關于新生兒遺傳代謝性疾病管理第一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日內容遺傳代謝病概述懷化市新生兒疾病篩查方法介紹篩查的主要四種疾病第二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日概述遺傳代謝病(IMD)：是由于人體內某些酶、膜泵及受體等的生物合成遺傳缺陷所致，大多數嬰兒期起病，涉及機體各系統組織器官。目前已經發現的遺傳代謝性疾病達400多種，常見的有30多種，總發病率約占出生人口的1%。IMD不僅影響兒童的體格發育，還影響智能發育。第三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日我國每年約有80～120萬出生缺陷兒出生，占年出生人口的4％～6%左右。什么是出生缺陷/先天畸形？

第四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

在我國1、苯丙酮尿癥患兒大約1.3萬個新生嬰兒--------有1例2、先天性甲狀腺功能減低癥患兒

2000-3000個新生嬰兒------有1例3、先天性腎上腺皮質增生癥大約5000個新生嬰兒--------有1例4、G6PD

患病率為0.2-44.8%

你知道嗎？第五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日在我市：1、苯丙酮尿癥患兒大約2.8萬個新生嬰兒--------有1例2、先天性甲狀腺功能減低癥患兒

2566個新生嬰兒--------有1例第六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日將會影響人的一生生活質量下降嚴重者生活不能自理帶來沉重的經濟負擔和精神痛苦和心理負擔對于患兒意味著?第七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日2011年--甲低疾病經濟負擔1227618.76元第八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日對于每個家庭意味著？雖然這些疾病比較少見，但都可能發生在任何家庭，對每一個家庭來說都是精神痛苦、心理負擔。出生一個缺陷兒，往往會拖垮一個家庭，不僅給家庭帶來沉重的經濟負擔，還會導致家庭貧困，因病致貧,因病返貧。第九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日對于國家意味著？影響經濟社會的可持續發展影響國民素質的提升影響社會影響全面建設小康社會戰略目標的實現第十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

新生兒疾病篩查

是早期發現這些疾病有效的方法

第十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日什么是新生兒疾病篩查？在新生兒期，采用快速、簡便、敏感的實驗室檢測方法，對一些危及生命、危害生長發育、導致兒童殘疾的先天性、遺傳性疾病進行檢測。使寶寶在未出現疾病表現前就被發現，作出早期診斷，并給予有效治療。從而避免寶寶重要臟器受到不可逆轉的損害，使體格發育和智力發育正常。第十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日新篩的相關法律法規1994年《中華人民共和國母嬰保健法》2001年《中華人民共和國母嬰保健法實施辦法》2004年衛生部發布《新生兒疾病篩查技術規范》2009年衛生部發布《新生兒疾病篩查管理辦法》2010年衛生部修訂《新生兒疾病篩查技術規范》第十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日篩查的目的?在寶寶出現癥狀前發現一些先天性、遺傳性疾病。這些疾病如果不早期治療，會嚴重影響寶寶的身體、智力的發育，甚至死亡。如果及時治療，寶寶可以與同齡兒童一樣健康成長。可以減少醫療、護理、特殊教育費和避免的損失等方面費用。第十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日如果不篩查，患病的孩子會怎樣?體格發育障礙智力發育落后行為或情感問題癲癇，甚至死亡等第十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日現在可以篩查什么疾病？國家規定必須篩查的病種是：

先天性甲狀腺功能減低癥（簡稱甲低，CH）

苯丙酮尿癥（簡稱PKU）第十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日懷化市于2004年開始上述2種疾病的篩查。2006年增加了發病率較高G6PD的篩查。2015年增加CAH的篩查和其他25種代謝性疾病篩查（串聯質譜法）第十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日健康父母的寶寶也要接受這項檢測？健康的父母，也可能帶有致病基因，生育患有遺傳代謝病的寶寶。大多數患兒沒有家族史。第十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日哪些寶寶要接受篩查？所有的新生兒都要接受這項檢測第十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日出生寶寶看起來正常也要接受這項檢測？遺傳代謝病患兒往往在出生時看起來很正常，但出生后3-6個月，就開始出現一些異常的表現。如果這個時候，才開始治療，已經發生的腦損害是很難恢復的。第二十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日寶寶生病也要做這項檢測早產兒、低體重兒、或正在治療的新生兒，可適當延遲采血時間。提前出院的寶寶，父母應按照醫生的囑咐帶寶寶回醫院做篩查，時間最遲不宜超過出生后20天。第二十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日知情同意新生兒疾病篩查遵循自愿和知情選擇的原則。第二十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日怎樣做篩查？醫務人員新生兒監護人與家屬交流

-------知情同意書簽定采足跟血

-------家屬配合實驗室檢測

-------獲得檢測結果篩查陽性召回

-------家屬配合進一步診

-------疾病確診及時治療

-------及早開始治療定期隨訪

-------長期堅持治療第二十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日新生兒疾病篩查采血時間：在嬰兒出生72小時后，7天之內，并給予寶寶充分哺乳后。采血部位：在寶寶足跟兩側采血量：采四滴血，滴于特殊的濾紙上制成干血片。第二十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日新生兒疾病篩查采血采血地點：分娩的醫院采血人員：由經過專門培訓的醫護人員第二十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日采血方法安全采血是在醫護人員嚴格消毒后，使用一次性采血針在足跟內或外側采少許血，這個部位沒有重要的神經和大血管，醫務人員所用采血針給寶寶留下的小傷口很快就可愈合。第二十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日實驗室檢測

