細胞因子

Cytokine

細胞因子概念

由機體各種細胞分泌的具有調控細胞生長分化、調節免疫功能和生理活性并參與病理反應的小分子蛋白質。

細胞因子研究歷史

1957年，發現干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine）

近十余年,細胞因子發展迅猛,現已發現幾十種細胞因子，并形成研究細胞因子的專門學說——細胞因子學1、白細胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)3、干擾素(Interferon,IFN)4、腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)5、趨化因子(Chemokine)6、生長因子(Growthfactor)白細胞介素(Interleukin,IL)

國際統一命名的、介導白細胞間相互作用的細胞因子，包括IL-1~IL-26集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)

刺激造血細胞形成細胞集落,參與造血功能的細胞因子稱為集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等干擾素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干擾病毒的復制的細胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducing

ligand)等表7-8：人CXC家族趨化因子的來源及作用的靶細胞趨化因子來源靶細胞IL-8M,T,EP,ECN,T,BaENA-78EC,PlatelestsNGCP-2OsteosarcomacellsNGRO-α(MGSA)M,EC,TumorcellsNGRO-β(MIP-2α)MC,CM,MENGRO-γ(MIP-2β)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivatedT,TILMIGMActivatedT,TILNAP-2PlateletsN,BaPF-4PlateletsF,EcBLCSpleen,lymphnodeB,T,MSDF-1StromalcellsT,CD34+Cells6Ckine/SLCLymphoidT,ThymocytesMIP-1αF,M,L,N,E,MC,M,T,N,Ba,E,MC,NK,DC,NKMIP-1βF,M,L,N,MCTumorcelllinesMIP-3β/ELCThymus,LymphnodesLRANTESF,M,T,ME,VariouscelllinesMC,DCCKβ8/MPIF-1Liver,lung,bonemarrowT,M,NExdous-2LymphnodetissuesTNCC/LECliverInresearchCKβ6/MPIF-2/eotaxin-2Monocyte,TlymphocyteT,NLMCIndiseaseconditionL,MTARCThymusT正常細胞

如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等。

Th1Th2細胞因子分泌IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNFIL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF免疫應答細胞免疫,遲發性變態反應體液免疫,速發型變態反應免疫防御HIV感染,瘧疾(早期抵抗作用),結核病(保護作用)瘧疾(晚期抵抗作用),妊娠(胚胎保護)免疫病理效應自身免疫性腦脊髓炎,I型糖尿病,自身免疫性甲狀腺疾病,急性移植排斥,類風濕關節炎,多發性硬化癥,習慣性流產HIV感染進展至AIDS，結核(加重病程)，慢性移植物抗宿主反應,哮喘,春季結膜炎,系統性紅斑狼瘡腫瘤細胞

如Jurkat細胞、骨髓瘤細胞等?；蚬こ碳夹g

從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產生重組細胞因子。細胞因子結構與功能特點

1、小分子蛋白，單鏈或雙鏈，多含糖基2、量微而活性強3、通過與細胞因子受體結合而發揮效應4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、細胞分泌細胞因子僅幾天,半衰期很短,短時效應5、一種-多種,多效性,多相性；網絡性效應6、生理調節、病理反應；主要與機體免疫調節、造血功能、炎癥反應等有關旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,

多相性、網絡性效應免疫球蛋白超家族（IgsF）造血細胞因子受體超家族（HCKRsF）趨化因子受體超家族（ChRsF）TFN受體超家族（TNFRsF）IFN受體家族

結構特征

膜外區均序列同源、結構相似于EpoR,

即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側含

1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序

成員

a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1個EpoR區

b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130均含一個IGSF和1個EpoR區

c.LIFR,含2個EpoR區

d.CNTFR,含1個IGSF區和1個EpoR區GPI連接受體造血細胞因子受體超家族

TNFR超家族結構特征：

a.

I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式

b.

同源序列:胞外區有1-6個由富含半胱氨酸的基序形成“配體結合區域”；胞內同源序列即“死亡結構域”

c.

功能形式：穩定三聚體成員TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、

DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG趨化因子受體超家族(ChRsF)結構特征屬于有7個穿膜區的G蛋白偶聯受體G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又稱7個穿膜區受體超家族。成員a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR表7-10：

CC家族趨化因子受體及與其相作用配體趨化因子受體配體CCReceptors

CCR1MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR2A&BCCR3Eotaxin,RANTES,MCP-2,3,4CCR4MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR5CCR6MIP-3α/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3β/ELCCCR8I-309/mTCA-3CCR9/10MCP-1,3MCP-1,MCP-3,MCP-5MIP-1α,MIP-1β,RANTES細胞因子受體共同鏈兩個或更多細胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結合（鏈,低親和力受體）和一個參與信號轉導鏈（鏈，高親和力受體）。

IL-2受體

IL-2受體由3條肽鏈組成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）可溶性細胞因子受體(sCKR)產生方式：

大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等

小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學活性：

膜受體正常代謝途徑

親和力一般降低細胞因子“轉運蛋白”

膜受體相應配體“競爭抑制劑”細胞因子的主要生物學效應1、抗感染和抗腫瘤作用2、免疫調節作用、3、參與細胞凋亡4、刺激造血細胞增埴分化5、促進各種細胞的生長和分化6、參與和調節炎癥反應7、細胞因子異常可導致疾病的發生細胞因子與臨床與疾病：

細胞因子及受體缺陷細胞因子過高表達可溶性受體水平升高與治療：補充和添加阻斷和拮抗

臨床治療常見疾病一.感染性疾病二.腫瘤三.移植物的排斥四.血細胞減少癥五.超敏反應六.治療自身免疫性疾病細胞因子抑制劑的臨床應用舉例

可溶性TNF受體治療類風濕關節炎

IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風濕關節炎

DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF抗體治療腸道自身免疫炎癥細胞因子的基因治療將細胞因子基因通過

invivo或exvivo的途徑導入病人體內，通過體內表達細胞因子治療疾病。例如表達TNF的腫瘤疫苗；表達細胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內注射等

已批準上市的細胞因子基因工程藥物名稱適應癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關節炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯合應用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經炎細胞因子引起的病理反應細胞因子病理反應拮抗劑適應癥IL-1發熱,炎癥,休克,低血壓,-胰島細胞毒性炎癥性疾病,休克,類風濕關節炎,糖尿病,白血病等IL-2發熱,滲漏綜合征,貧血,低血壓移植排斥,自身免疫病IL-3發熱,流感樣癥狀,刺激肥大細胞和嗜鹼性粒細胞,刺激白血病細胞

IL-4發熱,促進IgE產生,I型變態反應哮喘等I型變態反應IL-6發熱,炎癥,刺激骨髓瘤細胞骨髓瘤,炎癥性疾病IL-8炎癥炎癥性疾病I