對照的試驗方法。隨訪時間為5年(中位數4.62年)。結果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低28%,總膽固醇降低20%,而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%;治療組的冠心病死亡與再發生心肌梗死較對照組降低24%,腦血管意外事件減少31%,

而非心血管病事件發生率和死亡率兩組間無顯著性差異。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001第59頁/共145頁第五十九頁，共146頁?！窘档湍懝檀紲p少CHD發病率和死亡率的循證醫學研究】普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(LIPID)評估普伐他汀在膽固醇水平不同的心血管疾病患者中預防心血管疾病發作和死亡的作用。研究對象為9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不穩定型心絞痛史),年齡31~75歲,總膽固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL),甘油三酯<5.0mmol/L

(445mg/dL)。采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗方法。治療組(4512例)給予普伐他汀40mg/天,隨訪時間中位值為6.1年。結果表明普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低25%,總膽固醇降低18%,而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低11%。治療組的冠心病死亡率較對照組降低24%(P<0.001),各種原因死亡的危險性降低22%,腦血管意外事件減少19%。而非心血管病事件發生率和死亡率在兩組間無顯著性差異。TheLong-TermInterventionwithPravastatininischaemicdisease（LIPID）studygroup.NEnglJMed,1998,339:1349第60頁/共145頁第六十頁，共146頁?！窘档湍懝檀紲p少CHD發病率和死亡率的循證醫學研究】空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化預防研究(AFCAPS/TexCAPS)冠心病一級預防研究，對非冠心病患者且血漿膽固醇水平不升高或輕度升高者進行降脂治療觀察。研究對象為相對較少冠心病危險因素及相對較正常血脂水平（平均LDL-C3.9mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol/L）者6605名;治療：洛伐他汀20mg/d；

LDL-C控制不滿意，洛伐他汀40mg/d,使LDL-C＜2.8mmol/L，隨訪5.2年。普伐他汀治療組LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，對照組血脂水平無明顯變化。治療組首次冠脈事件的發生率較對照組下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不穩定型心絞痛的發生率分別下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。DoansJR.etal.JAMA,1998;279:1615第61頁/共145頁第六十一頁，共146頁。【不良反應】⒈副作用很少，偶見胃腸道反應。⒉大劑量可出現皮膚潮紅、頭痛。⒊偶有無癥狀性轉氨酶↑，約1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停藥2～3個月可恢復。⒋＜1%發生橫紋肌溶解癥以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多見。表現為肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的標志)

嚴重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。

注意①定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷

②定期查CK↑）③不宜與貝特類(肌痛、尿素氮↑轉氨酶↑)合用第62頁/共145頁第六十二頁，共146頁。2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細胞受損后使細胞膜的完整性發生改變，細胞內物質，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件第63頁/共145頁第六十三頁，共146頁。ACC/AHA/NHLBI

關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議他汀類藥物應避免使用或減少劑量：高齡（尤其80歲以上老人）瘦弱體型多系統疾病（如糖尿病引起的慢性腎功能衰竭）圍手術期（即外科手術前后）酗酒同時使用對他汀類藥物影響的藥物，包括吉非貝齊、環孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、胺碘酮和維拉帕米。

開始服用他汀類藥物后，如出現無法解釋的肌肉疼痛或無力，應當及時就醫作進一步檢查。第64頁/共145頁第六十四頁，共146頁。

血脂康由特制紅曲精制，含洛伐他汀20mg/g以上。1.2g/d的調血脂效應≈辛10mg/d；洛20mg/d療效穩定，耐受較好。第65頁/共145頁第六十五頁，共146頁。二、膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺）