采血后制成濾紙干血片標本，統一送至新生兒疾病篩查中心進行檢測。篩查實驗室定期參加全國新生兒疾病篩查實驗室間能力比對檢驗。完成標本檢測后，出具篩查陽性報告。

第二十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日實驗室檢測方法的準確性

通過新生兒疾病篩查可檢測出90～95%的患兒，由于一些因素，還有5～10%左右的患兒出現假陰性的情況。第二十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日如何得到篩查結果?篩查中心會將篩查結果會反饋到嬰兒出生的醫院家長也可以通過多種方式進行篩查結果查詢如電話、短信、新生兒疾病篩查中心網站、信件等方式進行查詢等在我縣:第二十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日篩查結果一般在采血后兩周左右，可以獲得檢測結果。第三十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日篩查結果陰性的寶寶篩查結果陰性≠絕對不會患此病在篩查陰性結果的嬰兒中，仍有個別嬰兒可能患有這些疾病，因此，寶寶即便通過了篩查，也需要定期進行兒童保健檢查，及時發現異常第三十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日結果為“篩查陽性”：這只表明孩子患病的可能性增加，但并未最終確定，需進一步作確診的相關檢查。篩查結果陽性的寶寶第三十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日但是!!!我們通知家長復查時應注意告知：篩查結果≠確診結果篩查陽性只是孩子患病的可能性增加盡早復查以利于早期診斷和治療第三十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日治療一旦確診，應在懷化市新生兒疾病篩查中心立即開始治療越早越好堅持治療定期檢查只要堅持正規治療，絕大多數孩子就會像正常孩子一樣生長發育、學習、工作。第三十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日越早治療損害越小通過早期發現和早期治療，可以防止疾病造成的損害，這種損害可能會造成更嚴重后果，甚至是死亡。甲低患兒如能在出生3個月內得到確診和治療，80%以上的患兒智力發育正常或接近正常。PKU患兒如能在生后3個內開始治療，其智力發育大多可接近正常。如果PKU患兒未經治療，95%的智力呈重度或極重度損害，而這種腦損害又是不可逆的。

第三十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日對長期治療有充分的準備不管是PKU孩子，還是甲低孩子，都需要長達數年的治療，大多數需要終身治療。定期復查很重要，與治療醫生保持聯系。不要抱僥幸心理，錯過治療時機，再努力都很困難。第三十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日懷化市自2004-2014年共篩查活產新生兒30余萬，確診甲低患兒123人，PKU患兒8人，均得到良好的治療。2014年確診G6PD患兒150人。我縣2014年新生兒疾病篩查4817人，確診甲低患兒3例，PKU患兒1例，蠶豆病11例。第三十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日疾病介紹下面介紹我國目前主要篩查的四種疾病

-----苯丙酮尿癥（PKU）

-----先天性甲狀腺功能減低癥（甲低，CH）

-----先天性腎上腺皮質增生癥（CAH)———紅細胞葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥（G6PD）第三十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日先天性甲狀腺功能減低癥第三十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日先天性甲狀腺功能減低癥（甲低，CH)是由于患兒甲狀腺發育不良或激素合成障礙，因而體內甲狀腺激素水平不足，造成患兒體格發育落后，身材矮小，智力發育障礙。第四十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日什么是甲狀腺激素甲狀腺激素是一種重要激素，作用于全身多系統、多器官。甲狀腺激素提高機體的代謝率，增加氧耗量，促進生長發育，促使神經系統的分化和成熟。在嬰兒時期甲狀腺激素促進生長發育的作用最明顯，出生后頭三個月內影響最大。第四十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲低表現

大多數患兒出生時無典型癥狀。新生兒生理性黃疸消退時間延長是最常見的癥狀，同時可有少哭、少動、喂養困難、體溫不升、胎便延遲排出、腹脹、便秘。常在出生3-6個月后癥狀漸漸明顯，如體格遲緩，智力發育落后，各種生理功能低下。第四十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲低治療采用甲狀腺激素進行治療，大多選擇左旋甲狀腺素鈉（優甲樂）作為治療藥物。在治療中要嚴格遵照醫生囑咐，切不可擅自增加或減少藥物劑量，更不可擅自停藥。藥物過多會對患兒造成新的損害，而劑量不足則達不到治療效果。第四十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日早期治療效果好早期治療---------------小兒的智力和體格正常發育生后1個月內開始治療----絕大部分智力完全正常3個月內開始治療--------智力基本正常6個月后開始治療--------智力會受到損害第四十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲低治療時間根據疾病類型而不同部分需要終身治療-----永久性甲低部分需要治療2-3年-----暫時性甲低第四十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥第四十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥（PKU）是一種遺傳代謝病肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺陷-----引起苯丙氨酸代謝障礙-----苯丙氨酸及其代謝產物在血液中濃度增高-----使大腦發育受到損傷----導致智力發育落后第四十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥會造成大腦損害苯丙氨酸是人體生長和代謝必需的氨基酸

