關于單基因突變糖尿病第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日糖尿病概述-定義糖尿病（DiabetesMellitus，DM）是一種由于胰島素分泌不足和/或胰島素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白質代謝障礙，而以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。臨床表現:多尿、口渴、多飲、多食、視物模糊、體重減輕。嚴重的大血管和微血管并發癥，多器官(眼、腎、神經、心臟和血管)功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應激時，發生糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日糖尿病概述-歷史時間事件備注公元前“黃帝內經”中《素問·奇病論》已有“消渴”的認識西漢文學家司馬相如是中國有據可查的最早糖尿病患者唐朝王燾（670-755）：尿聞之有水果氣，嘗之有甜味夫消瘤者，每發小便至甜，醫者多不知其疾1665年小便多的病，命名為DiabetesDiabetes（希臘語意為：彎彎的泉水）1675年英國William發現尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德國Mollium發現該病與胰腺有關切除狗胰腺，其尿招惹蒼蠅成群1921年加拿大醫師Banting和生理學家Best從狗胰腺中提取出了胰島素諾貝爾生理醫學獎1955年

英國生化學家揭示了胰島素的化學結構諾貝爾化學獎1965年

中國人工合成牛胰島素第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日糖尿病概述-患病情況發表時間研究患病率前期2010Yang,etal.NEJM9.7%15.5%2013Ning,etal.JAMA11.6%50.1%第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日糖尿病概述-分型根據WHO1999年分類標準，從病因角度將糖尿病分為第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日糖尿病概述-分型與發病因素的關系伴糖尿病的遺傳綜合征

β細胞遺傳缺陷胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病非常見免疫中介型妊娠糖尿病內分泌腺病藥物胰外分泌病感染遺傳因素環境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰島素分泌及/或作用不足第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日單基因突變糖尿病

根據有無基因突變情況，將由某一基因突變引起的糖尿病稱為單基因突變糖尿病（monogenicdiabetes）。典型的單基因突變糖尿病有：

青少年發病的成年型糖尿病（Maturity-OnsetDiabetesoftheYong,MODY）

線粒體基因突變糖尿病（

MaternallyInheritedDiabetesandDeafness,MIDD)

新生兒糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus,NDM

）第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日青少年發病的成年型糖尿病（MODY）WHO1999年將MODY歸為特殊類型糖尿病中的β細胞功能缺陷糖尿病之一，即單基因突變致胰島β細胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表現，但發病一般在25歲以前。MODY的患病率具有明顯的種族差異性，在西歐高加索人群相對高發。第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日青少年發病的成年型糖尿病（MODY）累及3代以上的家族成員，家族中一般有2個以上患者在25歲以前發病，

少年期往往無癥狀。呈常染色體顯性遺傳，與HLA無關。從口服糖耐量試驗（OGTT）異常到空腹血糖增高的自然病程進展緩慢。一般無酮癥酸中毒，至少在發病2年內不依賴胰島素治療。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并發癥。第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日青少年發病的成年型糖尿病（MODY）——分類類型OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan

）

編號致病基因染色體MODY1125850HNF4A20q13MODY2125851GCK7p13MODY3600496HNF1A12q24.2.MODY4606392PDX113q12.1MODY5137920TCF217cen-q21.3MODY6606394NEUROD12q32MODY7610508KLF112p25MODY8609812CEL9q34MODY9612225PAX47q32MODY10613370INS11p15.5MODY11613375BLK8p23MODY12ABCC811p15.1MODY13KCNJ1111p15.1目前已明確至少13種基因與MODY相關,最常見的有6種（MODY1-MODY6）第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY1——致病基因HNF-4α基因突變HNF-4α在肝臟、腎臟和腸中高表達，其作用主要包括：①調節胰島β細胞中胰島素基因表達及葡萄糖轉運體和糖代謝酶的基因表達；②在肝臟參與糖、膽固醇和脂肪酸代謝的基因表達。

在MODY家系中已報道了HNF-4α基因多個不同位點的突變，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日AnnM.M?ller,etal.JCEM,1999通過測序分析，在該MODY1家系中鑒定出了HNF-4α基因的Phe75fsdelT移碼突變MODY1——家系圖第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日HNF-4α催化嘌呤核苷和脫氧腺嘌呤核苷分別生成次黃嘌呤核苷和脫氧核苷。HNF-4α突變，導致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻使其

濃度升高，而脫氧腺嘌呤核苷對β細胞的毒性強，引起β細胞死亡，最終導致MODY1的發生。MODY1—發病機制第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日患者間胰島素分泌情況有很大差別，同時患者的診斷年齡

和發病年齡也因起病緩急而不一致。

胰島素分泌呈進行性減少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明顯低于家族中的

非糖尿病患者，還可表現為呼吸道和消化道癥狀。MODY1—臨床表現第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY2—致病基因GCK基因突變GCK基因在人的胰島β細胞和肝細胞中表達，