考來替泊（colestipol，降膽寧）【藥理作用】

為陰離子交換樹脂，吸附腸內膽酸，阻斷膽酸肝腸循環，↑肝中膽固醇分解為膽酸，↓TC、LDL-C。【臨床應用】主要用于TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥?！静涣挤磻课改c反應；長期應用影響脂溶性維生素及葉酸吸收、高氯性酸血癥。第66頁/共145頁第六十六頁，共146頁?！緲渲悺克幬锩麆e名常規劑量考來烯胺(Cholestyramine)消膽胺4-5g／次，1-6次／d，總量每日不超過24g。服藥時可從小劑量開始，l-3個月內達最大耐受量?？紒硖娌?Cholestipol)降膽寧10-20g／次，1-2次／d地維烯胺(Divistyramine)6—12g／d代表藥物第67頁/共145頁第六十七頁，共146頁。Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門靜脈經膽道膽汁酸樹脂類＋螯合劑×活性分解第68頁/共145頁第六十八頁，共146頁。第69頁/共145頁第六十九頁，共146頁。【評價】多適合LDL升高者（如家族性/多基因高膽固癥血癥）與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，作用顯著增強?！静涣挤磻课改c道反應由于應用劑量較大，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，少數患者可出現胃腸道反應如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2week內可消失）。可致脂肪痢（影響脂肪吸收所致）第70頁/共145頁第七十頁，共146頁。【煙酸類】（nicotinicacid，VitB3）代表藥物藥物名別名常規劑量煙酸(Niacin)l-2g／次，3次／d。為減少服藥反應，開始服藥的3—7日內，可服0.1-0.5g／次，4次／d，以后酌情漸增至1-2g／次，3次／d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪

樂脂平0.25g／次，3次／d煙酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g—0.6g／次，3次／d三、主要降低TG及VLDL的藥物第71頁/共145頁第七十一頁，共146頁。①大劑量降低TG、

VLDL，其中TG↓

20％－60％→TG↓、②降低LDL作用慢而弱，5－7天生效，3－5周達最大效應降低10％－15％。

③

升高HDL15％－35％④最近確定煙酸為少有的降低Lp(a)【降脂特點】第72頁/共145頁第七十二頁，共146頁。食物脂肪小腸脂肪↓CM合成脂肪

脂肪細胞合成、儲存、動員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝糖→脂肪→VLDL產生和分泌第73頁/共145頁第七十三頁，共146頁。降低血漿Lp（a）↓（+）纖溶酶原活化↑↓

AS

血栓↓不影響膽汁酸的產生↓ChLPL↓VLDL清除↑↓TG↓（＋）

煙酸脂肪酶↓FAA↓↓VLDL產生分泌↓↓IDL↓LDL↓（－）HDL↑ApoAⅠ↑TXA2PGI2抑制PL聚集擴血管第74頁/共145頁第七十四頁，共146頁?！静涣挤磻恐委熈棵黠@副作用1.血管擴張↑

(PGI2↑)2.胃腸反應甚至胃潰瘍3.肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受皮膚潮紅和瘙癢低血壓（與抗血壓藥合用癥狀加重）與阿司匹林配伍（小劑量）煙酸+阿司匹林緩解煙酸所致血管擴張延長煙酸t?防止煙酸所致高尿酸血癥第75頁/共145頁第七十五頁，共146頁。但最近研究發現：調脂劑量的煙酸可安全用于糖尿病患者替代治療①糖尿病患者不能耐受他汀類或貝特類②他汀類或貝特類不足以糾正的高TG血癥或HDL-C↓注意：治療期間應仔細監測血糖，如果血糖狀況不佳，應當調整劑量或者中斷用藥。此外，本研究既未測定血漿胰島素亦未常規評估胰島素抵抗4.心律失常第76頁/共145頁第七十六頁，共146頁。【煙酸類】【治療目標】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;LDL-C↑(?),HDL-C↑(?)【適應癥】純合子型家族性高膽固醇血癥及除I型外的所有高脂血癥【副反應】潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，胃腸道不適，痛風，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高?！舅幬锵嗷プ饔谩喀?阻滯劑，NSAID，磺脲類，他汀類【聯合用藥】樹脂類，貝特類【臨床研究】CDP,CLAS,FATS第77頁/共145頁第七十七頁，共146頁。三、降低LP（a）的藥物煙酸、阿西莫司（煙酸異構體）、新霉素及多沙唑嗪脂蛋白（a）：與LDL有很大的共性，血漿LP（a）升高是的獨立危險因素，也是后再狹窄的危險因素。治療AS的機制脂蛋白（a）：抑制纖溶酶原活化，促進血栓形成增進單核細胞向內皮粘附→↓泡沫細胞的形成降低LP（a）的藥物血漿脂蛋白（a）↓第78頁/共145頁第七十八頁，共146頁。四