合成蛋白質食物中的苯丙氨酸進入體內后

轉化成酪氨酸等苯丙氨酸羥化酶缺乏后，正常的代謝途徑被阻斷，苯丙酮酸等代謝產物濃度增高，會導致大腦的損傷；同時酪氨酸減少導致多巴、多巴胺、腎上腺素等減少，也會影響神經系統的正常發育。第四十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥的表現嬰兒出生時外表看起來正常。有些患兒可能有喂養困難、嘔吐、睡眠不安、容易哭鬧等表現。未經治療的患兒在出生數月后就會出現智力發育落后，頭發由黑變黃、皮膚白，汗和尿液有特殊的鼠尿臭（霉臭味），常伴有濕疹。隨著年齡增長，患兒智力低下越來越明顯，約60%的年長兒童有嚴重的智力障礙，約1/4患兒可能有癲癇發作。第四十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥的治療關鍵在于早-----苯丙酮尿癥飲食控制越早越好嚴格----低苯丙氨酸飲食治療，嚴格控制蛋白質、尤其是動物蛋白質的攝入但要保證總熱量、蛋白質、一定數量的苯丙氨酸攝入，注意維生素、微量元素的補充持續---至少持續到青春發育成熟期，提倡終身治療

----青春發育成熟期后如果隨意進食，高濃度的苯丙氨酸仍然會對精神情緒有一定影響康復干預-----同時輔以苯丙酮尿癥患兒的早期康復干預第五十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日家長配合很重要！！！家長要做到---配合醫生

-----堅持治療

------定期復查

------切勿中斷這是治療成功的關鍵只有規范正確的治療科學合理的飲食穩定的血苯丙氨酸濃度苯丙酮尿癥患兒才可能與同齡兒童一樣健康成長。第五十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥預后不治療或晚治療-----大部分患兒都有智力發育落后，如運動和語言障礙。通過篩查，苯丙酮尿癥患兒能夠得到早期發現和及時正規的治療，近90％患兒智力可達到正常同齡兒童。只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，可導致智力發育落后。第五十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日先天性腎上腺皮質增生癥先天性腎上腺皮質增生癥(congenitaladrenalcorticalhyperplasia，CAH)，呈常染色體隱性遺傳，是由于腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷(目前能識別的六種酶，分別為：21-羥化酶缺陷、11B-羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質性腎上腺增生)，使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。

第五十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日由于皮質醇水平降低，負反饋抑制垂體釋放促腎上腺激素（ACTH）的作用減弱，致ACTH分泌過多，腎上腺皮質增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物。

第五十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日臨床表現：21-羥化酶缺乏的患兒最常見，且癥狀較為明顯，出現低血鈉、高血鉀、循環衰竭、失鹽危象可發生與生后數周內，危及生命

根據臨床表現的嚴重程度分為典型和非典型，典型包括（失鹽型、單純男性化）第五十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日1.失鹽型

臨床表現最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現外，有明確的失鹽表現。

失鹽的臨床表現可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴重病人通常在出生后1～4周內出現低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現。

第五十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日2.單純男性化與失鹽型比較，除沒有嚴重失鹽表現外，其他雄激素過多的臨床表現大致相同。占經典型病人的1/4。第五十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日3.非經典型也稱為遲發型21-羥化酶缺陷癥，患者只有輕度雄激素過多的臨床表現。女性患者在出生時外生殖器正常或輕度陰蒂肥大，沒有外生殖器兩性畸形。輕度雄激素過多的癥狀和體征差異很大，很多受累個體會沒有癥狀。最常見的癥狀為兒童陰毛提早出現，或年輕女性中表現為嚴重囊性痤瘡、多毛癥、多囊卵巢、月經稀發甚至閉經。非經典型21-羥化酶缺陷癥女性病人也存在生育能力下降，程度比經典型病人輕。第五十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日治療原則早期診斷后及應及早應用糖皮質激素。1.及時糾正水、電解質紊亂（針對失鹽型患兒）

2.長期治療

（1）糖皮質激素糖皮質激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質醇的不足，一方面可抑制過多的ACTH釋放，從而減輕雄激素的過度產生，故可改善男性化、性早熟等癥狀，保證患兒正常的生長發育過程。（2）鹽皮質激素鹽皮質激素可協同糖皮質激素的作用，使ACTH的分泌進一步減少。可口服氟氫可的松，癥狀改善后，逐漸減量，停藥。因長期應用可引起高血壓。在皮質激素治療的過程中，應注意監測血17-羥孕酮或尿17-酮類固醇，失鹽型還應該監測血鉀、鈉、氯等，調節激素用量。

