阿爾茲海默癥（AD）

與外泌體Tau蛋白及其磷酸化Emal:目錄阿爾茲海默癥

病因臨床表現檢查診斷治療方法外泌體Tau蛋白及其磷酸化阿爾茨海默?。ˋD）別稱:早老性癡呆，老年性癡呆，老年前期癡呆英文名稱:Alzheimerdisease，AD就診科室:神經內科多發群體:70歲以上阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆。臨床表現該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上（男性平均73歲，女性為75歲）老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多（女∶男為3∶1）。主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。檢查1.神經心理學測驗2.血液學檢查3.神經影像學檢查4.腦電圖（EEG）5.腦脊液檢測6.基因檢測簡易精神量表（MMSE）：是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。專門用于檢測AD嚴重程度的變化，但主要用于臨床試驗:日常生活能力評估;行為和精神癥狀（BPSD）的評估:包括阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）、神經精神癥狀問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷（CMAI）等主要用于發現存在的伴隨疾病或并發癥、發現潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規、血糖、血電解質包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。結構影像學：用于排除其他潛在疾病和發現AD的特異性影像學表現:頭CT（薄層掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可顯示腦皮質萎縮明顯，特別是海馬及內側顳葉，支持AD的臨床診斷。功能性神經影像：如正電子掃描（PET）和單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）可提高癡呆診斷可信度。AD的EEG表現為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。腦脊液細胞計數、蛋白質、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應進行檢測。快速進展的癡呆患者應行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在腦內沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高?？蔀樵\斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突變在家族性早發型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發性AD的參考依據。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測

腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在腦內沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，Aβ42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；Aβ42和總Tau蛋白聯合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%～94%，特異性為83%～100%。這些標記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低（39%～90%）。目前尚缺乏統一的檢測和樣本處理方法。帕金森綜合征對比帕金森疊加綜合征的表現類似帕金森，但程度重，病變廣，對左旋多巴治療反應不佳，包括多系統萎縮（MSA）、進行性核上麻痹（PSP）和皮質基底節變性（CBD）、路易體癡呆（DLB）等。繼發性帕金森綜合征多是由藥物、感染、中毒、腦卒中、外傷等明確病因所致。用于治療精神疾病的神經安定劑（吩噻嗪類和丁酰苯類）是最常見的致病藥物。遺傳性帕金森綜合征可見于肝豆狀核變性、Fahr病、多巴反應性肌張力障礙（DRD）等。帕金森綜合征最常見的病因是原發性帕金森病，該病因黑質紋狀體變性、腦內多巴胺含量顯著減少所致，對左旋多巴治療有效，約占帕金森綜合征的80%。二、Tau蛋白與阿爾茲海默癥Tau蛋白介紹阿爾茨海默?。ˋD）的TAU變化tau蛋白病理性-----外泌體作用項目、專利、文獻：分析循環外泌體中的蛋白，開發阿爾茨海默癥血液測試;Tau/P-Tau蛋白實驗技術路線1、Tau蛋白介紹促進微管裝配和穩定,可能參與神經細胞極性的建立和維護。糖基結合軸索的微管,而N-端結合神經質膜組件,這表明Tau蛋白作為一個鏈接器之間的蛋白質。軸突的極性是預定的Tau/MAPT定位(神經細胞)的域定義的細胞中心體。短亞型允許可塑性的細胞骨架，而更長的亞型可能優先在穩定中發揮作用Microtubule-associatedproteintau（微管相關蛋白MAPs）

神經原纖維纏結蛋白；螺旋形細絲蛋白（PHF-Tau）2、阿爾茨海默病的磷酸化在阿爾茨海默病大腦中的神經元細胞骨架逐步瓦解,取而代之的是纏結的配對螺旋細絲(PHF)和直絲,主要由過度磷酸化形式的TAU(PHF-TAU或ADP-TAU)。O-GlcNAcylation大大減少在阿爾茨海默病大腦大腦皮層增加TAU/MAPT磷酸化tau蛋白參與下的淀粉樣蛋白級聯假說Tau蛋白與微管蛋白結合促進其聚合形成微管，其高度可溶，主要存在軸突中與微管結合。在與tau蛋白相關的疾病中，其主要病理改變為tau蛋白磷酸化而致使不能與微管結合，從而造成軸突轉運障礙。AD的主要病理特點之一也是腦內神經元磷酸化tau蛋白高度聚集。針對tau蛋白的研究顯示其可能為AD治療的另一關鍵點。tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、鈣調蛋白酶、GSK3β等的激活，設計針對這些激酶的藥物是治療AD的途徑之一。

磷酸化tau蛋白與阿爾茨海默病病理過程從Aβ到tau蛋白，阿爾茨海默病的治療方式在探索中前進，針對tau蛋白的免疫治療前景廣闊。大量免疫學研究顯示在動物試驗中降低磷酸化tau是可行的，且可以改善認知功能。一些tau蛋白相關疫苗也正處于前期臨床階段，很快也將進入臨床試驗。病理性tau蛋白的積累是阿爾茨海默病的一個重要特點。在疾病的早期Tau蛋白從內嗅皮質向海馬區域傳播。大腦中的吞噬細胞小膠質細胞與tau蛋白的病理相關，但他們在tau蛋白聚集中的作用仍是未知的。Asai,H.,etal.(2015).NatNeurosci18(11):1584-1593.

IF=16Budnik,V.,etal.(2016).NatRevNeurosci17(3):160-172.

IF=313、tau蛋白病理性-----外泌體作用來自波士頓大學的研究者們開發了一種腺相關病毒為基礎的模型，tau蛋白可在4周內從內嗅皮層快速聚集至齒狀回。研究發現，去除小膠質細胞可顯著抑制tau的聚集，并且在該小鼠模型齒狀回中降低興奮性。

此外，研究證明，小膠質細胞通過分泌外泌體的方式傳播tau蛋白，并且在體外和體內抑制外泌體合成可顯著降低tau蛋白聚集。這些數據表明，小膠質細胞和外泌體促進了tau蛋白病的發展，該外泌體分泌途徑可能是一個潛在的治療靶標。診斷率AD：96.4%診斷率FTD：87.5%結論:神經組織分泌于血液的外泌體中，P-S396-tau、P-T181-tau和Aβ–42水平，在臨床發病前10年的診斷阿爾茨海默癥（AD）研究背景ExosomalTauCTE的許多臨床特征在普通人群中很常見，在沒有歷史的情況下頭部撞擊暴露，使臨床診斷困難。正如現在常見的其他神經退行性疾病，如阿爾茨海默病，需要通過客觀生物標志物來診斷生命中的CTE。慢性創傷性腦部病變是慢性創傷性腦病(CTE)是一個tauopathy與之前暴露于重復的影響,如發生碰撞通過美式足球和其他運動。診斷是通過神經病理檢查進行的。JournalofAlzheimer’sDisease51(2016)1099–1109研究目的：是檢查tau-positive在血漿作為一個潛在的CTE生物標志物。方法:受試者78名前國家足球聯盟(NFL)球員和16名對照。從血漿中提取EVs。熒光納米粒子跟蹤分析用于測定Evs中tau-positive蛋白含量。結果:NFL組exosomaltau高于對照組(p<0.0001)。Exosomaltau區分敏感性為82%,特異性為100%；陽性預測值100%,陰性預測值53%。在NFL組exosomaltau含量更高，在神經運動測試和Testsofmemory中成績較差為p=0.0126)，精神運動速度(p=0.0093)。結論:這些初步的研