編碼葡萄糖激酶（GCK）。

目前已發現超過130種可引起MODY2的GCK突變，

包括大量的移碼突變和點突變。第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY2—家系圖Maciej

Borowiec,etalActaDiabetologica,2011通過測序分析，在該MODY2家系中鑒定出了GCK基因6號外顯子的Gly223Ser錯義突變第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY2—發病機制GCK是一種葡萄糖激酶，該酶催化葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖，是一種葡萄糖代謝的限速酶。GCK基因突變通過損害β細胞對葡萄糖的感受功能，

導致葡萄糖刺激的胰島素分泌不足。第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY2—臨床表現本病有家族傾向，高血糖發生早但不嚴重，血糖水平介于正常人和典型的糖尿病之間。隨年齡增長，患者β細胞功能逐漸下降，但速度慢，

甚至終生無糖尿病的癥狀。絕大多數患者飲食控制即可，磺脲類藥物可有較好

效果，極少數需要胰島素治療。MODY2可在懷孕時檢測出異常。第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY3—致病基因HNF-1α基因突變HNF-1α同HNF-4α一樣，都在肝臟、腎臟、腸及β細胞中表達，

是許多肝臟基因重要的轉錄活化因子。

它在代謝過程中幫助某些肝細胞基因調節組織特異性表達，

也是哺乳動物INS基因的一個反式激活因子。第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY3—家系圖SuwattaneeKooptiwut,etal.BBRC,2009通過測序分析，在該MODY3家系中鑒定出了HNF-1α基因的G554fsX556移碼突變第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY3—發病機制HNF-1α是一種轉錄因子，通過改變胰島素基因表達

影響胰腺發育，致使β細胞發育不良和進行性功能

喪失而發生糖尿病。第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY3—臨床表現MODY3患者的高血糖癥狀逐漸明顯，但不發生酮癥。部分患者表現有腎小管重吸收糖障礙，腎糖閾減低，

因而病人早期即可出現明顯多尿、多飲癥狀。早期飲食控制或口服降糖藥即可，但隨著年齡增長，

病情加重也需用胰島素治療。第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY4—致病基因IPF-1基因突變MODY4由IPF-1突變所致。IPF-1又稱PDX-1(pancreaticduodenalhomeobox-1)或IDX-1(isletduodenalhomeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺發育以及對胰島素基因表達和

β細胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支鏈淀粉基因）的調控。第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY4—家系圖Horikawa,etal.naturegenetics,1997通過測序分析，在該MODY4家系中鑒定出了IPF-1基因的R177X無義突變第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY4—發病機制IPF-1基因支配胰腺早期發育，其突變將導致胰腺發育不良，最終導致MODY的發生。第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY4—臨床表現MODY4平均發病年齡在35歲左右。血糖升高時，

發作性腹痛、發熱和血淀粉酶活性增高是本病

的主要表現，后期可有脂肪瀉及腸道吸收不良，

緩解期無任何癥狀，少數有上腹部包塊形成。急性發作期多采用支持療法，給予低脂飲食及

抗膽堿能藥物，如有腸道吸收不良則用胰酶，

應嚴格控制血糖。第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY5—致病基因HNF-1β基因突變HNF-1β也稱為TCF-2，在胰腺和腎表達，

可影響胰腺及腎臟的生長發育。第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY5—家系圖王亞超等，中華內分泌代謝雜志，2013通過測序分析，在該MODY5家系中鑒定出了HNF-1β基因的c.1861C>T錯義突變第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY5—發病機制HNF-1β可調控

HNF-4α(MODY1的致病基因)的轉錄，后者又進一步調控HNF-1α(MODY3的致病基因)的表達，最終導致

MODY5的發生。第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY5—臨床表現本病主要表現為腎性糖尿，其腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，

往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其他腎小管功能障礙成為Fanconi綜合征的一部分。HNF-1β突變所致糖尿病很少在成年早期以前表現出來，一些病人

可能表現為兒科或腎病的臨床表現，腎囊腫很常見。第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY6—致病基因NeuoD1基因突變NeuoD1是一種轉錄因子，在胰島、小腸、腦表達，

與胰腺內分泌腺的發育有關。第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY6—家系圖Malecki,etal.Naturegenetics,1999通過測序分析，在該MODY6家系中鑒定出了NeuroD1基因的R111L錯義突變第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY6—發病機制NeuroD1可以激活INS基因的轉錄，基因突變會影響NeuroD1蛋白的合成或NeuroD1蛋白與胰島素基因啟動子區的結合，最終導致

MODY6的發生。第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY6—臨床表現臨床上，無義突變家系的癥狀比錯義突變家系重。MODY6患者易發生糖尿病的并發癥，其糖尿病的病情輕重不一。第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY診斷常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族內至少有一個患者起病于25歲以前。診斷為糖尿病后最初兩年無需胰島素治療。確診需基因突變檢測。第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日MODY治療MODY治療方式主要取決于病因及高血糖的嚴重性。2/3病人不需用降糖藥物，