第五十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日3.手術治療男性患兒勿需手術治療。女性兩性畸形患兒宜6個月～1歲陰蒂部分切除術或矯形術。第六十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥G-6-PD缺乏癥是一種X連鎖不完全顯性紅細胞酶缺陷病。我國是本病的高發區之一，呈南高北低的分布特點，患病率為0.2-44.8%。主要分布在長江以南各省，以海南、廣東、廣西、云南、貴州、四川等省為高。G6PD缺乏癥發病原因是由于G6PD基因突變，導致該酶活性降低，紅細胞不能抵抗氧化損傷而遭受破壞，引起溶血性貧血。第六十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日臨床表現G6PD缺乏癥的臨床表現與一般溶血性貧血大致相同。本病臨床表現的輕重程度不同，多數患者，特別是女性雜合子，平時不發病，無自覺癥狀，部分患者可表現為慢性溶血性貧血癥狀。常因食用蠶豆、服用或接觸某些藥物、感染等誘發血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。因G6PD缺乏誘發的嚴重的急性溶血性貧血因紅細胞破壞過多，如不及時處理，可引起肝、腎、或心功能衰竭，甚至死亡。第六十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日G6PD缺乏癥又是新生兒病理性黃疸的主要原因，據中山醫大的一項統計表明，患G6PD缺乏癥的新生兒中，約50%的患兒會出現新生兒黃疸，其中約12%可發展為核黃疸，導致腦部損害。第六十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日診治原則G6PD缺乏癥在無誘因不發病時，與正常人一樣，無需特殊處理。防治的關鍵在于預防，嚴格遵照以下健康處方，預防發作。其次是對妊娠晚期孕婦或新生兒服用小劑量苯巴比妥，可有效減低新生兒核黃疸的發生。輸血是本病急性發作時最有效的療法，其次是糾正酸中毒、處理腎衰。輕中度溶血患者一般用補液治療第六十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日健康處方1．禁食蠶豆或蠶豆生加工品，避免在蠶豆開花、結果或收獲季節去蠶豆地2．禁止使用含萘的臭丸放入衣柜驅蟲3．禁止使用的藥物：乙酰苯胺、美藍、硝咪唑、呋喃旦叮、呋喃唑酮、呋喃西林、苯肼、伯氨喹啉、撲瘧母星、戊胺喹、磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、噻唑酮、甲苯胺藍、SMZ、TNT等4．慎用的藥物：撲熱息痛、非拉西丁、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、維生素C、維生素K、氯霉素、鏈霉素、異煙肼、磺胺嘧啶、磺胺胍、磺胺異惡唑、氯喹、秋水仙堿、苯海拉明、左旋多巴、苯妥英鈉、普魯卡因酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、奎寧、SM、TMP、優降糖等5.感染性誘因：病毒性肝炎、流感、肺炎、傷寒、腮腺炎等6.凡感染后或接觸/服用以上食物或藥物數小時或數天內，出現發熱、腹痛、嘔吐、面黃或蒼白、尿呈黃褐色或暗紅色等癥狀，屬急性溶血反應，應立即到醫院急診科就診！！第六十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日貧困地區新生兒疾病篩查項目總體目標：

盡早發現項目省（區、市）貧困地區新生兒遺傳代謝病苯丙酮尿癥（PKU）、先天性甲狀腺功能減低癥（CH）和新生兒聽力障礙患兒，降低兒童智障和聽力殘疾發生率，提高人口素質，促進新生兒疾病篩查服務網絡建立和完善。

具體目標：

1.為132.5萬例新生兒開展兩種遺傳代謝病（PKU和CH）篩查及新生兒聽力篩查。

2.對確診為苯丙酮尿癥和永久性聽力障礙的兒童實施康復救助。

3.項目地區新生兒父母對新生兒疾病篩查知曉率達60%以上。項目范圍和內容：項目范圍和對象。21個省（區、市）14個國家集中連片特殊困難地區364個縣的農村戶籍新生兒。

第六十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日貧困地區新生兒疾病篩查項目經費保障與管理：（一）中央財政為新生兒疾病篩查提供專項補助資金，1個新生兒補助120元，其中兩種遺傳代謝病篩查補助50元、聽力篩查補助70元。（二）中央財政對確診為永久性聽力障礙的兒童開展聽力干預和康復工作提供補助資金。①聽障兒童救助由殘聯系統承擔具體實施工作，對確診為永久性聽力障礙的兒童通過項目縣殘聯申請國家貧困聾兒康復救助項目。②對確診為苯丙酮尿癥的兒童納入本地新農合重大疾病醫療保障范圍給予補助。

第六十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日貧困地區新生兒疾病篩查項目我市除洪江區、洪江市、鶴城區外，其他十個縣均納入貧困地區新生兒疾病篩查補助項目縣，將新生兒先天性甲狀腺功能減低癥（CH）和苯丙酮尿癥（PKU）兩種疾病篩查列入貧困地區新生兒疾病篩查免費項目，由中央財政專項補助50元/人次，補助經費下撥到項目縣婦幼保健院。為了便于管理，所在項目區域內的助產機構住院分娩的新生兒均可享受到CH、PKU兩種代謝性疾病免費篩查。第六十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日2015年我縣新篩考核要求新生兒疾病篩查率達90%以上。統一使用BD采血針，提高標本質量，標本合格率達99%以上。不合格標本補采率達90%以上。篩查陽性患兒召回率達95%以上。第六十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜篩查

質譜儀通過檢測物質的質量與電荷比（m/z)對物質進行定性和定量分析的儀器。如遇到患者有以下情況，請盡快在疾病發作期采樣保存：一、低血糖、酸中毒、高氨血癥、昏迷、肌張力低下；易激惹、驚厥、水電解質紊亂；二、肝、脾腫大、膽汁淤積性黃疸、慢性腹瀉；不明原因黃疸；三、反復嘔吐；疑診缺氧缺血性腦病；敗血癥而無病史和實驗診斷依據；四、精神運動發育倒退、智力落后；生長發育落后和骨關節改變；五、間歇發作的疾病急劇惡化；類似急性中毒而無毒物暴露或接觸史；六、嚴重感染表現而各種培養陰性；對所疑獲得性疾病治療無反應；七、任何類型的反復發作急性腦病、低酮性低血糖；八、精神行為異常：煩躁、多動、孤獨癥傾向，肌張力異常；九、長期食欲不佳、喂養困難、慢性嘔吐、肝功能不全或肝脾腫大；十、反復發作的Reye綜合癥；皮膚、毛發異常；頑固性濕疹；白內障、晶體脫位；不明原因耳聾；特殊的體味；陽性家族史等；第七十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