【貝特類】代表藥物藥物名別名常規劑量氯貝特(Clofibrate)氯貝丁酯

安妥明

冠心平0.25-0.5g／次，3次／d苯扎貝特(Bezafibrate)必降脂

脂康平0.2g／次，3次／d非諾貝特(Fenofibrate)力平脂0.1g／次，3次／d益多酯(EtofyllineClofibrate)特調酯

洛尼特0.25g／次，2-3次／d吉非貝齊(Gemfibrozil)諾衡

康利脂

潔脂0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g利貝特(Lifibrate)新安妥明50mg／次，3次／d氯貝丁酸鋁(Alufibrate)0.5g／次，3次／d雙貝特(Simfibrate)0.5g／次，3次／d第79頁/共145頁第七十九頁，共146頁。貝特類【藥物】氯貝丁酯（clofibrate）易出現肝膽系統并發癥，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的貝特類

非諾貝特（fenofibrate）

苯扎貝特（bezafibrate）

吉非貝齊（gemfibrozil）

環丙貝特（ciprofibrate）第80頁/共145頁第八十頁，共146頁?！舅幚碜饔谩?.作用于過氧化物酶增殖激活受體（PPARs），↑脂蛋白脂肪酶→口服↓TG、VLDL；中等度↓TC、LDL-C，

↑HDL。

VLDL分解↑合成↓→VLDL↓63％↓、TG↓20％－60％TC↓6－25％HDL↑10－30％

LDL-R表達↑親和力↑→

LDL↓26％2.抗血小板聚集、抗凝、↓血漿粘度，↑纖溶酶活性。⑴降低某些凝血因子的活性⑵減少纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的產生。⑶多數藥物可降低血小板反應性和聚集性的

第81頁/共145頁第八十一頁，共146頁?！矩愄仡悺拷抵瑱C制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。通過抑制腺苷酸環化酶，使脂肪細胞內cAMP含量減少，抑制脂肪組織中以cAMP介導激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢,造成血漿中游離脂肪酸濃度下降,肝臟合成VLDL減少。通過激活屬于過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達，減少ApoCIII的基因表達，從而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中ApoCIII的濃度，導致血中CM及VLDL的加速降解，減低血中TG水平，進而可降低血中顆粒小而致密的、富含TG的LDL水平。通過激活屬于過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR),增加LXL/RXR的基因表達，從而加速FC從巨噬細胞的流出，促進RCT。對HMG-CoA還原酶以及乙酰CoA膽固醇?；茡Q酶(ACAT)均有抑制作用。第82頁/共145頁第八十二頁，共146頁?！九R床應用】TG/VLDL升高為主的高脂血癥苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。吉非貝特ApoE2缺陷的純合子高脂血癥（Ⅲ型）有胰腺炎可能的中度到重度高TG血癥首選非諾貝特環丙貝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血癥第83頁/共145頁第八十三頁，共146頁。【不良反應】⒈胃腸道反應（5%）：最常見，但患者可以耐受。⒉乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、轉氨酶↑，停藥可恢復。⒋氯貝丁酯不良反應多且嚴重，如膽襄炎、膽石癥、、心律失常、增加胃腸腫瘤的發生率。注意：①肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。②避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發生率）③避免與口服抗凝藥合用（增強其抗凝活性→出血傾向）第84頁/共145頁第八十四頁，共146頁。

抗氧化劑

氧自由基可使血管內皮損傷，對LDL進行氧化修飾，可促進動脈硬化形成與發展。維生素C、維生素E有抗氧化作用，部分動物實驗表明有抗動脈粥樣硬化形成的作用。近年發現普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強，對動脈粥樣硬化呈現良好的防治效應。第85頁/共145頁第八十五頁，共146頁。四、促進LDL清除的藥物（抗氧化劑）VSMCs增殖遷移促進內皮cell釋放PL衍化生長因子（PDGF）OFR損傷血管內皮氧化LDL產生ox-LDLLDLAS促進MC向內皮粘附移向內皮下（形成Mφ）泡沫細胞PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化第86頁/共145頁第八十六頁，共146頁。普羅布考（probucol）

又名丙丁酚?？诜苁共∪搜獫{TC下降25%，LDL-c下降10~15%，HDL-c降低30%，對VLDL、TG影響較少細胞培養證明該藥有高脂溶性，能結合到脂蛋白之中，從而抑制細胞對LDL的氧化修飾?，F知氧化修飾的LDL有細胞毒性，能損傷血管內皮，進而促進血小板、白細胞粘附并分泌生長因子等物質，造成平滑肌細胞移行和過度生長。普羅布考能抑制動脈粥樣硬化形成，并使病變消退?？删徑庑慕g痛，改善缺血性心電圖，還能使純合子家族性高膽固醇血癥患者皮膚及肌腱的黃色瘤明顯縮小。第87頁/共145頁第八十七頁，共146頁。抗LDL氧化影響細胞