僅飲食和運動就能滿意控制血糖。在嚴重高血糖的病例，無論是何種基因突變型，

口服降糖藥物和胰島素治療都與T2DM類似。第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日是一種以血糖升高伴有耳聾為主要特征的特殊類型的糖尿病，由線粒體DNA突變引起的糖尿病，遺傳方式為母系遺傳。線粒體糖尿病劃歸為遺傳性β細胞功能缺陷性糖尿病。A3243G突變是目前所知最常見的線粒體突變糖尿病。線粒體基因突變糖尿病—概述第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日多在40歲以前起病，最早者11歲，但亦有遲至81歲才發病。常有輕至中度神經性耳聾癥狀，但耳聾與糖尿病起病時間可不一致，可間隔20年。多數患者初診為2型糖尿病，多無酮癥傾向，但其體形消瘦，常伴有神經性耳聾。發病時其胰島β細胞功能尚可，常用口服降糖藥治療。部分起病時需要胰島素治療。少數初診為1型糖尿病并發生過酮癥酸中毒。線粒體基因突變糖尿病—臨床特點第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日母系遺傳；發病年齡多在40歲以前；常伴神經性耳聾；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；進行性胰島素分泌缺陷，常需胰島素治療。線粒體基因突變糖尿病—特征、診斷第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學博士畢業論文，2003通過對線粒體基因3243、3316、3394位點的測序篩查，我們在該家系中鑒定出了線粒體基因的G3316A突變第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日先證者為男性，33歲發病，BMI31.1kg/m2。先證者既往有肥胖、高血壓和高脂血癥、高血糖。家族中其母親和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院時尿酮2+，血β-羥基丁酸為0.52mmol/L。該患者在糖尿病酮癥糾正后，胰島素用量逐漸減少，遂在出院1月后改用羅格列酮4mg/天控制血糖，血糖控制尚可(FBG6-7mmol/L，2hPPG8-10mmol/L，HbA1c5.9%)線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學博士畢業論文，2003第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日線粒體基因突變糖尿病—家系2ChenC,etal，NeurolIndia，2012通過測序分析，在該家系中鑒定出了線粒體基因的A3243G突變第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日線粒體基因突變糖尿病—發病機制

胰島素分泌缺陷：胰島β細胞內線粒體DNA突變可導致線粒體蛋白合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADP比值下降，影響K+通道與Ca2+的開關，致使葡萄糖刺激的胰島素分泌下降。β細胞程序性死亡：線粒體基因突的個體β細胞明顯減少,表明線粒體基因缺陷可能選擇性地破壞β細胞。第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日飲食：

該病患者體型偏瘦,可適度放寬飲食限制。運動：

因血乳酸水平偏高,本病患者提倡輕度運動。降糖藥物：

應避免使用雙胍類藥物,以免發生乳酸酸中毒。

磺脲類藥物可用于胰島功能尚可者,但應盡早用胰島素治療。其它藥物治療：環孢素可預防由于通道開放所致的細胞凋亡,

從而治療線粒體糖尿病。基因治療：尚處于實驗階段。線粒體基因突變糖尿病—治療第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病—定義新生兒糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus,NDM）是指出生后6個月內發病的糖尿病，是一種罕見的糖尿病。第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病—分類NDM發病率較低，約為1/400000，主要有兩種類型：短暫性新生兒糖尿病（transientneonataldiabetesmellitus，TNDM），可緩解并可終止治療，但成年后可能復發永久性新生兒糖尿病(Permanentneonataldiabetesmellitus，PNDM)，需終身治療。新生兒糖尿病約45%短暫性(TNDM)約10%綜合征及胰腺再生障礙性貧血約45%永久性(PNDM)第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病—突變基因永久性新生兒糖尿病PDX-1/IPF-1*Glucokinase-GCK*HNF-1β*FOXP3(IPEXSyndrome）EIF2AK3KATPKIR6.2（KCNJ11）Others短暫性新生兒糖尿病ZAC/PLAGL1KCNJ11ABCC8Others注：*表示純合突變導致永久性新生兒糖尿病，雜合突變導致MODY第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病—家系AndreyP.Babenko，etal.NEJM,2006永久性短暫性ABCC8基因的不同突變可以分別導致永久性及短暫性新生兒糖尿病第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病—治療使用磺脲類藥物能夠使β細胞膜去極化，促進鈣內流，從而促進胰島素分泌。高劑量磺脲類藥物可取代90%的KCNJ11突變NDM患兒的胰島素治療。第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日1型糖尿病是在遺傳易感基因的基礎上，在環境因素作用下，引發由免疫細胞介導的特異性自身免疫反應，導致胰島β細胞大量損傷和破壞，引起胰島素的絕對缺乏。1型糖尿病為多基因遺傳病，其發病的遺傳因素與HLA密切相關，除此之外，還與INS,CTLA-4,PTPN22等基因相關。2013年發表在CellMetabolism雜志上的一項新的研究更新了我們的認識：SIRT1單個基因的突變也可導致β細胞的破壞和死亡，從而發生1型糖尿病。SIRT1基因突變致1型糖尿病Biason-LauberA,etal,CellMetab,2013第五十頁，共五十六頁，2022年，8月28日Biason-LauberA,etal,CellMetab,2013紅色圖標：患有自身免疫性疾病(III-1,III-4,IV-1,IV-2個體患有經典