遺傳代謝病（IMD)簡介

遺傳性生化代謝缺陷的總稱；基因突變導致與蛋白質、碳水化合物、脂肪、類固醇、維生素代謝、金屬離子等代謝有關的酶或轉運蛋白缺陷，使得代謝通路受阻致病。多為單基因遺傳病，大部份屬于常染色體隱性遺傳病，部分屬于伴性遺傳；遺傳代謝病病種繁多，目前已發現近3000余，單病發病率低，但總體發病率可達活產嬰兒的1/500.第七十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳代謝病發病機制ABC產物缺乏

D毒性旁路代謝產物正常代謝產物減少，代謝底物堆積，中間產物增多，旁路代謝亢進，反饋減弱或抑制底物過多先天性酶缺陷或轉運體缺陷第七十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳代謝病分類（一）生化物質疾病舉例糖代謝障礙半乳糖血癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥氨基酸代謝障礙苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、蛋氨酸血癥尿素循環帶代謝障礙各型先天性高氨血癥，希特林蛋白缺乏癥有機酸代謝障礙丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥脂肪酸代謝障礙原發性肉堿缺乏癥、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥線粒體代謝障礙高乳酸血癥、線粒體肌病第七十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳代謝病分類（二）生化物質疾病舉例核酸代謝障礙著色性干皮病、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏癥內分泌代謝障礙先天性腎上腺皮質增生癥維生素代謝障礙遺傳性維生素D依賴性佝僂病金屬元素代謝障礙肝豆狀核變性溶酶體沉積病粘多糖病核酸代謝障礙著色性干皮病、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏癥第七十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳性代謝病的臨床表現

（新生兒期）喂養困難，食奶少，體重不增少動，嗜睡，嘔吐，抽搐黃疸延遲消退皮膚色素沉著、皮疹肌無力或肌張力增高猝死第七十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳性代謝病的臨床表現

（嬰幼兒及兒童期）神經系統：發育落后（智力、運動、語言），抽搐，肌無力或肌張力增高，精神、心理癥狀消化系統：喂養困難，進食少，反復嘔吐、腹瀉，黃疸，肝脾腫大心臟：心肌肥大腎病皮膚：色素沉著、大片狀皮疹容貌：大頭或小頭畸形，面容異常猝死第七十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

遺傳性代謝病的臨床表現

約1/3患兒有無癥狀期，甚至青春期或成人才發病，感染、發熱、進食大量蛋白質食物可能為發病的誘因，患兒兩次發作間歇可完全“正常”特異性不強，臨床難診斷第七十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳性代謝病的危害神經系統：發育落后（智力、運動、語言）抽搐，失明，失聰，精神異常營養不良肌無力肝、腎、心臟功能損害死亡：死亡率很高患者家庭經濟及心理負擔社會負擔第七十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

