抗感染基礎知識2016.4.221Forinternaluse

only目錄?

細菌學基礎?

抗生素的作用機制?

細菌的檢測?細菌的耐藥性?

Q&A微生物的分類微生物與人類的關系：1.有利：絕大多數是必需的—正常菌群2.有害：極少數—病原微生物3.條件致病菌或機會致病菌：

機體免疫下降、菌群失調、移位真核細胞：真菌原核細胞：細菌非細胞型微生物：病毒、支原體、衣原體與立克次體、螺旋體等4真菌真核細胞（A）和細菌原核細胞（B）細胞結構的比較B1

細胞壁2

細胞膜3

核糖體4

染色體5

質粒細菌的細胞結構5形態球菌、桿菌等革蘭氏染色陽性菌(G+)、陰性菌(G-)發酵糖的能力非發酵菌

發酵菌對氧的需求需氧菌、厭氧菌分類學……

科、屬、種細菌的分類形態分類-球菌及桿菌6一般來說，G+多是球菌，而G-多是桿菌7

方法：顯微鏡下觀察– 染成紫色，為革蘭氏陽性細菌，常為球菌– 染成紅色，為革蘭氏陰性細菌，常為桿菌

意義：

初步界定感染菌為陽性菌還是陰性菌，有助于經驗性治療大腸埃希菌G-桿菌肺炎鏈球菌G+球菌革蘭氏染色分類法:G+

G-菌8大多數細菌為發酵菌非發酵菌:一類臨床上耐藥嚴重的革蘭陰性桿菌假單胞菌科：假單胞菌屬\窄食單胞菌屬\不動桿菌屬糖發酵試驗：根據細菌對各種糖的分解能力及代謝產物不同，可以鑒別細菌。發酵菌一般能發酵多種單糖，如大腸桿菌能分解葡萄糖和乳糖，產生甲酸等產物，并有甲酸解氫酶，可將其分解為CO2和H2O，故生化反應結果為產酸產氣，以“⊕”表示。非發酵菌是指一群不能利用葡萄糖或僅能以氧化形式利用葡萄糖的革蘭陰性桿菌。糖發酵試驗分類法科

—腸桿菌科(Enterobacteriaceae)屬

—埃希菌屬(Escherichia)種

—大腸(coil)9雙名系統：種名+屬名如

Escherichiacoli.大腸埃希菌株：來自同一個細菌的所有后代。生物分類法10科屬種鏈球菌科鏈球菌屬肺炎鏈球菌,草綠色鏈球菌腸球菌屬糞腸球菌,屎腸球菌細球菌科葡萄球菌屬金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌細菌的分類舉例(需氧G+)細菌的分類舉例(需氧G-)11科屬種腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌變形桿菌屬奇異變形桿菌假單胞菌科假單胞菌屬銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)不動桿菌屬鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌12美羅培南抗菌譜需氧和厭氧的革蘭氏陽性和陰性細菌非發酵菌活性有，但不包括嗜麥芽假食單胞菌不能覆蓋MRSA

，屎腸球菌美羅培南的抗菌譜1Forinternaluse

only目錄?

細菌學基礎?

抗生素的作用機制?

細菌的檢測?細菌的耐藥性?

Q&A抗菌藥物的發展史1956萬古霉素1980’三代頭孢菌素單環內酰胺類青霉素合劑喹諾酮類碳青酶烯類192019401970

天然青霉素弗萊明爵士鏈霉素1947

多粘菌素

四環素類1948氯霉素1990’替加環素替考拉寧利奈唑胺200019801970’脲基青霉素

一、二代頭孢

19501930196019901935磺胺藥杜馬克爵士1960’殺厭氧菌劑

糖肽類

藥物（抗生素）微生物Host（宿主）副作用體內藥代動力學吸收、排泄分布、代謝抗菌作用耐藥性感染力抵抗力抗生素藥物—微生物—宿主之間的關系抗生素作用機制楊世杰等，藥理學（供8年制及7年制）第2版2010；人民衛生出版社：379－386種類代表藥物特點細胞壁合成抑制劑青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類破壞細胞壁的肽葡聚糖層蛋白質合成抑制劑氨基糖甙類作用于核糖體，使蛋白質合

成中止核酸合成抑制劑喹諾酮類抑制DNA或RNA合成部分抗菌藥物分類—作用機制17β-內酰胺類抗生素β-內酰胺類抗生素抑制細胞壁合成的作用機制各種β-內酰胺類抗生素作用機制類似，其中之一就是與青霉素結合蛋白（PBPs）結合，抑制轉肽作用，阻斷肽聚糖合成的最后一個階段，以干擾細胞壁形成。細胞壁合成抑制劑—青霉素類（G+)19*青霉素類主要作用于陽性菌種類代表藥物特點缺點天然青霉素青霉素對G+活性高抗菌譜窄，