基因表達促進

RCT動脈粥樣硬化【普羅布考抗動脈粥樣硬化機制】第88頁/共145頁第八十八頁，共146頁。【藥理機制】LDLLDL內皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內膜氧化修飾

LDLM-CSF細胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1粘附SR-AProbucolProbucol其他降脂藥物第89頁/共145頁第八十九頁，共146頁。【藥物】普羅布考【治療AS的機制】1．抗氧化

抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。2．調血脂（可能原因）

TC↓10%～20%LDL-C↓10%～15%

HDL↓↓及apoAI↓↓

不影響TG、VLDL3.抗AS病變:

阻止AS發展和促消退,縮小或消除黃色瘤Ⅱa型高脂蛋白血癥第90頁/共145頁第九十頁，共146頁。【臨床適應癥】

動脈粥樣硬化PTCA術后再狹窄

脂肪瘤(黃瘤)

高膽固醇血癥第91頁/共145頁第九十一頁，共146頁。【臨床應用及評價】臨床應用可用于各型高Ch血癥，但主要用于Ⅱ型特別是Ⅱa

型高脂蛋白血癥的治療繼發于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥可預防PTCA(經皮內冠脈成形術)后的再狹窄.評價因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使黃瘤消退的降血脂藥。第92頁/共145頁第九十二頁，共146頁?！静涣挤磻可俣p⒈胃腸反應⒉偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少、

肌痛、感覺異常⒊可能導致QT間期延長，近期有心肌損害者禁用。注意事項因可降低HDL，長期治療過程中應密切觀察HDL的變化。經治療3個月后仍無Ch降低者，應停藥。為了避免心臟毒性，治療前后應仔細檢查ECG，若有QT間期延長應慎用。第93頁/共145頁第九十三頁，共146頁。

多不飽和脂肪酸類多烯脂肪酸類（polyenoicfattyacids）又稱多不飽和脂肪酸類（polyunsaturatedfattyacids,PUFAs），用于防治心腦血管病已有50多年的歷史。PUFAs可根據不飽和鍵在脂肪酸鏈中開始出現位置的不同，分為n-3（或ω-3）型及n-6（ω-6）型。第94頁/共145頁第九十四頁，共146頁。n-3型多烯脂肪酸【藥理作用與機制】1.調血脂作用

降低TG及VLDL-TG的作用較強，能分別下降20%～28%和42%～52%；HDL-C有所升高（9%～10%），HDL2的升高較明顯，可達32%～34%；apoAI/apoAII比值明顯加大。第95頁/共145頁第九十五頁，共146頁。.

2非調血脂作用由于EPA和DHA較廣泛地分布于細胞膜磷酯，可取代花生四烯酸（AA）,作為三烯前列腺素和五系白三烯的前體，產生相應的活性物質，呈多方面的作用：①在血小板取代AA形成TXA3，TXA2形成減少。②由于抗血小板，抑制了血小板衍化生長因子（PDGF）的釋放，可控制VSMCs的增殖和遷移

。第96頁/共145頁第九十六頁，共146頁。③紅細胞膜的EPA和DHA增加紅細胞的可塑性，改善微循環。④EPA在白細胞可轉化為五系白三烯的LTB5等，而減弱了四系白三烯LTB4的促白細胞向血管內皮的粘附和趨化性。第97頁/共145頁第九十七頁，共146頁。【臨床應用】【適應癥】輕度高甘油三酯血癥對心肌梗死患者的預后有明顯改善。如果與他汀類合用可增強療效。亦可適用糖尿病并發高脂血癥等。第98頁/共145頁第九十八頁，共146頁?！静涣挤磻縩-3PUFAs為人體所必需的脂肪酸，一般應無不良反應，但是若長期或大劑量應用，有可能使出血時間延長、免疫反應降低。PUFAs制劑易被氧化，產生過氧化物及OFR，使毒性增加，因此制劑中應加適量VE以防氧化。魚腥味所致的惡心，一些患者難以堅持長期服用；游離脂肪酸型海魚油制劑，長期服用易發生胃腸道出血；酯型海魚油制劑，長期服用易致視力下降第99頁/共145頁第九十九頁，共146頁。