IMD常規實驗室檢查結果顯示難治性酸中毒電解質異常反復低血糖貧血肝功能異常高氨血癥血乳酸增高肌酸激酶顯著增高長期尿酮體陽性血脂增高膽固醇增高腎上腺皮質激素異常性激素異常胰島素異常第七十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳代謝病輔助檢查結果顯示B超檢查：肝，脾腫大，腎上腺心臟彩超：心肌肥大，心室擴張頭顱核磁共振：腦發育不良，腦白質變性、腦室、腦池擴大X線片：骨齡片，長骨及脊椎骨骼異常第八十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日遺傳代謝病特異性檢測方法串聯質譜檢測氣相色譜質譜檢測酶活性檢測（肝脾腫大、粘多糖病）基因突變檢測基因芯片檢測全基因測序染色體檢測第八十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜技術的基本原理質譜儀：將分析物電離成各種質荷比不同的帶電粒子，應用電磁學原理，讓這些不同質荷比的帶電粒子在空間或時間上分離，根據形成的質圖譜和離子峰強度對分析物進行準確的定性、定量分析。第八十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜系統主要設備83儀器控制及數據處理系統1525μ二元梯度高效液相泵高通量樣品管理器串聯四級桿質譜儀第八十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜技術篩查優勢用于檢測氨基酸、有機酸、脂肪酸代謝障礙IMD技術先進：特異性強、靈敏度高篩查效率高：3分鐘內完成1個標本幾十種代謝物的分析，篩查幾十種遺傳代謝病疾病，多指標聯合檢測降低了篩查的假陽性和假陰性。操作便捷：干血濾紙片采血容易，實驗步驟相對簡單第八十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜篩查遺傳代謝病一次實驗、一個血斑、3-4分鐘分析血液中10種氨基酸、20余種酰基肉堿，篩查包括PKU在內的幾十種遺傳代謝病（29）第八十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日氨基酸代謝性疾病（17種）高笨丙氨酸血癥（HPA）Phe,Phe/Tyr尿氨酸氨甲酰磷酸轉移酶缺乏癥（OTCD)Cit絡氨酸血癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型Tyr,Met楓糖尿病（MSUD）Leu,Val瓜氨酸血癥-Ⅰ、Ⅱ型（CitrullinemiaⅠ、Ⅱ)Cit精氨琥珀酸尿癥（ASA）ASA,Cit精氨酸血癥（Arginasemia)Arg同型胖氨酸尿癥（Homocystinuria）Met高甲硫氨酸血癥（Hypermethioninemia)Met組氨酸血癥（Histidinemia)His高脯氨酸血癥（Hyperprolinemia)Pro高尿氨酸血癥（Hyperornithinemia)Orn非酮性高甘氨酸血（Nonketotichyperglycinemia)Gly高鳥氨酸血癥、高氨血癥、同型瓜氨酸尿癥綜合征Orn,Cit第八十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日有機酸血癥（14種）甲基丙二酸血癥（MMA）C3，C3/C2丙酸血癥（PA）C3，C3/C2，Gly異戊酸血癥（IVA）C5,C5/C2戊二酸血癥Ⅰ型（GA-Ⅰ）C5DC,C5DC/C8生物素酶缺乏癥（BTD）C5-OH,C3,C5OH/C3全羧化酶合成缺乏癥（HOSD)C5-OH,C5OH/C33-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥（3-MCC)C5-OH,C5OH/C33-甲基戊烯二酰輔酶A水解酶缺乏癥（3-MCH）C5-OH,C5OH/C33-羥-3-甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥（3-HMG）C5-OH,C5OH/C3Β-酮硫解酶缺乏癥（BKT）C5-OH,C5:12-甲基-3羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥（MHBD）C5-OH丙二酸血癥（MA）C3DC2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥（MHBD）C5異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥（IBD）C4第八十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日脂肪酸β氧化代謝性疾病（14種）肉堿轉運障礙（CTD）C0降低肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏癥Ⅰ型，Ⅱ型（CPTⅠ;CPTⅡ)C16，C14，C12,C0肉堿/酰基肉堿移位酶缺乏癥（CACT）C16，C14，C12,C0極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(VLACD)C14:1，C16，C14，C12長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（LCAD）C14:1，C16，C14，C12中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD）C8，C10短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(SCAD）C4極長鏈-3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（LCHAD）C14-OH,C16-OH短鏈-3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（LCHAD）C4-OH多種酰基輔酶A功能脫氫酶缺乏癥（MADD,GAⅡ）多種酰基肉堿增高2,4-二烯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥（De-Red）C10:2中鏈3-酮酰基輔酶A硫解酶缺乏癥（MCKAT)C3DC,C6DC,C8DC乙基丙二酸腦病（EMA）C4線粒體三功能蛋白缺乏癥（MTP,TFP)多種酰基肉堿增高第八十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜技術遺傳代謝病篩查對象篩查對象分為兩類：第一類：出生48小時后接受新生兒疾病篩查的新生兒，簡稱“篩查人群”第二類：出現類似遺傳代謝病癥狀，懷疑“遺傳代謝病”的人群，簡稱“高危人群”第八十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜技術遺傳代謝病篩查標本采集標本采集方法：“篩查人群”：生后48小時采足跟血“高危人群”：就診時采末梢血，急性發病(血氨高、電解質紊亂）時采血更多能發現異常指標，疾病間歇期生化指標可能正常。第九十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜技術遺傳代謝病篩查標本采集要求血斑要求：至少三個血斑，每個血斑直徑大于8毫米，血斑自然滲透，濾紙正反兩面血斑一致，血斑無污染無滲血環第九十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日特殊情況的標本采集92新生兒無法正常進食者。必須再哺乳滿24小時后采血片或登記后復采；早產（孕期＜37周）或重病患兒建議待體重達2200g以上再行采血，需延遲采血者則由醫師決定日期，最遲不宜超過30天；第九十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日特殊情況的標本采集93輸血一周后方可采血，（緊急狀況下，輸血3天后可以采血，但需要再復檢）；使用抗生素治療的需要標明，否則會對C5有影響；對提前出院的，可先收費并叮囑于2-5天后回院采血溶血標本：導致氨基酸增高，鳥氨酸增高不能用EDTA抗凝血，肝素抗凝血可用于氨基酸檢測第九十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜的新生兒篩查步驟標本采集：干血濾紙片標本制備：衍生化法、非衍生化法串聯質譜分析實驗室質控：衛生部臨檢中心、美國CDC質控解讀結果，出具報告：經培訓的臨床醫師難點：實驗室各中心建立自己的檢測切值和臨床切值配備專業的臨床醫師解讀報告第九十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日切值設定和結果判讀建立本實驗室各指標切值，區分篩查陰性和篩查陽性人群新生兒：胎齡>37周，體重>2.5kg，生后2-7天，2萬例；非新生兒：年齡>28天，健康兒童1000~2000例；上限值P99.5，下限值P0.5建立本實驗室各疾病臨床警戒值：高度懷疑某疾病第九十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日不同結果分類處理原則96類型篩查結果疾病風險后續處理A超出警戒值高風險立即電話通知召回，實施診斷B2次超出切值高風險緊急通知重新采樣，同時檢查實驗數據C1次超出切值中風險檢查實驗數據，原血片重做D篩查陰性低風險正常兒童保健，如有癥狀，立即轉診第九十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日串聯質譜及氣相質譜技術臨床應用