β-內酰胺酶穩定性差半合成青霉素氨芐青霉素甲氧西林抗菌譜擴大，對β-內酰胺酶穩定性加強對鏈球菌和假單胞菌屬無效脲基青霉素哌拉西林阿洛西林較廣的抗菌譜，糞鏈球菌有效，假單胞中等活性。嚴重感染需合并用藥，對β-內酰胺酶穩定性差，可產生耐藥性。青霉素復合劑哌拉西林+他唑巴坦廣譜抗菌，增強對β-內酰胺酶相對穩定性對產AmpC酶假單孢和腸桿菌科無活性。細胞壁合成抑制劑—頭孢菌素類20種類G+G-特點I 代++++對糞鏈球菌，脆弱擬桿菌無活性，穩定性有限，院內感染不宜單用II 代++++對B-內酰胺酶穩定性提高，抗菌譜增寬，院內感染不宜

單用III

代++++對G-抗菌譜進一步擴寬，對酶的穩定性加強。IV

代++++++抗菌譜覆蓋G+/G-菌及厭氧菌，ESBL無效商品名(公司)凱復定(禮來)復達欣(葛蘭素)凱福隆(安萬特)羅氏芬(羅氏)先鋒必(輝瑞)馬斯平(施貴寶)化學名(縮寫)頭孢他定(CAZ)頭孢他定(CAZ)頭孢噻肟(CFT)頭孢曲松(CAX)頭孢哌哃(CFP)頭孢吡肟(MAX)臨床常見的第III/IV代頭孢菌素Forinternaluse

only21種類母藥合劑特點特治星(惠氏百宮)舒普深(輝瑞)哌拉西啉

頭孢哌哃

他唑巴坦

對AmpC酶無效舒巴坦

對AmpC酶無效內酰胺酶抑制劑：克拉維酸

/舒巴坦

/他唑巴坦，能夠中和ESBL酶的作用，增強對產酶菌的抗菌作用細胞壁合成抑制劑—酶抑制劑復合物22第1類廣譜碳青霉烯類,對非發酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱,尤適用于入院時已有感染

(如厄他培南，帕尼培南)第2類廣譜碳青霉烯類,對非發酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內感染

(如美羅培南，亞胺培南,比爾培南和多利培南)第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)細胞壁合成抑制劑—碳青霉烯類23第一代碳青霉烯類抗生素－亞胺培南易被人體內的腎脫氫肽酶所分解OHCOOHNHCHNH2ONS對中樞及腎臟有毒性＋西司他丁需要與西司他丁組成合劑強堿性側鏈

pka=9.9新一代的碳青霉烯美平OHCOOHON提高了對人體腎脫氫肽酶的穩定性

1β

甲基

CH3世界首創的碳青霉烯單方制劑

增強了抗菌活性和化學穩定性

SCH3CH3NH2OCN弱堿性基團

PKA=7.4增強了對多種革蘭氏陰性菌，尤其是綠膿桿菌的抗菌活性降低了對中樞和腎臟的毒性

蛋白質合成抑制劑—氨基糖甙類26?臨床上主要的品種：丁氨卡那霉素?優點：?對G-的效果較好(包括不動桿菌)，尤其是對綠膿桿菌的效果佳，常用于聯合治療。?缺點：?副作用大，主要是腎毒性及耳毒性。?對厭氧菌無效。核酸抑制劑—喹諾酮類27?臨床常用：左氧氟沙星（可樂必妥），莫西沙星(拜復樂)等。?優點：口服吸收良好對許多G-有活性對不典型病原體有作用?缺點：國內耐藥性高發

干擾幼兒軟骨生長

對厭氧菌效差1Forinternaluse

only目錄?

細菌學基礎?

抗生素的作用機制?

細菌的檢測?細菌的耐藥性?

Q&A細菌感染的檢測細菌感染檢測程序賈文祥等，醫學微生物學2版2010；人民衛生出版社：83－89藥物敏感性試驗方法：紙片擴散法稀釋法Etest法自動化儀器法30紙片擴散法31根據抑菌圈的大小將病原體對抗生素的敏感程度分為敏感，中介，耐藥舉例說明藥物敏感性實驗32厄他培南對常見細菌的折點敏感折點耐藥折點最低抑菌濃度(MIC）Minimalinhibitory

concentration完全抑制細菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度試管稀釋法33μg/ml

6432 168421.5.25 .125 0 對照MIC幾個概念34折點（Breakpoint）由CLSI（ClinicalLaboratoryStandardsInstitute，原名NCCLS，美國臨床實驗室標準化委員會）提供的某一抗生素對致病菌的MIC標準，該標準是結合該抗生素常用劑量在組織及血液中所能達到的濃度來制定敏感：推薦的常規劑量可以有效治療感染中介：推薦的高劑量時可以有效治療感染耐藥：推薦的所有劑量范圍不能有效治療感染藥敏結果與臨床的相關性35敏感折點耐藥折點舉例說明藥物敏感性實驗如何理解MIC36?

MIC值越低，抗生素對特定菌株的效力就越強?

同一細菌觀察其對各種抗生素的耐藥趨勢?

比較同一抗生素對不同細菌作用的強弱?