二、n-6型PuFA月見草油:含亞油酸70%,

γ-亞麻酸6%-9%亞油酸(Linoleicacid)第100頁/共145頁第一百頁，共146頁。

動脈內皮保護藥物

肝素、低分子量肝素天然類肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、冠心舒）酸性糖酯類（糖酐酯、PSS）

第101頁/共145頁第一百零一頁，共146頁。這類藥物具有大量陰電荷，結合在血管內皮表面，能防止白細胞、血小板及有害因子的黏附，因而對血管內皮有保護作用，對平滑肌細胞增生也有抑制作用，能對抗多種化學物質所致的動脈內皮損傷，并可預防血管再造術后發生的再狹窄。

第102頁/共145頁第一百零二頁，共146頁?！咎烊凰幬镱悺垦帑溒w麥片山楂丸亞油酸橡膠種子油蠶蛹油月見草油藻酸雙酯鈉絞股蘭總甙片第103頁/共145頁第一百零三頁，共146頁。銀杏葉制劑銀杏葉（Ginkgobilobaleave）為銀杏科銀杏屬銀杏樹的葉，含黃酮類及銀杏苷內酯等多種活性成分，臨床驗證對心腦血管供血不足和外周循環障礙性病癥有較滿意的療效。藥理研究證明具有抗氧化、保護血管內皮細胞、防治AS形成的作用。第104頁/共145頁第一百零四頁，共146頁。丹參制劑具有增加冠脈流量、增加心肌耐缺氧、改善微循環、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有很強的抗氧化、抑制血管內皮細胞和白細胞黏附分子表達等作用。動物實驗證明能保護體內超氧化物歧化酶的活性、減輕脂質過氧化物和抑制血管平滑肌細胞增殖，預防AS病變的形成。多與其它藥配成復方制劑用于臨床，如復方丹參滴丸和復方丹參片等，抗心絞痛和心肌缺血等。丹參（Salviamiltiorrhiza）為唇形科鼠尾草植物丹參的根，是常用的“活血化瘀”藥，含多種脂溶性丹參酮類及水溶性原兒茶酚醛和兒茶酚的衍生物，第105頁/共145頁第一百零五頁，共146頁。絞股藍絞股藍（GynostemmapentaphylolumMak）為葫蘆科絞股藍屬植物。已分離出80多種皂苷，其中四種為人參所有。藥理實驗證明絞股藍總皂苷有較強的抗氧化作用，提高體內超氧化物歧化酶的活力、促使內皮細胞c-sis基因表達，合成和釋放NO,能改善冠脈及腦血液循環和抑制血管平滑肌細胞增殖,抑制實驗性AS斑塊的形成。第106頁/共145頁第一百零六頁，共146頁。五、抗AS藥的新趨向作用于RAS的抗AS藥

ACEI:卡托普利、雷米普利等

AT1拮抗劑:氯沙坦、纈沙坦等第107頁/共145頁第一百零七頁，共146頁。【ACEI介紹】作用機制:血管緊張素Ⅱ能引起人平滑肌細胞肥大，并可增加離體培養的小鼠動脈平滑肌細胞的血小板源生長因子的表達，從而刺激平滑肌細胞的增生，并直接刺激血管增生。因此從理論上講，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑有重要的抗動脈粥樣硬化作用。作用機理:（1）抑制炎癥反應；（2）保護血管內皮；（3）抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移；（4）增加斑塊的穩定性。

Back第108頁/共145頁第一百零八頁，共146頁。動脈粥樣硬化:

AngII啟動的炎癥反應DzauVJ.Thecardiovascularcontinuuminthe21stcentury.Satellitesymposium.NewOrleans,Louisiana,March6,2004.第109頁/共145頁第一百零九頁，共146頁。AngII在動脈粥樣硬化形成中起關鍵作用AngII血脂異常高血壓胰島素生長因子巨噬細胞血脂異常內皮細胞平滑肌細胞內皮細胞受損內皮功能紊亂增生遷移合成動脈粥樣硬化形成DzauVJ.JMycardIschemia.1995;7(suppl1):6-14.FusterV.Circulation.1994;90:2126-2146RaijL.AmJMed.1991;90(suppl2A):13s-18s.第110頁/共145頁第一百一十頁，共146頁。ACEI的雙系統保護作用阻斷ARBPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體AT1受體血管緊張素原腎素AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEACEI抑制抑制第111頁/共145頁第一百一十一頁，共146頁。Ang-(1-7)和緩激肽：