（上海新華醫院）臨床疑似患者19154例，診斷1182例，陽性率6.2%，疾病種類：疾病種類例數百分比氨基酸代謝病1261051.6有機酸血癥942736.1脂肪酸代謝病714512.3合計281182100.0第九十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日我院串聯質譜遺傳代謝病篩查譜氨基酸代謝障礙疾病（8種）苯丙酮尿癥酪氨酸血癥楓糖尿病瓜氨酸血癥1型/2型精氨酰琥珀酸血癥精氨酸血癥高鳥氨酸血癥蛋氨酸血癥脂肪酸代謝障礙疾病（9種）原發肉堿缺乏癥肉堿棕櫚酰轉移酶-1缺乏癥肉堿棕櫚酰轉移酶-2缺乏癥肉堿轉位酶缺乏癥極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏長鏈3-羥基酰基輔酶A脫氫酶缺乏中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏多第九十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日我院串聯質譜遺傳代謝病篩查譜有機酸代謝障礙（9種）甲基丙二酸血癥丙酸血癥異戊酸血癥3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥3-甲基戊烯二酸血癥3-羥-3-甲基戊二酸尿癥β-酮硫解酶缺乏癥多種羧化酶缺乏癥戊二酸血癥I型串聯質譜篩查26項遺傳代謝病CH、G6PD、CAH我院新生兒遺傳代謝病篩查病種達到29種第九十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日Ms-Ms在湖南省婦幼保健院的應用完成新生兒疾病篩查10056例，可疑陽性病例459例，陽性篩查率4.56%確診7例遺傳代謝病，患病率為1：1436。苯丙酮尿癥（2例）、原發肉堿缺乏癥（2例）、甲基丙二酸血癥（1例）、希特林蛋白缺乏癥（1例）、肉堿轉位酶缺乏癥（1例）完成臨床高危人群遺傳代謝病篩查315例，未發現陽性病例第一百頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例一吳寶寶，男，40周平產，出生體重3.5Kg。出生情況良好，生后一般情況可，無異常。混合喂養，吃奶好，二便可。新篩（串聯質譜）：游離肉堿（C0）=2.98umol/L(降低)復查：C0=2.83umol/L(降低)，16烷酰基肉堿（C16）=0.2umol/L(降低)，18烷酰基肉堿（C18）=0.08umol/L(降低)臨床診斷：原發肉堿缺乏癥第一百零一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日基因診斷：OCTN2基因突變檢測（+）治療：1、左卡尼丁：100-200mg/Kg/d2、預防低血糖，避免饑餓，多餐飲食，避免長時間運動。3、定期復診，隨訪情況：現9月齡，生長發育、智能發育正常。游離肉堿（C0）=42.88umol/L第一百零二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥定義：細胞膜上肉堿轉運蛋白缺陷，導致體內游離肉堿缺乏，脂肪酸氧化代謝受阻，引起低血糖和能量代謝障礙。又稱肉堿轉運攝取障礙（CUD）或肉堿轉運障礙（CTD）患病率：美國：<1/1000000,臺灣：1/116543上海：1/41620原發肉堿缺乏癥可能在中國人中發病率較高第一百零三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥發病年齡：新生兒期～兒童期，2～6歲為多見嬰幼兒期（一般病情較重）：左室肥大（擴張型或肥厚性心肌病）肝大、肝功能障礙（低酮低血糖、高血氨、轉氨酶高）肌張力低下、發育遲緩反復嘔吐、腹瀉、腦病第一百零四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥遲發型（病情相對較輕）：心臟擴大、心電圖改變、肝腫大運動不耐受、肌無力可平時“正常”，因長時間禁食、饑餓、勞累、感染、創傷、手術等因素誘發急性發作極端情況下有猝死的可能第一百零五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥常規檢查：低血糖、酮體陰性，轉氨酶高，肌酸激酶高，高血氨，高尿酸，尿酮體陰性串聯質譜：游離肉堿（C0）顯著降低，合并多種酰基肉堿降低尿氣相質譜：己二酸、庚二酸、辛二酸可增高（無特異性）心臟彩超：擴張性或肥厚性心肌病基因診斷：確診依據第一百零六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥常規檢查：低血糖、酮體陰性，轉氨酶高，肌酸激酶高，高血氨，高尿酸，尿酮體陰性串聯質譜：游離肉堿（C0）顯著降低，合并多種酰基肉堿降低尿氣相質譜：己二酸、庚二酸、辛二酸可增高（無特異性）心臟彩超：擴張性或肥厚性心肌病基因診斷：確診依據第一百零七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥鑒別診斷：母源性肉堿缺乏：母親為原發性肉堿缺乏癥孕婦營養不良，長期素食早產兒繼發性肉堿缺乏：長期禁食、長期素食、豆奶粉喂養、營養不良，腸內/腸外營養，繼發于有機酸血癥、脂肪酸氧化代謝障礙第一百零八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日原發肉堿缺乏癥治療原則：終身補充左旋肉堿：停藥可能導致猝死避免饑餓預防低血糖避免長時間運動多進食牛、羊肉類第一百零九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例二周寶寶，女，足月剖宮產，正常出生體重。出生時一般情況可，Apgar評分10分，無窒息、肺炎、病理性黃疸史。生后第4天出現不明原因嗜睡、反應差，肌張力低下，呼吸困難，高氨血癥等異常，進行性加重，積極對癥治療癥狀改善不明顯。串聯質譜新生兒疾病篩查：C3（丙酰肉堿）5.93umol/L（增高），C3（丙酰肉堿）/C0（游離肉堿）0.6（增高）C3（丙酰肉堿）/C2（乙酰肉堿）0.6（增高）第一百一十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例二結合病史，高度懷疑甲基丙二酸血癥或丙酸血癥：立即大劑量維生素B12治療1mg,肌注，每3天1次，病情顯著改善尿有機酸：甲基丙二酸顯著增高基因分析確診：甲基丙二酸血癥基因（+）第一百一十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例二后續治療與隨訪：不含支鏈氨基酸（異亮氨酸、吉氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸）的特殊奶粉維生素B12：1mg，im,1-2次/周左卡尼丁：50-100mg/Kg/d腦康復訓練4月齡，一般情況可，精神好，無喂養困難等異常。身高、體重正常，豎頭穩，余（-）。C3（丙酰肉堿）26.14，GESELLDQ88分。第一百一十二頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥（MMA）是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（mut）或輔酶VitB12缺乏導致甲基丙二酸體內堆積，機體有機酸代謝紊亂的一種有機酸血癥。患病率：國際：1：50000～127000國內（上海）：1：36078MMA是我國比較常見的有機酸血癥第一百一十三頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥分類甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷：mut0型，mut-型VitB12代謝障礙：cblA,cblB,cblC,cblD,cblE,cblF五個亞型VitB12負荷試驗：VitB12有效型、VitB12無效型是否合并HCY增高：單純甲基丙二酸血癥、甲基丙二酸血癥合并HCY增高第一百一十四頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥新生兒期發病的有機酸血癥往往病情嚴重，進展快，表現無特異性，多見喂養困難、意識障礙、肌張力異常、抽搐、高氨血癥等。年長兒可能因智力低下、運動發育落后、癲癇在康復科就診，因貧血、骨髓抑制在血液科就診，可因間質性腎炎在腎內科就診成人可因精神、心理異常在精神科就診第一百一十五頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日