比較不同抗生素對同一細菌的作用強弱，需結合PK/PD?

宿主因素在確定臨床治療效果非常重要– 體外結果表示藥敏并不預示臨床治療成功– 藥敏提示耐藥常預示治療失敗PK/PD及相關概念

機體對藥物的作用屬于藥代動力學

（PK），包括藥物在體內吸收、分布、

代謝與排泄的動態變化過程PKPD

藥物對機體(包括病原體)的作用屬于

藥效動力學(PD),包括藥物在機體產生

療效的治療作用和不良反應PK/PD研究是把PK與PD結合起來研究藥物劑量相對應的時間-濃度-效應關系，可以反映藥物-人體-病原體之間的關系PK的主要參數峰濃度(Cmax)：

藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積(AUC）

反映藥物進入血循環的總量，代表藥物的生物利用度表觀分布容積(Vd)

是指當藥物在體內達動態平衡后，體內藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結合率密切相關藥物的消除半衰期

(T1/2)清除率(CL)PD的主要參數最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度T>MIC（timeaboveMIC)表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續時間%T>MIC

表示血藥濃度大于MIC維持時間（h）占給藥間隔時間的百分比防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍抗菌藥物的PK/PD分類時間依賴性抗菌素當血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數為T>MIC

T>MIC占給藥間隔時間的40％～60％，臨床療效較好多數β-內酰胺類多數大環內酯類克林霉素等總藥量不變通過增加給藥次數可增加TAM％（%T>MIC)可獲得更高的細菌學療效濃度依賴性抗菌素其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數主要為Cmax/MIC

AUC/MIC(AUIC)等氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑等

抗菌藥物的PK/PD分類PK／PD是將藥動學和體外藥效學的參數綜合，反映致病原--人體--藥物三者之間相互關系根據抗菌藥物的PK／PD制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優化藥物應用，促進抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細菌耐藥防止毒副作用1Forinternaluse

only目錄?

細菌學基礎?

抗生素的作用機制?

細菌的檢測?細菌的耐藥性?

Q&A細菌耐藥--全球性難題46年代耐藥菌1920-1960年G+菌,葡萄球菌,鏈球菌1960-1970G-菌,銅綠假單胞菌等70年代末-今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌CRE耐碳青霉烯類腸桿菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLs超廣譜

B-內酰胺酶（G-）Ampc誘導性

B-內酰胺酶（G-）Pseudo多重耐藥的綠膿桿菌細菌耐藥性的來源非遺傳性來源不處于繁殖期的結核分枝桿菌，對抗結核藥物耐藥變為“L型”的敏感菌，無細胞壁結構，則對青霉素類耐藥慶大霉素不能進入細胞內，對沙門菌腸熱病無效遺傳性來源固有耐藥性獲得性耐藥性耐藥性固有耐藥性（intrinsicresistance）又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變。

如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥，腸道革蘭陰性桿菌對青霉素G天然耐藥，銅綠假單胞菌對多數抗生素均不

敏感。獲得性耐藥性（acquiredresistance）是由于細菌與抗生素接觸后由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金葡菌產生β－內酰胺酶而對β－內酰胺類抗生素耐藥，臨床上由于抗菌藥物的濫用產生的不斷增長的耐藥性。耐藥性楊世杰等，藥理學（供8年制及7年制）第2版2010；人民衛生出版社：379－386耐藥性產生的機制臨床關注的主要β-內酰胺酶超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)質粒介導，最常見于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌。可水解青霉素類和一、二、三代頭孢菌素及單環類抗生素（氨曲南）。共分為5型：即TEM型、SHV型、OXA型、CTX-M型和其他型，以前兩型最為多見。對酶抑制劑和碳青霉烯敏感。頭孢菌素酶(AmpC酶)三代頭孢誘導，常見于腸桿菌屬等革蘭陰性菌，對四代頭孢和碳青霉烯敏感金屬酶、碳青霉烯酶等耐藥性產生的機制超廣譜β-內酰胺酶

ESBL?水解β-內酰胺環（

β-內酰胺類的特征結構）?

滅活第三、四代頭孢菌素等β-內酰胺抗生素?

肺克與大腸尤為多見,變形桿菌次之?

ESBL發生率逐年增高，甚至在社區感染中出現51ExtendedSpectrum

βeta‐Lactamase46Forinternaluse

onlyβ-內酰胺酶作用機理-內酰胺酶

是指能水解-內酰胺類抗生素的酶細菌室如何檢測ESBL?頭孢噻肟≤27mm或頭孢曲松≤25mm或頭孢他啶≤22mm或氨曲南≤27mm時懷疑有ESBL存在篩選試驗方法一：紙片擴散法53適用于大腸桿菌

、克雷伯菌屬和變形桿菌確定實驗：+克拉維酸后抑菌圈擴大5mm時確定ESBL存在 52μg/ml

6432168421.5.25 .1250 對照質控方法二：試管稀釋法篩選試驗：頭孢他啶MIC≥1ug/ml

或氨曲南MIC≥1ug/ml