協同拮抗AngⅡ的不良作用

緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.第112頁/共145頁第一百一十二頁，共146頁。改善內皮功能的治療策略：保持平衡ACEIACEINOO2-氧化LDLTNFAngII升高Ang-(1-7)升高緩激肽OONO-NO2+OH調節血管彈性：內皮介導血管舒張基因表達：抑制血管壁增生過程BrittenMB,etal.JInternMed.1999;245:315-327.第113頁/共145頁第一百一十三頁，共146頁。【鈣拮抗劑介紹】作用機制:鈣離子過多被攝取進入動脈壁，導致細胞增生和彈力纖維鈣化，其鈣化程度與動脈粥樣硬化斑塊的嚴重性明顯相關。鈣拮抗劑抗動脈粥樣硬化的作用:1.降低內皮滲透性，減少脂類進入動脈壁，減少泡沫細胞的生成；2.減少平滑肌細胞增生向內膜游移，減少巨噬細胞形成，減少血小板聚集；3.減少鈣在血管壁沉積。代表藥物:硝苯地平、尼莫地平、地兒硫卓、維拉帕米、依拉地平等均顯示有較好的抗動脈粥樣硬化作用。

Back第114頁/共145頁第一百一十四頁，共146頁?！具^氧化酶體增殖物激活型受體激動劑介紹】作用機制:過氧化酶體增殖物激活型受體（Peroxisomeproliferatoractivedreceptor,PPAR）屬于核受體基因家族的轉錄因子。它們在結合了配體后再與視黃酸受體—配體結合，然后與DNA相應順式元件結合激活基因轉錄，轉錄產物能調節血糖、血脂和蛋白質的代謝。Back第115頁/共145頁第一百一十五頁，共146頁?！具^氧化酶體增殖物激活型受體激動劑介紹】如今PPAR已發現有三種亞型：α、β、γ。PPARα在肝臟、小腸、腎臟、心血管細胞等處表達，它在脂代謝過程中起著重要作用。PPARα激動劑除能產生降低血清甘油三酯，升高HDL外，它還能使血管內皮細胞產生抗炎作用。PPARγ則在脂肪組織、胸腺等處表達，其激動劑除能阻止巨噬細胞的炎性反應，還能促使膽固醇從巨噬細胞流出。第116頁/共145頁第一百一十六頁，共146頁。

噻唑烷二酮類化合物曲格列酮、比格列酮、羅格列酮等為胰島素增敏劑，同時是PPARγ激動劑，具有降血糖、調血脂，阻止心血管細胞炎癥反應等作用，但效果和安全性仍不滿意。TAK-599（26）為新合成的PPARγ激動劑，動物實驗證明其降血糖活性為比格列酮的9倍，而降脂活性為比格列酮的50倍。第117頁/共145頁第一百一十七頁，共146頁?！久用敢种苿┙榻B】作用機制:糜酶在肥大細胞，內皮細胞和間葉細胞分泌顆粒中儲存，其中以肥大細胞為主。除能合成AngⅡ外，它還參與了多種心血管疾病的病理過程。肥大細胞糜酶能修飾LDL和HDL，造成脂質堆積，促進泡沫細胞的形成，糜酶與動脈粥樣硬化有關。糜酶的這些活性能被相應的抑制劑所抑制。分類:糜酶抑制劑分為肽類和非肽類。代表藥物:Sun-C8257是一種口服穩定的非肽類糜酶抑制劑，動物實驗表明它能明顯抑制主動脈脂質沉積，有助于動脈粥樣硬化的消退。

Back第118頁/共145頁第一百一十八頁，共146頁。【微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑介紹】

作用機制:微粒體甘油三酯轉移蛋白是極低密度脂蛋白聚集過程中的一個重要因子。抑制該蛋白的活性，能起到降低血脂水平的作用。代表藥物:1.BMS－20108能顯著地降低血漿膽固醇和甘油三酯的水平，目前己進入臨床試驗階段。