甲基丙二酸血癥常規實驗室檢查顯示：

貧血、粒細胞、血小板減少尿酮體陽性，低血糖、高血氨、高乳酸代謝性酸中毒電解質紊亂、肝腎功能異常可合并同型半胱氨酸增高第一百一十六頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥特殊實驗室檢查顯示串聯質譜檢測：丙酰肉堿（C3）增高，丙酰基肉堿/游離肉（C3/C0）丙酰基肉堿/乙酰基肉堿（C3/C2）比值增高可合并蛋氨酸降低尿有機酸分析：甲基丙二酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸增高基因突變分析確診第一百一十七頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥治療：不含支鏈氨基酸的特殊食品：對于VitB12無效、部分有效型維生素B12治療：VitB12有效型、部分有效型甜菜堿：合并HCY增高者保證合宜的蛋白攝入：嬰兒2.5~3.5g/kg/d,兒童30-40g/d,成人：50~60g/d急性期急診處理！第一百一十八頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日甲基丙二酸血癥預后早期治療和預防危象發作可明顯降低神經系統后遺癥VitB12有效型預后較好VitB12無效型預后不佳，存在發育落后或死亡mut0型預后最差，60%死亡，40%發育明顯遲緩，新生兒期發作的改型死亡率高達80%第一百一十九頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例三許寶寶，女，足月剖宮產，雙胎之大，出生體重2250g，出生時一般情況可，無新生兒窒息、肺炎等病史，有黃疸史，予退黃治療。母乳喂養，吃奶一般，大便較稀。串聯質譜新生兒疾病篩查：瓜氨酸98umol/L（增高），瓜氨酸/苯丙氨酸2.02（增高）復查：瓜氨酸198umol/L（增高），瓜氨酸/苯丙氨酸24.66（增高）召回確診。第一百二十頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例三體查：身長50.4cm，體重3.75kg，頭圍35.3cm。精神尚可，反應一般，胖圓臉，顏面皮膚稍黃染，未見皮疹，余（-）。輔助檢查：肝功能：總膽123umol/L，直膽83.3umol/L，膽汁酸234umol/L，ALT31.1U/L，AST89.931.1U/L串聯質譜：瓜氨酸349umol/L↑，精氨酸237.5umol/L↑，鳥氨酸237.5umol/L↑，蛋氨酸371umol/L，酪氨酸322.5umol/L↑GC-MS:4-羥基苯丙酮酸、4-羥基丙乳酸顯著增高第一百二十一頁，共一百三十五頁，2022年，8月28日病例三臨床診斷：希特林蛋白缺乏癥治療：靄兒舒特殊奶粉熊去氧膽酸每3個月復診一次基因分析確診：希特林蛋白缺乏癥基因（+）隨訪：7月齡，無黃疸，喂養好，二便可。身高、體重-1sd，精神好，反應可，臉型正常。肝功正常，瓜氨酸32umol/L，運動發育正常，發育商（DQ）92第一百二十二頁，共一百三十五頁，2