2.BMS－212122。動物實驗證明，它能比前者更顯著地降低倉鼠和猴的甘油三酯膽固醇和低密度脂蛋白的水平。Back第119頁/共145頁第一百一十九頁，共146頁。【抗炎癥性藥物介紹】作用機制:隨著分子生物學研究的深入發展，對AS病的發展過程有了進一步認識，越來越多的資料證明AS是一種炎癥性反應。As炎癥性病變發展的每個過程和環節，無論是促As病變發展的因素或阻滯病變發展的因素，都是可能作為開發抗動脈粥樣硬化藥物的基礎和依椐。分類:甾體類抗炎藥和非甾體類抗炎藥代表藥物:類固醇阿司匹林水楊酸鈉等Back第120頁/共145頁第一百二十頁，共146頁?！竟跔顒用}平滑肌增生抑制劑介紹】病因機制:動脈壁中膜平滑肌細胞向內皮下層遷移，吸收膽固醇酯而泡沫化。它和巨噬細胞轉化成的泡沫細胞一起參與了粥樣斑塊的形成，最終導致動脈狹窄。動脈平滑肌細胞的增生在動脈粥樣硬化的形成過程中起著重要作用。代表藥物:Trani1ast是一種能有效抑制平滑肌細胞和內皮細胞增生和遷移的藥物，能有效地抑制冠狀血管成型術（PTCA）后的血管再狹窄，但對部分病人有肝臟毒性。Haruhisa等在對其結構進行改造后，得到了一種高選擇性的抑制人冠脈平滑肌細胞增生的化合物，活性比Trabukast強25萬倍。其對動脈粥樣硬化的作用在進一步的評價中。

Back第121頁/共145頁第一百二十一頁，共146頁。【極低密度脂蛋白產生抑制劑介紹】作用機制:極低密度脂蛋白（VLDL）主要轉運甘油三酯，經代謝可轉化為低密度脂蛋白（LDL），主要向肝外周組織轉運膽固醇及酯，與動脈粥樣硬化關系密切。代表藥物:HOE-402先被認為是肝細胞LDL受體激活劑，能促進肝外膽固醇回運并在肝臟代謝消除。近來，Michard等用鼠的藥理實驗證明，它能強烈地抑制極低密度脂蛋白的產生，明顯減弱動脈粥樣硬化的形成。

Back第122頁/共145頁第一百二十二頁，共146頁。【內皮素受體拮抗劑介紹】作用機制：在AS的發生過程中，血管內皮損傷有重要的作用，各種因素引起的血管內皮損傷，均可使通透性增加，引起白細胞和血小板黏附，并釋放各種活性因子，導致內皮進一步損傷，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。因此，保護血管內皮免受各種因子損傷，防止血細胞與血管內皮發生黏附聚集反應，是抗As的重要環節。Back第123頁/共145頁第一百二十三頁，共146頁。【白細胞介素介紹】作用機制:白細胞介素（IL-10）不僅抑制單核細胞向內皮粘附，還能抑制單核細胞、T細胞及巨噬細胞的活化，抑制多種因子和生長因子的合成并促進其它抗炎因子的分泌。IL-10在國外作為一種理想的抗炎藥，已通過Ⅲ期臨床試驗。

Back第124頁/共145頁第一百二十四頁，共146頁?！镜谌率荏w阻滯劑介紹】代表藥物:卡維地洛（金絡）作用機制:卡維地洛能阻斷氧自由基對血管內皮細胞及平滑肌細胞的損傷、抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移，對抗血管損傷后新生內膜的形成。它不僅能阻止LDL的氧化修飾過程，而且還能抑制氧化修飾的LDL所介導的細胞毒作用。因此卡維地洛等有可能作為防治動脈粥樣硬化和血管再造再狹窄的新藥物。

Back第125頁/共145頁第一百二十五頁，共146頁。【影響動脈粥樣硬化性活性因子的利用介紹】

近年來由于分子生物學的研究進展，逐步揭開了AS的分子生物學基礎。目前己發現集落刺激因子和干擾素都能阻止AS的發展。

Back第126頁/共145頁第一百二十六頁，共146頁。【一氧化氮（NO）供體類藥物介紹】作用機制:保護動脈內膜、抑制血管平滑肌細胞增生、擴張血管、抑制血小板黏附和聚集等作用。動物實驗證明NO能阻止動脈粥樣硬化的發生和發展。由于NO作用短暫，需要不斷有供體經NO合成酶催化，持續產生NO方能取得較好效果。除L-精氨酸可作為NO的供體，在體內經NO合成酶的催化產生NO，初步實驗證明有抗As效應。Back第127頁/共145頁第一百二十七頁，共146頁。【反義寡脫氧核苷酸介紹】作用機制:反義